Способ получения производных имидазола или их гидрохлоридов Советский патент 1983 года по МПК C07D233/64 A61K31/4164 A61P1/04 A61P7/10 A61P25/22 A61P29/00 

(5) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА И/И ИХ ГИДРОХЛОРИДОВ где Z означает СНО, для случаев Oil или COOCHj, Т -С11-, ДЛЯ случаев ) подвергают взаимодействию с соответс вующим фенилмагнийбромидом общей фор мулы В,-.)МдВг (III) в среде сухого тетрагидрофурана при 50-65С с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде ги рохлорида. В примерах приведены ЯМР-спектраль ные химические сдвиги (.бром), спектр ЯМР определяют с помощью установки Перкина.Элмера К 2, в которой используют внешний тетраметилсилоновый стандарт. Буквы 5 , в, -t и обознача ют соответственно синглет, дублет, триплет или мультиплет. В тойв) самой связи устанавливают число водород ных атомов. Соединения, указанные как основания, подвергают испытаниям в дейтериевых метаноле, ацетоне или хлороформе, а соединения, указанные как гидрохлориды, определяют в дейте ,риевой окиси. , Масс-спектрограмму получают с помф щью установки Перкина Элмера RMV с использованием системы прямого входа Эксперименты проводят при минимальной температуре, необходимой для выпаривания соединения в форме основания . В этих примерах сильнеЙ1иие и наи более существенные со структурной точ ки зрения фрагмент-ионы даны как значения т/1. В скобках приведены значе ния интенсивности фрагментации в сра нении с основным пиком. Пример 1 . 4- Альфа(2-метилфенил)-оксиметилимидазол. ,8 г сухой магниевой токарной стружки покрывают 100 мл сухого тетра гидрофурана ( ТГФ . Смесь нагревают до температуры кипения, и в нее сю каплям добавляют раствор 2-бромтолуола ;В сухом тетрагидрофуране с такой ско97 ростью, чтобы поддерживать кипение смеси с обратным холодильником. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником еще 30 мин, затем о.кла)к дают до и постепенно в виде маленьких порций добавляют г -имидазолальдегида. После этого смесь кипятят ч, охлаждают и выливаот о 100. мл холодной воды, которая содержит 20 мл концентрированной соляной кислоты. Часть тетрагидрофурана отгоняют с получением меньшего объема и тетрагидрофуран замещают водой, атем смесь дважды промывают 1 0-миллилитровыми порциями хлороформа. Водный слой подщелачивают добавлением в него раствора гидрата окиси натрия, доведя значение рН до 8. Образовавшийся осадох (вaют водой и сушпт. Сырой продукт перекристаллизоиывают из смеси воды с этанолом, в результате чего получают продукт с т.пл. 1ЬЗ164 0. Выход 80. ЯМР-спектрограмма: 1,9 (s, ЗН), А,85 (s, 2Н), 5,7 (s, 1Н), 6,33 (s, 1Н), 6,85 (т, ЗН), 7,3 (т, 2Н). Масс-спектрограмма: 188 (37Х) 171 (Й), 170 (), 169 (10()о), 155 (П%), (), (19о), 116 (19%), 115 (29), 97 (2}%), 95 (27), 91 (2U), 69 (26°). Пример 2. -| Альфа(2,6-димeтилфeнил)oкcимeтилимидaзoл. Процедуру примера 1 повтор11ют полностью, но вместо 2-бромтолуола используют 1-бром-2,6-диметилбензол. После перекристаллизации из этанола получают продукт, который плаиится при 1.66-167 С, выход 85. ЯМР-спектрограмма: 2,0 (s, 6И), «,7 (s, 2Н), 5,95 (s, 1Н), 6,3 (s, 1Н), 6,7 (s, ЗН), 7,25 {s, 1Н). i Масс-спектрограмма: 202 (60;). 187/ (k%), I8i (100%), 183 (96%), 169 (38%), 157 (), 156 (25%), 13 . (16), 133 (20), 115 (18), 105 (), 105 (18), 97 (32°), 93 C+OSS), 191 (2k%), 77 (16%), 69 (60°). Пример 3. -(Альфа-фенил оксиметилимидазол. Процедуру примера 1 повторяют полностью, но вместо 2-бромтолуола используют бромбензол. Полученный продукт в изопропаноле превращают вего гидрохлорид. После перекристаллизации из изопропанола получают гидрохлорид, который плавится при ТЗО-ТЗ ;. Выход 78%. 5 ЯМР-спектрограмма (гидрохлоридная соль) 4,9 (S, ЗН), 5,95 (S, 111), 7,2 (S, 1Н), 7. (S, 5Н), З, (S, 1Н). Масс-спектрограмма: 17 (11)0%), 157 (22%), 156 (17%), 130 (25), 129 (), 10 (17%), 103 (1М), 102 (20%), 97 (86%), 96 (82%), 95 (89%), 91 (93%), 78 (26%), 77 (57%), б9 (86%), 68 (78%). Пример 4.4- Альфа (З-метил фенил оксиметилимидазол. . Процедуру примера 1 повторяют пол ностью, но используют 3 бромтолуол. 1Т.пл. продукта составляет 120-122 С Выход 80%. ЯМР-спектрограмма: 1,85 (S, ЗН), 4,15 (S, 2Н), 5,3 (S, 1Н), 6,-35 (S, Ж), 6,75 (т, 4Н), 7,2 (S, 1Н). Масс-спектрограмма: 188 (100%), 187 (29%), 171 (21%), 170 (), 144 (17%), 143 (40%), 115 (), 97463%), 96 (67%), 95 (73%), 91 (33%), 69 (49%), 68 (51%). Пример 5. 4- Альфа (4-метил фенил)}оксиметилимидазол. Процедуру примера 1 повторпыт пол ностью, но используют 4-бромтолуол. После перекристаллизации из смеси во ды с этанолом продукт плавится при 11б-119°С. Выход 72%. ЯМР-спектрограмма: 2,25 (S, ЗН) 5,6 (S, 2Н), 5,75 (S, 1Н), 6,75 (S, 1Н), 7,2 (т, 5Н). Масс-спектрограмма: 188 (100%), 171 (36%), 170 (50%), 155 (), 143 (48%), 97 (49%), 96 (88%), 95 (98%) 91 (43%), 69 (56%), 68 (68%). Пример 6. 4- Альфа 2,4-диметилфенил)}оксиметилимидазол. Процедуру примера 1 повторяют полностью, но используют-1-бром-2,4-диметилбензол. Полученный таким образом сырой продукт перекрист.шлизовывают из смеси воды с этанолом, в результате чего получают очищенный продукт, который плавится при 115120С. Выход 81%. ЯМР-спектрограмма: 2,0 (S, ЗН), 2,1 (S, ЗН), 4,95 (S, 2Н), 5,У (S, 1Н), 6,95 (S, 1Н), 6,8 (т, 2Н),. 7,2 (т, .1Н), 7.4 (S, 1Н). Масс-спектрограмма: 202 (б2%), 185 (25%), 184 (100%), 183 (73%), 169 (39%), 157 (23%), 156 (), 133(13%), 130 (13%), 115 (15%), 105 (11%), 97 (12%), 95 (44%), 91 (26%), 77 (14%), 69 (33%). .. 07 И Р и м а р 7. 4- АльфаС2,3-диметилфенил)3оксиметилимидазол. Процедуру примера 1 повторяют полностью, но используют 1-Ор()м-2,3 -диметилбензол. Температура плавления продукта, полученного после пере кристаллизации из смеси воды с этасоставляет 140-142 0. Выход. НОЛОМ, ЯМР-спектрограмма: 1,75 (S,.3H), 1,85 (S, ЗН), 4,75 (S, 2Н), 5,65 (S, 1Н), 6,25 (5, 1Н), 6,85 (п, ЗН), 7,2 (S, 1Н). Пример 8. 4- Альфа(3,4-диметилфенил)}-оксиметилимидазол. Процедуру примера 1 повторяют полностью, но используют 1-бром-3,4диметилбензол. Выход 76%. ЯМР-спектрограмма: 1,85 (S, ), 4,8 (S, 2Н), 5,4 (S, 1Н), 6,6 (т, 4Н), 7,2 (S, 1Н). Пример 9. 4-| Альфа(2-метоксифенил)оксиметили1идазол. Процедуру примера 1 повторяют полностью, но исгрльзуют 1-бром-2-метоксибенз6л. В изопропаноле продукт превращают в гидрохлорид с т.пл. 1б6-1б8°С. Выход 72%. ЯМР-спеХтрограмма (гидрохлоридная соль): 3,65 (S, ЗН), 4,7 (S, ;$Н), 6,1 (1Н), 7,1 (т, 5Н), 8,5 (S, 1Н). П р и м е р 10. 4-САльфа(3-метоксифенил)оксиметилимидазол. Процедуру примера 1 повторяют полностью, но используют 1-бром-З-метоксибензол. После перекристаллизации из смеси воды с этанолом температура плавления продукта составляет 9б-97с. Выход 75%. ЯМР-спектрограмма: (S, ЗИ), 5,1 (S, 2Н), 5,75 (S, 1Н), 7,0 (гл, 5Н), 7,55 (S, 1Н). Пример 11. 4-fАльфа 4-метоксифени л)}оксиметилимидазол. Процедуру примера 1 повторяют полностью, но используют 1-бром-4-мето|,сибензол. Продукт пленится при 127-129 С. Выход 75%. ЯМР-спектрограмма: 3,7 (S, ЗН), 5,25 (S, 2Н), 5,75 (S, 1Н), 7,1 (т, 5Н), 7,55 (S, 1Н). Пример 12. 4- АльфаЛ4-хлорфенил)оксиметилимидазол. Процедуру примера 1 повторяют полностью, но используют 1-бром-4-хлорбензол. После перекрис.таллизации из смеси воды с этанолом продукт плавится при . Выход 68%. ЯМР-спектрограмма: +,75 (S, 2H), 5,45 (S IH). 6,5 (S, IH). 7.0 (S, H), 7,25 (S, IH). Пример 13. 4- Альфа(2-этилфенил)оксиметилимидазол. Процедуру примера 1 повторяют полностью, но используют 1-бром-2-этилбензол. После перекристаллизации из смеси воды с этанолом продукт плавится при 139 Н2С, Пыход 701. ЯМР-спектрограмма: 1,1 (t, ЗН), 2,65 (q, 2Н), 5,05 (S, 2Н), 6,05 {S Ж), 6,65 (S, 1Н)., 17,3 (т, k), 7,55 (5, 1Н). Пример I. (;.,4,6-триметилфенил) оксиметилимидазол. Процедуру примера 1 повторяют пол ностью, но используют броммезитилен После перекристаллизации из смеси.во ды с этанолом продукт плавится при 186-188°С. Выход 85. ЯМР-спектрограмма: 1,95 (S, 9И), k,6 (S, 2Н), 5,95 (5, 1Н), 6,3 (s, 1Н), 6,5 (5, 2Н), 7,25 (5, 1Н). Пример 15- 5 Метил- -Гальфа (2,6-диметилфенил)оксиметилимидазол. Процедуру примера 1 повторяют пол ностью, но вместо 2-бромтолуола и -имидазолальд гида используют соответственно 1-6ром-2,6-диметил(5ензол и 5 метил-А-имидазолальдегид. После перекристаллизации из смеси воды с этанолом температура плавлении свободного основания составляет ;.77 278с. Т,пл. гидрохлорида преиышает 300°С. Выход 65%. ЯМР-спектрограмма (гидрохлоридная соль): 1,7 (5, ЗН), 2,2 (S, б11), i,7 (В, ЗН), 6,i (S, IH), 7,1 (S,3H), 8,65 (5, IH). Пример 16. 5 Метил- -(альфа-фенил) оксиметилимидазол. Процедуру примера 15 повторяют полностью, но вместо 1-бром-2,6-диметилбензола используют бромбензол. После перекристаллизации из снеси во ды с этанолом продукт плавится при . Выход 79%. ЯМР-спектрограмма: 1,75 (S, ЗН), ,9 (S, 2Н), 5,55 (9, 1Н), 7, (т, 6Н). Пример 17. 5-Метил- -(2-метилбензоил)имидазол. Ц,9 г сухих магниевых токарных стружек закрывают 50 кп сухого тетр гидрофурана. Смесь нагревают до тем пературы кипения и по каплям и нее добавляют раствор 3 г 2-бромтолуолп в 50 мл сухого тетрагидрофурана с такой скоростью, чтобы обеспечить равномерность протекания реакции. После этого реакционную смесь китжтят с обратным холодильником30 мин до полного прореагирования магниевой токарной стружки. Далее реакционную смесь охлаждают до и в виде небольших порций добавляют 20 г метилового эфира 5 метил-«-имидазолкарбоновой кислоты. Затем смесь кипятят с обратным холодильником еще 2 ч, отгоняют растворитель до половины первоначального объема. Затем смесь охлаждают и выливают в 300 мл холодной воды, содержащей 15 мл концентрированной серной кислоты с одновременным перемешиванием 15 мин, после чего смесь фильтруют; Величину рН оильтрата доводят до и раствор подвергают трехкратной экстракционной обработке 30-миллилитровыми порциями хлороформа. Объединенные хлороформовые экстракты промывают водой и выпаривают досуха. Остаток, который содержит сырой продукт, преврацпют в этаноле в гидрохлорид. После перекристаллизации из этанола гидрохлорид плавится при 289-29I C. 5-Метил- -( 2-метилбензоил -1Н-имидазол выделяют из гидрохлорида в воде, содержащей гидрат окиси натрия. Продукт плавится при 1б5-1б6°С. Выход 88/,;, ЯМР-спект,рограмма (гидрохлоридная соль): 2,0 (S, ЗН), 2,15 (S, :Ж), «,75 (S, 2Н), 7,3 (S, kH}, В,8 {S, 1Н). Масс-спектрограмма: 200 (33), 185 (), 172 (15%), 171 (lf%), 119 (), 110 (), 91 (). Пример 18. 5 Метил- -(2,6-диметилбензоил имидазол. Процедуру примера k повторяют полностью, но вместо 2-бромтЬлуола используют 1-бром-2,6-диметилбензол. Температура плавления гидрохлорида составляет 268-27lc. Температура плавления основания, которое освобождают из гидрохлорида в воде, составляет 179-181 C. Выход 92%. ЯМР-спектрограмма (гидрохлоридная coj.b): 1,9 (5, ЗН), 2,01 (S, :т), 2,07 (5, ЗН), k,7 (5, 2Н), 7,15 ( ЗН), 8,9 (S, 1Н). Изомерные соединения формулы Т, их нетоксичные фармацевтически приемлемые кислые аддукты или их смеси 9 вводят в организм ггарентералыю, внутривенно или перорально. 3cxJ)eKтивное количество, производного используют в сочетании с фармацевтически приемлемым наполнителем.Эффективное количество означает тако количество, которое позволяет дости жегземого действия, не вызывая о()ратных и побочных эффектов и зависит от способа введения з организм, типа млекопитающего, условий введения и т.д., а также от строения производного. Одним из эффективинх анти гипертонических производных яиляется t-C 2,6-диметилбензол -имидазол, ежедневная дозировка которого составляет 0,01-0,05 мг/кг веса животного. Фармацевтические наполнители (носители), которые используют в сочета-20 НИИ с предлагаемыми производныг- -) предстазляют собой твердые или хидк материалы, выбор которых зависит от способа введения в организм. Так, класс твердых наполнителей (носителей включает лактозу, сахарозу, жел.1Тин и агар, а класс жидких наполнителей ( носителей включает вод сироп, арахисовое и оливковое масло или другие наполнители. Сочет;зниЮ производного с наполнителем придают любую приемлемую форму, в частности форму таблетки, капсулы, суппозитория, раствора, эмульсии и порошка. Антигипертонические свойства пред лагаемых имидазоловых производных определяпт следующим образом. Крыс Спрегью-Девли нормального веса анестезируют уретаном. После этого бедренную артерию полиэтиленовой трубкой соединяют с датчиком кровяного давления. Затем испытываемое соединение вводят в бедренную вену и с помощью самопишущего прибора регистрируют кровяное давление и частоту пульса. Антигипертонические свойстпа опре деляют также на крысах Окамото-Аоки с самопроизвольной гипертоние (КСГ Испытываемое соединение вводят в их организм перорально с помощью трубки непосредственно в желудок. Давление крови измеряют-на хвосте по методике косвенного бескровного мето да.. Профилактическое действие соедине ний формулы 1 на образование язв определяют следующим образом. 7 Самок Спрегью-Девли 10-не дельного возраста, вес каждой из которых составлял 200-250 г, не кормят в течение ночи. Затем животных разделяют на две группы. Крысам первой группы дают перорально 20 кг/кг индометацина, а крысам другой группы испытываемое соединение вводят внутрибрюшинно одновременно с индометацином. По истечении А ч животных уСивают и противоязвенное действие определяют подсчетом язв и сопоставлением данных полученных у животных, которые получают испытывае юе соединение, и у животных, которым дают только индометацин. Диуретическую активность изучают на крысах сбором мочи на протшхеиии 0-5 ч после внутрибрюшинного введения соединений. До начала испытаний животных не кормят в течение ночи и непосредственно перед инъекцией им перорально дают по 10 мл воды. .Седативное действие предлагаемых соединений оценивают следующим образом. После внутримышечного введения испытываемых соединений петушкам в возрасте 1-5 дн. (по два животных на каждую дозировку наблюдают за продолжительностью их сна. Продолжительность сна под действием барбитурата изучают на мышах. Испытываемое соединение внутрибрюыинно вводят за 30 мин до внутрибрюиинного введения мышам центобарбитурата (в дозировке 60 мг/кгJ. Самопроизвольную подвижность мышей и крыс определяют с помощью прибора для измерения Анимексатииности. Испытываемые соединения вводят внутрибрюшинно за 30 мин до иамерения на протяжении 2 мин. Анйльгезическое действие определяют следующим образом. а} . Испытание с болевыми корчами. Крысам перорально дают испытываемые соединения и рассол и через 5 мин внутрибрюшинно им вводят по 1 (ill 1%-ной уксусной кислоты. Затем 25 мин ф« ксируют количество болевых корчей. бЛ Испытание с горячей плитой, Внутрибрюшинно самцам мьниеи вводят испытываемые соединения или рассоп и через 30 мин фиксируют время выдерживания на плите, нагретой до 55 С. Полученные результаты соотносят с результатами с солевым раствором. Противовоспалительное действие оп ределяют по степени подавлении эдемы вызываемой каррагенаном у крыс, испы тываемыми соеди)ениями. Траквил11зирующее действие определ ют по методу сетки Ирвина на крысах. Изучают седаторное и каталептическое действие и влияние на пышечный тонус. Транквилизирующий эффект (тпмминг эффект) на крупном рогатом скоте. Исг1ытываемое соединение внутримь- шечно вводят особям крупного рогатог скота, главным образом телкам (130200 кг/. За животными ведут н;1)людения 3 ч, изучая жизненные функции, реакцию на боль и прикосновениг рук, ;мышечный тонус, сон-и т.п. Наиболее выраженное транквилизованное состояние животного включает способность сохранят прямостоячее положение и координацию с минимальными реакциями избегания (5олевых стимуляторов и прикосновения рук. Острую токсичность определяют на самках мышей разновидности NMfU в возрасте 7 мес., вес которых г Испытываемые соединения вводят внутривенно. Некоторые фармакологические свойства предлагаемых соединений следующие. При изучении кровяного давления у анестезированных крыс нормального веса установлено, что t-l 2,6-диметил бензол/имидазол вызывает понимание давления крови уже в дозировк. ; 1 мкг/кг при внутривенном введении в организм, а ЛД составляет kO мг/кг. При дозировке 3 мкг/кг (внутри венное введение в организм наблюдается понижение кровяного давления, а в дозировке 10 мкг/кг понижение кровяного давления составляет ЗОо, снижение частоты пульса при этом - 12%, Продолжительность действия соединения составляет 50 мин, по истечении которых измерения прекращают. Поскол ;ку для мышей при внутривенном введении в организм величина ЛД50 составля ет 40 мг/кг, можно сделать вывод, что терапевтический интервал дозировок для такого соединения ширсж. При определении антигипертонического дей ствия этого соединения на бодрствующих крысах КСГ установлено, что понижение кровяного давления на 205 пр пероральном введении в дозе 300 мкг/ i/кг отмечается по истечении ч. При определении противоязвенного действия этого соединения установлено, что дозировка 5 мкг/кг при внутри()рЮ1иинном введении предотвращает образование язв. Для соединения 4-12-метилбензил ) имидазола, величина ЛД которого составляет 25 мг/кг при внутривенном введении в организм мыши, наблюдается понижение кровяного давления при дозировке 0,5 мг/кг (внутривенно на 10% на протяжении 30 мин после инъекции и предотвращение образования язв при дозировке 5 мкг/кг (пнутриброшинно). При испытании соединения (- альфа (2,6-диметилфени11)-оксиметилимидазола, величина ЛД.которого при внутривенном введении составляет . 125 мг/кг для мыши, отмечается понижение кровяного давления в дозиров кё 300 мкг/кг, а при пероральном вве дении крысам КСГ в дозировке 3 мг/кг кровяное давление снижается на 20% через 3 ч после введения. При дозировке 5 мг/кг это соединение предотвращает образование язв полностью, а при дозировке 0,5 мг/кг частично. При испытании - Ъльфа(. 2-метилфенил}J оксиэтилимидазола, величина ЛД,которого при внутривенном введении мышам составляет 1бО мг/кг, не обнаруживается снижение давления крови . В дозировке 5 мг/кг оно полностью предотвращает образование язв, а в дозировке 0,5 мг/кг - частично. При испытании 5 метил-4- 2,6-диметилбензил имидазола, величина ЛД которого при внутривенном введении мышам составляет 27 мг/кг, антигипертонический эффект не наблюдается. В дозировке 0,5 мг/кг это соединение предотвращает образование язв частично, а в дозировке 5 мг/(сг- полностью. I При испытании (2,6-диметилбензоил имидазола, величина ЛД которого при внутривенном введении составляет 100 мг/кг для мышей, обнаруживается незначительный антигипертонический эффект, в дозировке 20 мг/кг оно полностью предотвращает о()разование язв, а в дозировке 10 мг/кГ частично. Испытания it-faльфa(2,6-димeтилфeнил) этоксиметилимидазола, величина ЛД.р которого при внутривенном введении мышам составляет 45 мг/кг, пока139зали, что оно проявляет слабый антигипертонический эффект, а в дозировке 5 мг/кг оно полностью предотвцаща ет язвообразование, в дозировке 0,5 иг/кг - частично. В тебя. 1 приведены с:оединения, проявляющие антигипертоническш эффек-. В табл. 2 приведены соединения с высоким терапевтическим покаЗс телем для лечения язвенных заболеваний. 7 ; I В табл. 3 приведены соединения с диуретическим эффектом. в табл. приведена соединения с седативным действием. В табл. 5 приведены соединения с анальгезическим действием. В табл. 6 приведены соединения с противовоспалительным действием. В табл. 7 приведены соединения с транквилизирующим действием. Таблица 1

k-(2,6-Диметилбензил)имидазол

- (2,3-Диме тилбензил) ими (2,6-Диметилбензил)имидазол

- (2,3-Диметилбензил )имидазол

Ц-(2,-Диметилбензил)имидазол

А-(2-Этилбензил)имидазол k-(2-Метилбензил)имиддзол Ц-(3-Метилбензил)имидазол

0,003

0,00.3-0,1

Т а блица 2

8000

0,005

7000

0,005

15

997607 16

Продолжение табл. 2

17

Соединение

t- (2 ,-Диметилбензил) имидазол

- (2,3-Диметилбензил)имидазол

3-Метилбензил)имидазрл

|-{2,,6-Триметилбёнзил) имидазол

- (2-Этилбензил) имидазол -( 3-Метоксибензил) имидазо Ц-(2-Хлорбензил)имидазол

- Ал ьфа (2,3 диметилфенил) оксиметилимидазол

k- Альфа(2-метоксифенил) оксиметилимидазол

5-Метил- - {2,6-диметилбензил)-имидазол

997607,18

Таблица

Доза, мг/кг 0,3-1,0 { 3-10 j 30-60

+- и19

- Альфа 2-метоксифенил оксиметилймидазол

-СДльфа 3-метоксифенил) оксимётилимидазол

- Альфа -метоксифенил)

оксимётилимидазол

-tAльфa 2,6-диметилфенил) метоксиметилимидазол

- Альфа 2,6-дИметилфенил) этоксиметилимидазол

5-Метил-«-{2-метилбензил) имидазол

5-Метил-4- альфа(2,6-диметилфени/1)3оксиметилимидазол

Примечание: ГП- испытания с горячей плитой,

БК - испытания с болевыми корчами.

997607

20 Продолжение табл. 5

2,5

О

++

ЬЭ

+

13

0,6

++

«з

30

100

13

21

- (2, -Диметилбензил)-имидаз t - (3-Метилбензил) имидазол

«- Альфа (2,3Диметилфенил) J оксиметиликмдазол

4- Альфа(2-метилфенил)}-оксиметилимидазол

t-f Альфа (3 метйлфенил ))оксиметилимидазол

4-| Альфа («-метилфенилЗоксиметилимидазол

- Альфа(2-этилфенил||оксиметилиМИДазол

- Альфа(2-метоксифенил)3 океиметилимидазол

ьфа (З-метоксифенил) оксиметилимидазол

4- Альфа (2,6-диметилфенил) метоксиметилимидазол

4- Альфа{2,6-диметилфенил) этоксиМетилимидазол

-(А-Метилбензоил)имидазол

- eJил- - (2-метилбензил)имидазол

5-Метил +-Гальфа(2,6-диметилфенйл Локси метилимидазол

Б-Метил- альфа(2-метилфенил Зо КС имети ли ми да 3 ол

5-Метил-«-(2-метилбёнзил)имидазол.

Дозировка 100 мг/кг (через рот).

99760722

Таблицаб

++

++

+ f

23

(2,3 Диметилбензил)имидаэол

«-(2-Хлорбензил) имидазол

-(2,4.,6-Триметилбензил)имидазол

(2,6-Диметил21,

Э97607

. Т а 6 л.и ц а

0,1 -н0,1 +

0,1 +