Способ получения производных имидазола или их солей Советский патент 1984 года по МПК C07D233/56 A61K31/4164 A61P7/02 A61P9/12 A61P31/00 

Изобретение относится к производным имидазола общей формулы (СН21п 1 Кл I где R .R иRnмогут быть одинаковы или различными и пре ставляют собой водор хлор, метил метил,. группа-СО или СН-ОН целое число 1-4, или их солям, обладающим противог пертоническими свойствами, а такж такими фармакологическими свойст. вами, -как блокирование, противо тромбозная и противомикробная активность. Известен метод синтеза органических соединений на основе присо нения реактивов Гриньяра к поляри ванным кратным связям в среде орг нического растворителя l . Цель изобретения - синтез новы соединений, обладающих ценными фа макологическими свойствами. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получен соединений формулы (1) основанному на реакции Гриньяра, имидазолальд гид общей формулы О где R/( имеет указанное значение, с арилмагнийгалогенидом подвергают взаимодействию общей формулы (CHzlj ngl al |П где n,R2 иRaИмeют указанные знаЧе .НИН и.являются галогеном, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, Пример 1. 4- 3-(2 ,6-Диметилфенил) -1 - о.кси пропил J -ими да зол. 4.8 г сухих магниевых стружек заливают 100 мл сухого тетрагидроф рана (ТГФ). Смесь нагревают до кипения и раствор 42.6 г 2-(2,б-димйгилфенил)-1-бромэтана в 100 мл сухого тетрагидрофурана добавляют по каплям с такой скоростью, что бы поддерживать легкое кипение смеси. После окончания добавления реакционную смесь кипятят с обратным холодильником дополнительно в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до и медленно небольшими порциями, добавляют 7,0 г 4-имидазола льдегида. После окончания добавления ре,акционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Затемреакционную смесь охлаждают и выливают в 200 мл холодной воды, содержащей 20 мл концентрированнойхлористоводородной кислоты. Часть тетрагидрофурана отгоняют, получая более малый объем смеси, и тетрагидрофуран заменяют водой. Эту смесь дважды промывают порциями по 50 мл хлороформа. Водный слой подщелачивают раствором гидроокиси натрия (рН около 8).Образующийся осадок промывают водой, добавляют к 100 мл 4 н. раствора NaOH и смесь тщательно перемешивают в течение 1 ч. Осадок отфильтровывают, несколько раз промывают водой и высушивают..Неочищенный продукт перекристаллизовывают из смеси воды и этилового спирта получая „10 Д г продукта, плавящегося при 157-158 с. Спектр Н-ЯМР: 2,3(м. 2Н); 2,6 (с.бН); 3.0 (М.2Н); 5,15 (т.1Н), 5.45 (с.2Н); 7.25 (с.ЗН); 7,35 (C81H) ; 8,0 (с.IK). . Масс-спектр: 230 (21%); 212 (20), 197 (13); 133(11); 124(7%); 119(18%) 118(23); 117(18); 115(11) ;ill(98) ; 98(100); 97(69); 95(8); 93(7); 91(21) ; 82(27)/ 81(10%). Пример 2. ( 2,6 -Диметилфенил )-1-оксопропил -имидазол. Следует методике, описанной в примере 1, с тем исключением, Что кспользуют 9,6 г 4-имидазолальдегида: Осадок при рН около 8 добавляют, к 4 н. раствору гидроокиси натрия и смесь тщательно перемешивают в течение 1 ч и- фильтруют. Фильтрат нейтрализуют соляной кислотой и осадок отфильтровывают. Лепешку на фильтре промешают, водой и высушивают.Выход неочищенного продукта 9,5 г, его температура плавления 132-148°С. Продукт в растворе этилацетата превращают в гидрохлорид, температура плавления 172-178°С. Спектр- Н-ЯМР ( НС 1-соль): 2,35 (с.бН); 3.1 (с. 4Н); 4,55 (с.2Н); 7,0 (с. ЗН); 8,15 (с. 1Н); 8,55 (с. 1Н). В примерах 3-26 повторяют методику примера 1 с тем исключением, что вместо 2-(2, 6-диметилфенил)-1-бромэтана используют соответствукядий (замещенный фенил) 1-бромалкан, а в примерах 12, 13, 15, 17, 18 и 19 .вместо 4-имидазолальдегида применяют 5-метил-4- имидазолальдегид.

Пример 3. 4 З-тСз,4-Димётилфенил)-1-оксипропил|-имидазол. т.пл, 70-74 С (из смеси вода этанол) .:

Спектр Н-ЯМР: 2,0 (м.2Н); 2,2 (с, бН); 2,6 (м. 2Н); 4,5 (т. 1Н)/ 5,2 с. 2Н); 6,9 (м. 4Н); 7,6

(с. 1Н) .;

П р и м е р 4. 4-(1-Окси-3-фенилпропил)-имидазол, т.пл. 144 146°С (из вода), т.пл. гидрохлорида 153-155°С (из изопропилового спирта

СпектрН-ЯМР: 2,25 (м. 2Н) / :

2.7(м. 2Н); 4.,75 (т. 1П) ; 4,75 (т. 1Н); 5.15 (с. 2Н), 7,0 (с. 1Н); 7,25 (с. 5Н); 7,65 (с. 1Н). Масс-спектр: 202 (8%) , 181(6) , . 169(3); 156(3); 115(4).; 111(10),98(100); 97(76); 91(16) ,- 82(7%).

Пример 5. 4- З-А 2, 3-Диметилфенил)-1-оксипропил -имидазол, Т.пл. 130-134 0.

Спектр Н-ЯМР (НС1): 2,1 (м. 2Н) 2,15 (с. 3H).V 2.25 (с. ЗН), 2,7 (м. 2Н)., 4,85 (т. 1Н), 5,1 (с. 2Н), 6,95 (с. ЗН), 7,4 (с. 1Н), 8,7 (с. 1Н). ,

Ц р и мер 6. (3-Метилфенил)-1-рксипропил1-имидазол, т.пл 104-10.6°С..

Спектр Н-ЯМР: 2,15 (м. 2Н); 2, (с. 2,6 (м. 2Н) ; 4,7. (т. 1Н) , 5,1 (с.. 2Н); 7,0 (м. 5И); 7,6 (c.lH

Пример 7. (4- eтилфёнил )-1-6ксипропилТ-имилазол, т;пл 120-124 С.. ;

Спектр Н-ЯМР: (м. 2Н), 2,3 (с. ЗН); 2,65 (м. 2Н); 4,75 (т.1Н); 5,15 (с. 2Н); 7,05 (м. 5Н)17,65

(.е. 1н)..- : ,

П р И м е р 8. (2-Meтилфeнил) -Х-оксипропил -11мидазол , т.пл гидрохлорида 164-166°С (из смеси изо пропанола и этилацетата).

Спектр Н-ЯМР: 1,9 (м. 2Н)/ 2,1 (с. ЗН); 2.55 (м. 2Н); 4,6 (с.ЗН);

4.8(т. 1Н); 7,0 (с. 4Н); 7,2. (с. 1Н); 8,5 (с. 1Н).

Пример 9. (2,б7Димeтилфeмил)-l-oкcипeнтилj-имидазол, т.пл. 129-134°С.

Спектр Н-ЯМР (добавлена трифторуксусная кислота) : .1,2-1,9

(м. бн); 2,5 (с. бн); 4,3 (т. 1н);

5,5 (с. 2Н); 6,8 (с. ЗН); 7,35

(с. 1Н), 8,65 (с. 1Н),,

Пример 10, 4-t2-(2-Xлopфeнил)-l-oкcиэтилЗ-ймидaзoл, т.пл. гидрохлорида 1б4-167°С.

Спектр Н-ЯМР (добавлена трифторуксусвая кислота): 3,85 (д. 2Н

5,1 (т. 1н); 5,5 (2н); 7,0 (с.дн);

7,25 (М. 4Н); 7,65 (с. 1Н).

; П р- и м е р 11. 2 ,6-Ди хлорфенил) -1-оксиэтил -имидазол, т.пл. 138-141 С, т.пл. .гидрохлорида 201-203 С (из воды).

Спектр Н-ЯМР (НСI-соль): 3,4 (д. 2Н); 4,8 (с. ЗН); 5,2 (T.IH); 7,2(Q. IH); 7,3 (с. ЗН); (с.1н)

Пример 12. (2-Хлорфенил) -1-окснэтилЗ -5-метилимидаэол.

Спектр Н-Я.МР (HGI-сЪль): 1,65 (с. ЗН); 3,05 (д. 2Н); 4.6 (с. ЗН);

5.0(т. 1Н); 7,0 (м. 4Н); 8,4 (с/ 1Н)., /

П р и м е р 13; (2,6-Дихлорфенил)-1-оксиэтил}-5-метилигшдазол, т.пл. гидрохлорида 193-195с (из воды).

Спектр н-ЯМР: 1,5 (с. ЗН) , 3,3 (д. 2Н); 4,3 (с. 2Н); 5,1{т.1Н) .7,0 (с. ЗН); 8,4 (с. 1Н) .

Приме р 14. ( J-Метилфенил)-1-оксиэтилЗ -имидазол,т. пл. гидрохлорида 142-145 С.

Спектр Н-ЯМР (НС17СОль): 2,2 (С. ЗН); 3,05 (д. 2Н); 4,65 (с. ЗН) 5,05 (т. 1Н); 6,9-7,2 (м. 5Н); 8,55 (с. 1Н).,„

П р и м е р 15. 4-13- 2 ,6 -Диметилфенил) -1-оксипропил -5-метилимидазол, .т.пл. гидрохлорида 166 1680с.

Спектр .н-ЯМР (НС 1 -соль): 2,1 (-с. 6Н); 2,25 (с. ЗН).; 4,8 (с. ЗН); 6,8 (с. ЗН)| 8,6 (с. 1JI). , ,/

П Р и м е р 16. 4-{2-(2,6-Диметйлфенил)-1 оксиэтил --имидазо.л, т.пл. гидрохлорида 179-181°С.

Спектр Н-ЯМР: 2,2 (с. 6Н), 3,2 (д. 2Н); (с, ЗН); 5,05 (т. 1Н),

7.1(с. ЗН), 7,2 (с. 1Н); 8,6 (С.1Н).

П р и м ер 17. 4-(3-Фенил-1-оксипропил)-5-метилймидазол, т.пл. основания 134-136°С.

Пример 18I (2,3-Диметилфенил) -1-оксиэтил .-З-метилимидазол, т.пл. основания 167-171с, т.пл. гидрохлорида 173-175 С.

Пример 19. 4-(2-Фенил-1-оксиэтил)-5-метилимидазрл, т.пл. основания 111-120 С, т.пл. гидрохлорида 154-15бс.,, , ;

П р и- м е р 20. 4-{з-(2,4,6Триметилфенил)-1-оксипропилД -имидазол, т.пл. гидрохлорида 153-155 С (из изопропилового спирта);

П р и м е р 21. (4-Метилфенил) - 1-оксиэтил -имидазол. т.пл. основания 152-154°С (из изопропилово о спи:рта).

Пример 22. (4-Этилфенил)-1-оксйпропил имидазол, т.пл гидрохлорида 124-129 С (из зтил- ацетата).

П р и м е р 2;3. 4-(2-Фенил-1-оксиэтил)-имидазол, т.пл. основания 155-157°С (ид naonpontmoBoro спирта). . , П р и м е, р 24. (2,б-Диxлopфeнил) -1-оксибутил --имидазол, т.пл. основания 53-55°С. Пример. 25. (2-Метил фенил)-1-окснэтил1-имидазол, т.пл. основания 149- 151°С (из изопропило вого спирта), т.пл. гидрохлорида 176-178 С (из этилового спирта). П р и м е р 26. (2,6-Диметилфенил) -1-оксиэтил -5-метил-. имидазол, т.пл. гидрохлорида 177 179°С. Пример 27. (2,6-Диметилфенил)-этил }-имидазол. 2-( 2, 6-Диметилфеыил)-этилглиоксальдйэтилацеталь. 9 г магниевых стружек закрываю 400 мл сухого тетрагидрофурана и . смесь нагревают ,до кипения. К этой смеси затеи добавляют 2- 2; .б-Диметилфенил)-1-6ромэтана с такой скоростью, чтобы поддерживать легкое кипение смеси. Когда магниевые стружки прореагируют, содержа . щий реактив ГриньЯра раствор охлаждают до комнатной температуры. Затем реакционную смесь по каплям добавляют в течение 3 ч к охлаждeннo 1y (при ) раствору диэто сиуксусной .кислоты и пиперидинилами да (00.,8 г) в 200 мл сухого тетрагидрофурана. После окончания добав ления реакционную смесь перемешиваю в течение 2 ч приблизительно при 5 С. Затем смесь выливают в чолодный раствор серной кислоты (2%) объ мом 1000 fttn. Этот раствор экстраги руют толуолом и объединенные толуол ные .экстракты промывают водой и вы паривают досуха, получая остаток весом около 95 г. Это остаток перегоняют при пониженном давлении, Цервоначальнуш фракцию, перегоняют щуюся ниже 120°С, 0,6 мм рт. ст., выбрасывают, а остальное (около 66 г) представляет собой неочищенный 2-(2, б-диметилфенил)-этилглио сальдизтилацеталь, которЬй применяется на следующей стадии без очис ки. 1,1-Лиэтокси-2-окси-4-(2,6-димё тилфёнил)-бутан). бб г неочищенного 2-(2,6-диметилфенил)-этилглиоксальдиэтилацеталя растворяют в 250 мл этилового спирта и небольшими порциями добавляют 5,0 г боргидрида натрия при температуре ниже . После завершения прибавления смесь переме шивают в ночи при комнатной температуре. Отгоняют около.100 мл этилового спирта и добавляют 300 мл воды. Раствор экстрагируют хлороформом. Объединенные хлороформовые экстракты промьлвают водой, высушивают сульфатом натрия и выпаривают досуха. Выход составляет около 60 г легкого краснобато-коричневого масла которое непосредственно используют на следующей стадии. 4- С2( 2,б-Диметилфенил)-этил |-имидазол. 6,0 г масла, полученного на предыдущей стадии, и 150 мл формамида объединяют и перемешивают при 150°С, пропуская ч.ерез раствор газообразный аммиак в течение 6 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 400 мл воды. При охлаждении добавляют концентрированную соляную кислоту до тех пор, пока рН не станет равным 3-4. Раствор прогуолвают толуолом, охлаждают и устанавливают рН равны | 10-12 с помощью 20%-ного раствора гидроокиси натрия. Смесь экстрагируют хлорофор iOM и объединенные хлороформовые экстракты экстрагируют 10%-ным раствором уксусной кислоты. Объединенные экстракты уксусной кислотьг подщелачивают (рН 10 -. 12) при охлаждении 20%-ным раствором гидроокиси натрия. Продукт экстрагируют в хлороформе и объединенные хлороформовые экстракты промывают водой и высушивают сульфатом .натрия. Раствор -выпаривают насухо, получая 4- 2- 2,6-диметилфенил -этил -имидазол-основание, приблизи ельно 24 г. Гидрохлорид получают, растворяя основание в этилацетате и добавляя раствор НСЕ в изопропиловом спирте до рН приблизительно 4. Смесь охлаждают и фильтруют, а лепешку на фильтре промывают небольшим количеством этилацетата. После перекристаллизации из небольшого количества изопропилового спирта температура плавления составляет 201 204°С. Выделенное из гидрохлорида Основание имеет температуру плавления 117-113°С. Спектр Н-ЯМР (НСЕ--соль) : 1,9 (с. бН) ; 2,6 (с. 4Н) , 4,95 (с. 2Н) , (с. зн); 6,95 (с. 1н); 8,5 (с. 1Н). Спектр С-ЯМР (НС-соль): 19,86 (KB): 24,20 (т); 29,12(т) ; 116,19 (д)/ 127,32 (д); 129,02 (д) , 133,48 (д) ,МЗЗ,89 (с) , 137,52(с) , . 137,70 (о). . .В примерах 28-31 повторяют методику примера 35 с тем исключением, что вместо 2-( 2, б -диметилфенил )-1-бромэтана используют соответст . вующий (замещенный фенил)-1-бромалкан. .. При мер 28. (2-Метйлфенил)-этилЗ-имидазол, температура плавления гидрохлорида 179-183°С (из изопропилового спирта).

Спектр ЛН-ЯМР: 2,2(с. ЗН) , 2,8 (с. 4Н); 4,75 (с. 2Н); 6,95 . . (с. 1Н) ; 7,0 (с. 4Н); 8,45 (-о.ан). :

Масс-спектр: 186 (75%) ;185 (17), 171 (22); 157.(6); 142 (6), 115(4),; 105 (47).; 104(8); 103( 5) ; 95(10) ; 91(4); 82(12),-91 (100%).:

Пример 29. . (3,-Meти Jфeнил ) -этйл --имидазЬл, т. пл. 78 81°с;:

Спектр Н-ЯМР (НС1-соль): 2, (с. ЗН); 2,65 (с. 4Н); 4,65.(с.2Н); 6,8 (м.5Н) ,8,45- (с. 1Н), .

При м е р 30. 4- 2- (2., 3ДиметИлсЪенил).-этилЗ .-имидазол, т.пл, 146-148С С 193-197°С в виде гидоохлорида .. .... г

Спектр н-ЯМР (НС1.-соль): 2,0 (с. ЗН); 2,05 (с. ЗН); 2,75 (с.4Н), 4,7 (с.. 2Н) ; 6.,75 (с. ЗН)/6,91 (с. 1Н) ; 8,5 (с, 111) .

П р и м е р 31. 4 (2,6-Ди- ; метилфенил )--бутилЗ-имидаэол, т.пл. гндрохлорида 154-162°С (из смеси этилацетата и изопропилового спир- та). ;.

.Спектр Н-ЙМР (нее--соль): 1,2 . (м. 4Н);. 1,9 (с. 6Н);2,2 (м. 4Н), 4,6.5 (с. 2Н) ; 6,55 (с. 4Н) ; 8,4 (с. 1Н). ,Спектр С-ЯМР (нее-соль): 20.,33 (КБ); 24,67 (ф); 28,29 (т)/ 29,00 (т); 29,77 (т); 115; 37 (д)/ 126,21 (д), 128,73. (д)/ 133,59 (д),134,30 (с); 136,52 (с); 139,80 (с).

В примерах 32 и 39 повторяют методику примера 1 с тем исключением, что вместо 2-( 2б-диметилфенил)-1бромэтана применяют соответствующий, (замещенный фенил)-1-бромалкан и вместо 4-имидазолальдегида применяют 5-метил-4-имидазолальдегйд.

Пример 32. 4-t2-(2,-Димeтилфeнил)-l-oкcиэтилЗ -5-метилимида 3 ол, т. пл. ги дрохл ори да 169-170 С.

П р и м е р 33. (3,4-димётилфенил)-1-оксиэтил -5-метияимидазол,т.пл. гидрохлорида 161-163°С.

Противогипертонические свойства роизводных имидазола определяли о следующей методике. : . .

Сначала анестезировали уретаном рыс Спрэгью-Доуолей нормального . веса. После этого бедренную артеию соединяли с помощью полиэтиленовой трубкис преобразователем KpioBHHoro давления. Испытуемое вещество затем вводили в бедренную вену и с помощью самописца регистировали., кровяное давление и частоу пульса.- . . .

В дальнейших испытаниях противбипертонических свойств применяли са естезированных самопроизвольно ипертонических крыс Вистара (СГК). с пытуемую производную вводили перорально/ желудок с помощью трубкиГ;. Кровяное давление измеряли от хвое- ; та, используя косвенный бескровный

..метод ;.:.,/: .. .- ;.. ;. - .

В эксперименте применяли трёхмесячных самопроизвольно гипертонических крыс для испытания противргипертрничедких свойств :в течение 4 недель. Испытуемую производную вводийи;ежедневно каждой крысе с питьевой водой и измеряли стандартным электрическим методом кровяное Давление от хвоста. , ;

В дополнительных испытаниях противогапертоническай эффект изучали

на собаках. В этих испытаниях отдельные дозы вводили в нутривенно и измеряли внутривенно и внутриартериально кровяное давление.

Активность .при р -блокировании

измеря-лй вне организма следующим образом.

Выделяли предсердие морской свинки и измеряли ингибирующую активность соединения против хронотропного действия-изолированного предсердия, индуцированного изопреналином..

Противомикробную активность определяли вне организма в соответствии

с количественным испытанием на противомикробную и противогрибковую активность, используя.метод диффузии агара, в отношении следующих стандартных организмов: StaphyloCOCCUS aureas, Streptoc-occus pyogenes , Escher i ch la col i., Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosus, Candida albicans a Aspergitlus n i ge r.

Противотромбозную активность

исследовали в организме мышей еле- . дующим образом.

Испитуемые соединения вводили перорально, и после этого внутривенно задавалась арихидоновая к ислота. Исследовалась ингибирующая активность испытуемых соединений против индуцированного арахидоновой кислотой легочного тромбоэмболизма. При дополнительном испытании противртррмбозную активность исследовали вне организма. Измеряли ингибирующую активность соединений против АДФй коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов. В этом испытании использовали тромбоциты коровы. К 1,2 мл плазмы, содержащей 50 тыс. тромбоцитов, в 1 мм; добавляли 50 мкл раствора соединения, которое необходимо испытать. После 10-минутного

инкубирования добавляли АДФ или колаген. Агрегацию тромбоцитов определяли турбидиметричес.ки при h 605 нм. Острую токсичность определяли, используя самок мышей расы NMRI

;в возрасте 7 месяцев весом 30-40 г. . Испытуемое соединение вводили внут ривенно.. Так, было найдено при исследова нии, кровяного давления на описанны анестезированных крысах нормальног веса 4- 2- (2 (б-диметилфенил) -этил -имидазол, имеющий величину l-D5o 60 мг/кг внутривенно, вызывает. регистрируемое понижение кровяного давления при дозе 30 мкг/кг внутри венно. При дозе 1000 мкг/кг внутривенн понижение кровяного Давления было совершенно отчетливым и при дозе 300 мкг/кг внутривенно понижение кровяного давления составляло в ср нем 20%, причем сниэнение частоты пульса в среднем составило 15%. Дл тельность этого эффекта была по меньшей мере, 60 г-шн (после этого времени испытания прекращали). Так как величина LDgo при внутри .венном введении для мышей составля 60 мг/Кг, можно сделать вывод, что терапевтический ряд дозировок ве-Сьма широк. . . Когда противогипертонический эф фект соединения определяли на бодроствующих СГК-крысах, было найдено что снижение кровяного давления сос тавляет около 15% при дозировке 3 кг/кг перорально (.п.о) и 20% Для дозы 5 мг/кг п.о, спустя1 ч после введения. При испытании противогипертонических свойств в течение 4-недельного периода на самопроизвольно гипертонических крысах было найдено, что при ежесуточной дозе 250 мкг/кг п.о. достигается значительное понижение кровяного давления. При токсилогических экспе риментах, проводимых в то же самое время, было найдено, что ежесуточная доза соединения 10 мг/кг не приводит к каким-либо токсическим симптомам. Из этих экспериментов можно едет лать вывод, что терапевтический предел дозировок этого, соединения весьма широк. . Кроме того, установлено, что в проведенных испытаниях снижение кровяного давления было плавным и пролонгиройанным. В испытаниях на собаках найдено, что внутривенна дозировка 30 мкг/кг приводит к длительному 20%-ному снижению кровяно го давления. 4- 2- (2-Метилфенил) -этил :-имидазол, имеющий величину 50 мг/кг внутривенно (дия мышей) / выз1лвает жение кровяного давления на 25%, оно было измерено через 1 ч после введения дозы 10 мг/кг п.о. Длительность этого эффекта была пролон гированной, по меньшей мере 6 ч (по ле этого временииспытание прекращали). Для 1-t,2-(2,6-дихлррфенил -этил)-имидазола с величиной LD5o 50 мг/кг внутривенно для мышей, понижение Кровяного давления составило 30% оно было измерено через 30 мин после введения дозы О,4 мг/кг внутривенно. Для 4-СЗ- 2,6-диметилфенил)-пропил -имидазола с величиной мг/кг внутривенно (для ишeй получены следующие результаты. При дозировке 100 мкг/кг внутри-, венно понижение кровяного давления составило 13% через 30 мин после введения, при дозировке 10 мг/кг, п.о. - 18%, через 1 ч после введения. Длительность аффекта была проло:нгированной, в последнем случае она составила,, более 6ч. (2, б-Диметилфенил)-бутил -имидазол с величиной 135 мг/кг внутривенно (для мышей обеспеч.ивает понижение кровяйого давления около 10% при дозировке 10 кг/кг п.о. (через 1 ч после введения). ДЛЯ (2-хлорфенил)-оксиэтил -имидаэола с величиной мг/кг в.Н:Утривенно (для мышей) понижение давления составило 30%, что было измерено через 30 мин после введения дозы 0,7 мг/к.г внутривенно. Для 4-2- 2,6-диметилфенил -оксиэтил им дазола с величиной мг/кг внутривенно (для мышей)понижение Давления крови составило 25%, что было .измерено через 30 мин после введения дозы 0,1 мг/кг внутривенно. . Для 4-)2-( 2, 6 дихлорфенил)-оксиэтилД-имилазола с величиной LDjo 110 мг/кг внутривенно (для мьлией) понижение давления крови составило 30%, что было измерено через 1. ч после введения дозы 0,3 мг/кг внутривенно. Для дозы 1 мг/кгвнутривенно понижение давления крови составило 50%. Для (2, 6-диметилфенил -1-оксоэтил -имидазола с величиной LDjjj 15.0 мг/кг внутривенно (для мышей-) понижение давления .крови составило 15%, что было измерено .через 1 ч после введения/дозы 20 мг/кг перорально. 4- 2- (2f 3-Диметйлфенил) -этил -имидазол, который имеет величину 45 мг/кг внутривенно (для М1лшей) , вызывает понижение давления крови на 20%, что было измерено через 30 мин после введения дозы 1 мг/кг внутривенно. Через 30 мин после введения 3 мг/кг в.нутривенно Частота пульса понижалась на 20%. (2 6-Диэтилфенил)-этил с ве личиной LOfo .60 мг/кг внутривенно мышей) вызывает понижение давления крови, начиная с доз 0,03 0,1 мг/кг внутривенно. Отмечено 20%-нов падение давления- крови че ,рез 30 мин после введения дозы 1 3 мг/кг внутривенно. Так,найдено, что транс-изомер (2 ,б-димётилфенил)-этенил - . -имидазола, имеющего, величину LDog 50 кг/кг внутривенно (для мышей) , при исследовании кровяного, давлени на анестезированных крысах, нормаль ного веса, вызывает отчетливое понижение давления крови при дозировке 10 мкг/кг-внутривенно. При дозе 300 мкг/кг внутривенно понижение, давления крови составило 20% и понижение частоты пульса 24%. Этот эффект наблюдался через 20 мин после введения. Для 4-.2(2,6 дихлорфенил-)этенил -5-метилимидазола с величино LijQ 100 мг/кг внутривенно (для мышей) заметное понижение давления крови отмечено при дозе 300 мкг/кг внутривенно, а понижение частоты пульса отмечено для дозы 1 мг/кг внутривенно. Доза 3 мг/кг внутривенно приводит к 30%-ному понижению давления крови, что измерено через 20 мин после введения. Для 4-t3-(2,6-диметилфенил)-1-ПропенилЗ Имидазола с величиной LDjo.75 мг/кг внутривенно (для мышей) доз.а 1-3 мг/кг внутривенно приводит к 20%-ному понижению давления крови, что измерено через 20 мин после введения. , Для 4- З-(2, 3-димeтйлфeнил)-l- -пpoпeнилJ-имидазола с величиной Юуо 75 мг/кг внутривенно (для мышей) доза 0,3-1 мг/кг внутривенно приводит к 20%-ному понижени давления крови, что измерено через 20 мин после введения. Лля ( 2, б-дихлорфенил)-зтен.ил2-имидазола с величиной 10 85 мг/кг внутривенно (для мышей) понижение давления крови составило .25% при дозе. 1 мг/кг внутривенно. Для той же самой дозы частота пуль снизилась на 30%. Эти измерения пр водили через 20 мин после введения При противомикробном испытании 4- 2- (2, б-ди хлор фенил) -этенилТ-ими зол был активным при дозе 1000 мг/ против всех стандартных видов бактерий и грибков. 4- 2-(2-Хлорфенил)-этенил -5-им дазол с величиной 85 мг/кг внутривенно (для мышей) был актив-, ным при дозе 1000 мкг/мл против всех видов бактерий, но не против грибков. 4- 2-(2,б-Дихлорфенил)-этенилЗ-5-метилимидазол был активным при ;цозе 1000 мкг/мл против всех видов бактерий и Candida aibi, но не против Aspergillus niger. (2 |6-Диметилфенил)-1-пентенил -имидазол с величиной LDjo 40 мг/кг внутривенно (для мышей был активным при дозе 100 мкг/мл против Е. Coli U Staph a..urens. При дозе 1000 мкг/мл он был актив- . ным против всех других видов бактерий и грибков; При испытании (3 -блоки{эующей активности 4-{2- 2 б-дихлорфенил)-1-Оксизтил -5-метилимидазола при концентрации 1 мкг/мп происходит 68%-ное йнгибирование хронотропного эффекта, индуцированного изопреналиHqM и 59%-ное ингибиро.вание инотропного эффекта, индуцированного изопреналинрм. Это соединение было р-селективным. Величина 10 составила 75 мг/кг . для мьшей , При испытании (3 .- блокирующей ак- . тивности 4- 2-(2-хлорфенил) -этенил -5-метилимидазола при концентраций 1 мкг/мл происходит 67%-ное йнгибирование хронотропного.эффектаj индуцированного изопреналином. (2, 6-Диметилфенил) -1-пентенил -имидазод вызывает 57%-ное ингибирование хррнотропного -эффекта, индуцированного изопреналином, при концентрации 1 мкг/мл. При испытании противотромбозной активности (в организме) (2--. -хлорфенил)-этенил -5-метилимидазол защитил 4 из 5 мышей от индуцированного арахидоновой кислотой легочного тромбрэмболизма при дозировке 10 мг/кг P.O. . . . В срртветствии с испытанием (вне организма)1антитррмбозной активности 4- 3- (2, 3-диметилфенил) -1-пропенил -имидазрл.ингибирует полностью агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллегеном, и отчетливо ингибирует агрегацию, индуцированную АДФ, Для мышей величина равна 75 мг/кг. При испытании противотромбоэьой активности каждое из соединений (2 iб-диметилфенил} уэтил -5-метилимидазол, -4- 2-(2, б-дихлорфенил)-1-оксиэтил -5-метилимидазол и 4- (2-(2,б-диэтилфенил}-этил -имидазрл ингибирует полностью индуцированную коллагеном агрегацию тромбоцитов и отчетливо ингибирует агрегацию,индуцированную АДФ. В приведенных примерах,, в которых представлены сдвиги в спектрах Н или С-ЯМР, эти спектры записывали на приборе Брукер WB 80 OS используя в качестве стандарта тетраметилсилан или натриевую соль 3-(триметилсилил)-пропансульфокислоты, из этих спектров сводили в таблицу представленные химические сдвиги, (б.млн. 131074 д.Г Буквы с, д., т. и м. ийпо Ььзовали для обозначения сииглета, дублета, триплета или мультиплета соответственно. В этой же связи, кроме того, указано количество атомов водорода. В некоторых примерах приведены константы сочетания I (HZ) для протонов., типичных для транс-цис-изомеров. Дпя соединений, которые указаны в качестве оснований, анализ проводили в дейтерированном метаноле, дейтери- Ю рованном ацетоне или дейтерирозанном хлороформе, в то время как те же величины для соединений, указанных как 0414 гидрохлориды, анализировали в окиси дейтерия., Масс-спектры /определяли на приборе Пepкин-ЭльмepRMl, используя прямую систему ввода. Применяемая температура соответствовала наинизшей температуре, необходимой для испарения соединения в виде основания. В этих примерах наиболее сильные и.наиболее существенные фрагмент-ионы, с точки зрения структуры,приведены в виде величин т/е.В скобках даны интенсивности фрагментиона относительно основного пика.

Способ получения производных имидазола общей формулы к-7г(СНг)п IM--iT д1С. , N .1 Н : ,, .,,.- ;:. ,;,.,-:: где R , Г.2 и Rj могут быть одийаковыми или различными и .представляют собой водород, хлор, метил, R, - метил/ X - группа СО-или СН-ОН, h - целое .число 1-4, или их солей, отличающийтем, что имидазолальдегид обс я щей формулы О II iT с-н (Т IT . , где имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с арилмагнийгалогенидом общей формулы СО (CHj)M9Hal с где R, Ri и Rg имеют указанные значения и являются галогеном, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. М j:i 4:;