Способ получения замещенных производных имидазола Советский патент 1986 года по МПК C07D233/64 A61K31/4164 A61P9/12 

Изобретение относится к новым производным им адазола общей формулы

й-м

е при В

-iЙ.5

R,H; R,-H, 2-Cl, 2--CHj5 .г;

Rj-H, 3-CH, 4-CHb, 6-СНз;

КугСНз,

2СНз

с,н,

Чо

см.

Rj-H, ОН или В -СRt d

при В СН-СН-

Кь-б-СНэ; Rg-H, CHj; i

, CHj 5 ,

f

при , CHj,;

Rj-Z-CH,, 2-Cl; Кц-6-СНз, 6-Cl; Rg-H, CH,;

, ,

обладающих противогипертоническимн свойствами.

Цель изобретения - синтез новых соединений,, обладающих ценными свойствами.

Соединения общей формулы I и их нетоксичные соли могут быть использованы в качестве антигипертонических средств для лечения илекопитаю- щих.

Пример 1. 4-fo ,Биc(-2-мe- тилфeнил )оксиметил -5-метилимидазол

4,9 г (0,2 моль) сухих стружек магния покрывают 50 мл сухого тетра гидрофурана. Смесь нагревают до кипения и раствор 34 г (0,2 моль) 2 бромтолуола в 50 мл сухого тетра- гидрофурана добавляют по каплям при такой скорости, чтобы получить плавное течение реакции. После того как добавление закончено, реакционную смесь кипятят с обратным холодильником примерно 30 мин до

419902

тех пор, пока магниевая стружка не будет больше вступать в реакцию. Рер

акцноннуга смесь охлаждают до С и добавляют маленькими порциями

sj 9,3 г метилового эфира 5-метил-4- -имидазолкарбоновой кислоты. После завершения добавления смесь нагревают с обратным холодильником еще 2 ч и растворитель отгоняют с полу() чением примерно половины первоначального объема. Смесь охлаждают и сливают при перемешивании в 300 мл холодной воды, содержащей 15 мл концентрированной серной кислоты. Пере13 мешивакие продолжают еще 15 мин и затем смесь фипьтруют. Осадок, отфильтрованный от :ислотной воды, ксторьш ,является сульфатом соединения, экстрагируют хлороформом. После

20 упаривания сырой продукт перекрис- таллизовывают из ацетона, т.пл, 169- 1 7 1 ° С. .

И р и м е р 2. , ( 2-метил фенил)оксиметилЗимидазол.

25 Реагент Гриньяра цолучают из

63,4 г р-бромтолуола и 9,6 г Mg-CTpym- рси в 20 мл ТГФ К этому раствору до- баиляют 2,6 г метилового эфира 4- --имидазолкарбоновой кислоты при

30 и реакционную смесь нагревают.5 ч, Смесь сливают в холодную воду, которая соде ржит 60 мл концентрированной НС , Ги,а,рохлорид продукта отфильтровывают, промывают хлороформом и пере35 кристаплизовывают из изопропанола; вькод 23 г (73%), т.пл. .78-179°С.

, Зьщеление гидрохлорида достигается в смеси,вода-этанол с гидроокисью иатрия, т.пл. 138- 40 С, При м е р 3. 4-(с/,-Дифенил)ок- симетш1 5-метилимидазол.

Соединение получают, способом, опи- санньм в примере 2, за исключением того, что используют бромбензол вместо о-бромтолуола и метиловый эфир 5-метИоТ 4-имидаз Олкарбоновой кислоты вместо метилового эфира 4-имидазол- карбоновой кислоты; выход 18,5 г (70%), т.пл. 188-190 0 (как основа45

50

ние из этанола;

П р и ы е р 4. 4-Ll -( 2-Метилфе- нил )j -2-мети.пбенз.илЗимидазол.

4- L°i.,( -2-метилфенил) оксиме- ти,п и 4идаэол растворяют в 1-00 мл ук- 55 сусной кислоты.. Добавляют 100 мг Pd/C и реакционную смесь усиленно перемешивают в атмосфере водорода примерно при 60 С до тех пор, пока не завер3

шится реакция. Затем смесь фильтруют и перегоняют до меньшего объема. Добавляют 70 мл воды, смесь промывают дважды 20 мл хлороформа. Водную фазу подщелачивают NaOH и экстрагируют хлороформом ( мл). Объединенные экстр акты хлороформа промывают водой (1x10 мл) и сушат над , . Раство упаривают досуха. Вьпсод 93%, т.пл. 228-231 С (из этанола). Гидрохлорид в этилацетат-изопропаноле: т.пл. 245-254°С.

Пример 5. 4-(о -Фенилбензш1) 5-метилимидазол.

Соединение получают из 4-(о.,оС-фе- нил)оксиметш1-5-метилимидазола в соответствии со способом, описанным в примере 4. Выход 69%, т.пл. 198- .204°С (из этанола).

П р и м е р 6. (2-Метилфенш1 -хС-(2-метилбензил)3-5-метилимидазол.

Соединение получают в соответствии со способом, описанным в примере 4, с использованием 4-Го,о(-бис-(2-метил- I фенил)оксиметил -5-метилимидазол в качестве исходного материала. Выход 79%, т.пл. (из системы вода-этанол).

Пример/. (2,3-Димeтил- фeнил)-D(-мeтилJoкcимeтшIjимидaзoл, 1-(4-имидазолил)-1-(2,3-диметилфе- нил)этилен и 4-(-метил-2,3-диметил- бензил)имидазол.

Для получения 2,3-диметилмагний- бромида на первой стадии 4,9 г сухой магниевой стружки покрьшают 50 мл сухого ТГФ. Смесь нагревают до кипения и раствор 37 г 2,3-диметил- бромбензола в 50 мл сухого ТГФ добавляют по каплям с такой скоростью, чтобы получить плавное течение реакции. Затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником 30 мин до тех пор, пока стружка магния не перестанет вступать в реак- цию.

Таким же образом в другой колбе метилмагнийбромид получают из 2,4 г магниевых стружек и 9,5 г , бромида в ТГФ.

Еще одну колбу с 12,6 метилового эфира 4-имидазолкарбоновой кислоты добавляют к 100 мл сухого ТГФ и смесь перемешивают при нагревании примерно до . К этой смеси добавляют ра- нее полученный раствор 2,3-диметил- магнийбромида и сразу после этого раствор метилмагнийбромида. Для ,4

вершения реакции смесь нагревают с обратным холодильником в течение нескольких часов. Затем растворитель отгоняют с получением примерно половины первоначального объема. Смесь охлаждают и сливают при перемешивании в 350 мл,холодной воды, содержащей 50 мл концентрированной серно кислоты. Перемешивание продолжают еще 15 мин и затем смесь фильтруют.

рН фильтрата доводят до слегка основной среды и смесь экстрагируют метиленхлоридом (3 50 мл). Объединенные-, экстракты метиленхлорида промывают водой и упаривают досуха. Остаток, который содержит сырой ( 2,3-диметилфенш1 )-o(-мeтилj- oкcимeтил э-IИдaзoл, далее очищают на хроматографической колонке с си- ликагелем, используя хлороформ- метанол в качестве злюента.

1-(4-Имидазол)-1-(2,3-диметил- фенил)-этш1ен затем получают из указанного продукта путем нагревания его с кислым сульфатом калия при 36°С, Т.кип. основания 137- .

4- (о -Метил-2 ,3-димeтилбeнзил)- имидaзoл получают путем гидрирования с катализатором Pd/C в 2 н. НС1 в соответствии с описанным методом. Таким же способом были получены следующие соединения: 4-(о -метил- -2,6-димeт шбeнзил)имидaзoл, т.пл. (оксапат):98-99 С; 4-(о(-этт-2,3-диметилбензил)имидазол, т.пл.

(НС1-соль): 175-1 4-(о :-бутил-2-метилбензил)имидазол.

Физические свойства соединений

общей формулы I представлены в

табл. 1.

Антигипертонические свойства предлагаемых соединений определялись следующими методами.

Крысы типа Спраг-Доули нормальног веса были сначала анестезированы уретаном. После этого бедренную артерию соединяли при помощи полиэтиленовой трубки с датчиком кровяного давления. Испытуемое соединение вводили в бедренную вену или внутри- брюшинно и кровяное давление и частоту пульса записывали при помощи записьшающего устройства. В опыте по определению антигипертензивиых свойств использовали крыс .типа Вис- тара. Испытуемое производное вводили через трубку, перорально в же512419906

лудок. Кровяное давление измерялиПротивогипертоническое действие

на хвосте, испрльзуя непрямой бес-соединений общей формулы I представкровный метод.лено в табл. 2.-..

,Таблица

4-(С-Метил)- НС1 : 208-210

2,6-диметилбензилЗимидазол

4-(о(-Метил)- НС1 : 161-165

-2,3-диметилбензил имидазол

4-( -Метил-2- HGl : 156-160

-метилбенашт)

имидазол

Оксалат: 214-216

НС1: 175-177

НС1-соль: масло

НС1: 96-100

НС1 : 97-98

Основание: 137-140

IH-ЯМР: 6CDC Ij 11-,4 (1Н, широкий); 7,19 (1Н,С); 6,83 (ЗН, С); 6,56 (lH,C); 4,52 (2Н, KB 6); 2,11 (6Н,С); 1,63 {ЗН, д6)

(в,ви,це гидрохлорида): бСБзО 139,8 (1C,С); 139,1 (1C, С); 137,6 (2С, С); 134,9 (1C, д); 130,8 (2С, д); 128,4 (1C, д).; 116,6 (1С-д); 32,8 (1С,д) 20,6 (20, KB); 17,0 (1C, кв)

IH-ЯИР (НС1-соль): 1,708 (д, ЗН); 2,370 (широкий.с, ЗН); 4,688 (кв. 1Н); 4,933 (С, 2Н); 7,079-7,263 (м, ЗН); 7,361 (С, 1Н); 8,780 (С, 1Н)

(НС1-соль): сигналы при млн. д. 16,529| 21,917; 22,462; 34,662; 117,881; 126,,660; 128,385; -131,079; 135,650; 136,952;- 140,161; 140,163; 142,855

1ц-ЯМР (HCl-соль): 1,63 (д, ЗН); 2,40

(

ЗН

4,52 (кв„ 1Н);

5,50 tC, НрО); 6,9-7,2 (м, ЗН); 7,36 (С, 1И:); 8,83 (д, 1Н)

(HCl-соль): 2,104 (С, ЗН); 2,313 (с, ЗН); 5,187 (С, 2Н); 5,358 (С, 1Н);

-диметилфе- нил)этилен

НС1: 260-262

Оксалат: 161-165

НС1: 194-198

Оксалат: 176-179

НС1: 257-258

НС1: 210-212

250-252

Продолжение табл. 1

6,106 (С, 1Н); 7,03-7,22 (м, 4Н); 8,98 (С, 1Н)

13с-ЯМР (НС 1-соль): сигналы при млн. 18,073; 21,857; 118,789; 119,455; 127,961; 129,475; 132,230; 135,802; 136,498; 136,892; 137,921; 139,949; 140,070

1ц-ЯМР: 8,82 (1Н, д); 7,36 (1Н, д); 7,20 (1Н, широкий с); 7,08 (ЗНС); 2,20 (бНс)1-Г,82 (ЗН, д, 1.2)

IH-ЯМР (оксалат): 8,75 (1Н широк, с); 7,05 (ШС); 7,00 (ЗНС); 3,00 (ЗНм); 2,20 (6НС); 1,31 (ЗНд)

IH-ЯМР (НС1-соль): 8,70 (Шс); 6,9 (4Нс); 3,65 (1Нм); 3,21 (2Н, д 8); 2,39 (6Н широк, с); 1,45 (ЗНд 7)

IH-ЯМР (НС1-соль): 1,1(т, ЗН); 2,35

(с, 6Н);, 2,4 (кв. 2Н);4,8 (широк, с,

Нг.0); 7,1 (2хС, 3+1Н);7,65 (С,1Н); 8,95 (С, 1Н)

1ц-ЯМР (НС1-соль): 1,9 (С, ЗН); 4,6 (широк.с, Н2.0); 6,85 (С, 1Н); 7,0-7,4 (м, 1+ЗН);°7,6 (С, 1Н)

1-(4-Имидазолил )-1-(2 ,,3-диме- тилфенил)-этилен

(2,6-Диметилфенил)-1-ме- тилэтенил имидазол

(2дб- иметилфенйл) тилэтилТ-имидазол

4- 2-( 2,6-Яиметилфенип)-про- пил7имидазол

( 2,6-Диметилфенил),-2- -этилэтил имидазол

4 - L2 - {2, 6-Диметилфени л)- -1-этилэтенил1имидазол

4-Г2(2,6-Дихлорфенип)-1 - -метипэтенил -имидазол 50

40

40

0,1-0,3 38 внутривенно

40

0,1 20 внутривенно

3 30 внутривенно

3 25 внутривенно

3 35 интрапери-, тонально

0,3 25 внутривенно

11

4-Г2-(2,6-Диметилфенил)-1- -метилэтенил1-5-метилимидазол

4-12-(2,6-Диметйлфенил)-1- этилэтил -имидазол

(2,6-Диметилфенил)-1- -этил-1-оксиэтил1имидазол

12 Продолжение табл. 2

I

0,003-0,1 41 внутривенно

0,03-3 29 внутривенно

3-30 23 внутривенно