СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 6β -(3-АМИНОЗАМЕЩЕННЫХ ПРОПИОНИЛОКСИ)-ФОРСКОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ Российский патент 1995 года по МПК C07D311/92 A61K31/345 

Изобретение касается способа получения производных 6-β-(замещенный амино)пропионилокси форсколина, обладающих фармакологической активностью, особенно сердечно-сосудистой активностью), общая формула этих соединений
I где R₁ и R₂ каждый обозначает С₁-С₆-алкил;
или R₁ и R₂ вместе с азотом, к которому они прикреплены, образуют шестичленное гетероциклическое ядро, которое может содержать атом кислорода или их фармацевтически приемлемых солей.

Под фармацевтическими солями подразумевается соли неорганических кислот и органических кислот, такие как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, сульфокислота, фосфорная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, малеиновая, лимонная, винная кислота, молочная кислота, метансульфокислота.

Соединения, имеющие формулу 1, принадлежат к ряду водорастворимых производных аминоацилфорсколина, которые обладают сильнодействующими фармакологическими свойствами.

Целью изобретения является создание экономичного способа получения соответствующих соединений с высоким выходом.

Способ осуществляется в несколько этапов с использованием 1,9-0-изопропилидензащитной группы в форсколине.

Первый этап.

Было обнаружено, что 1,9-0-изопропилинденпроизводное форсколина образуется в количестве 96-97% (выход конечного продукта), в результате взаимодействия форсколина с ацетоном в присутствии хлористого водорода, тогда как в ранее проводившихся реакциях использовался безводный хлорид алюминия (эфир ацетон).

Второй этап.

При обработке 1,9-0-изопропилиденпроизводных 7-диацетилфорсколина -хлоропаропионилхлоридом и триэтиламином в толуоле получается новое соединение 1,9-0-изопропилинденпроизводное акрилоилоксифорсколина (выход конечного продукта более 90%).

Третий этап.

При обработке 1,9-0-изопропилиденпроизводных 7-β-акрилоилоксифорсколина водным гидроксидом натрия в ацетонитриле получается новое соединение 1,9-0-изопропилиденпроизводное 6-β-aкрилоилокси-7-деацетилированного форсколина (выход конечного продукта более 90%).

Согласно предлагаемому способу раствор форсколина (I) в безводном ацетоне, охлажденный до 0-5^оС, подвергается действию потока хлористого водорода в течение 5-30 мин, что в результате приводит к выходу 1,9-0-изопропилиденпроизводного (II) (более 96%).

Раствор соединения III в алканоле (метаноле) подвергается действию щелочи (водный гидроксид натрия) при температуре от комнатной до 60^оС в течение около 0,2-1,0 ч, в результате получается 7-деацетилированное производное (IV) (выход более 97%).

Раствор соединения IV в органическом растворителе, например толуоле, обрабатывают раствором β-хлоропропионилхлорида в этом же растворителе в присутствии основания, например, триэтиламине при температуре 0-5^оС с повышением до температуры окружающей среды в течение 1-5 ч, выход конечного продукта (7-акрилоил) (V) составил более 90%
Раствор соединения V в органическом растворителе, например ацетонитриле, изопропаноле, ацетоне, обрабатывают щелочью (водным гидроксидом натрия, гидроксидом калия, карбонатом натрия, карбонатом калия) при температуре 0-5^оС в течение 1-5 ч; выход конечного продукта 6- β-акрилоил производного (VI) составляет более 90-95%
Соединение (VI) ацетилируют известным способом, например в растворе из смеси уксусного ангидрида и пиридина, в течение ночи образовывают 7-ацетилпроизводное (VII), выход конечного продукта более 93% Другие ацетилирующие реагенты ацетилхлорид или смесь ацетилхлорида и пиридина в присутствии органического растворителя такого как метиленхлорид. Выход соединения VII, получаемого из соединения II, составляет приблизительно 70%
Для получения соединения VIII соединение VII обрабатывается подходящим амином. С другой стороны соединение VIII можно получить при обработке соединения VI подходящим амином с использованием органических растворителей, в результате реакции получается соединение IX и проводится последующее ацетилирование, например, смесью уксусного ангидрида и пиридина при комнатной температуре. Затем соединение VIII освобождают от защитных групп в положениях 1,9, что в результате дает нужное соединение I путем регулирования величины рН раствора до 1,0-3,5, предпочтительнее 1,0-1,3 при температуре 0-80^оС (предпочтительнее 25-60^оС) в течение 72 ч (предпочтительнее 1-24 ч). С другой стороны сначала можно произвести отщепление групп в положении 1,9, а затем произвести обработку подходящим амином методом, описанным выше.

Другая часть изобретения включает комбинирование нескольких последовательных этапов с целью сокращения всего процесса синтеза. Например, таким укороченным процессом может быть следующая последовательность проведения реакций
II → IV _→ V _→ VI _→ VIII _→ I
Примеры 8 и 9 иллюстрируют превращения соединения II в соединение IV и соединения VI в соединение VIII. Пример 11 описывает одновременное отщепление и превращение соединения VIII в его кислую дополнительную соль одноступенчатой обработкой подходящей кислотой, например хлористоводородной кислотой, используя такую концентрацию кислоты, которая поддерживала бы величину рН от < 0,1 до < 0,5 при температуре ниже 0-30^оС в течение 5 ч.

Ниже даны наиболее предпочтительные соединения, представленные в данном изобретении:
7β -ацетокси-6β-[(3-диметиламинопропионил)окси] -1α, 9α -дигидрокси-8,13-эпокси-1abd-14-ен-11-он гидрохлорид;
7 β-ацетокси-6 β-[(3-пиперидинопропионил)окси] -1α, 9α -дигидрокси-8,13-эпокси-1abd-14-ен-11-он гидрохлорида полуги- драт;
7 β-ацетокси-6 β-[(3-N-метилпиперазинопропионил)окси]-1α, 9α -дигидрокси-8,13-эпокси-1abd-14-ен-11-он гидрохлорид;
7 β-ацетокси-6β -[(3-морфолинопропионил)окси]-1α, 9α -дигидрокси-8,13-эпокси-1abd-14-ен-11-он гидрохлорид.

Выход соединения I (NR₁R₂=(CH₃)₂N), полученного предложенным способом составляет около 62% (в качестве исходного материала использовали форсколин). Выход продукта здесь выше, чем во всех описанных ранее способах.

П р и м е р 1. 7 β-Ацетокси-6 β-гидрокси-1,9,-0-изопропилиден-8,13-эпокси-1abd-14-ен-11-он (III).

Форсколин (25 г; 60,9 ммоль) растворяют в безводном ацетоне (200 мл). Раствор охлаждают в ледяной бане, в течение 15-20 мин в раствор барботируют хлористый водород. Спустя полчаса реактивную смесь разбавляют водой (200 мл). Выделившийся твердый кристаллический осадок промывают водой и просушивают, таким образом получают 26,5 г продукта и 4,0 г маточной жидкости. Выход конечного продукта 97,5% точка плавления 207-209^оС.

П р и м е р 2. 6 β-7β -дигидрокси-8,13-эпокси-1,9-0-изопропилиден-1abd-14-ен-11-он (IV).

7 β-Ацетокси-6 β-гидрокси-1,9-0-изопропилиден 28,12-эпокси-1abd-14-ен-11-он (34,4 г; 76,4 ммоль) растворяют в метаноле (600 мл). К этому раствору добавляют водный раствор гидроксида натрия (10% 150 мл). Все перемешивают при температуре 50^оС в течение 0,5 ч. Смесь охлаждают и разбавляют приблизительно 400 мл ледяной воды. Выделившийся продукт отфильтровывают, отмывают от свободной щелочи и просушивают до получения 30,2 г желаемого продукта. Дополнительные 0,7 г получают из маточной жидкости.

Выход конечного продукта ≈99% точка плавления 116-117^оС.

Две реакции выполнялись последовательность; 100 г форсколина в результате дают 104,5 г продукта.

Выход конечного продукта ≈97% точка плавления 116-117^оС.

П р и м е р 3. 7 β-Акрилоилокси-6 β-гидрокси-1,9-0-изопропилиден-8,13-эпокси-1abd-14-ен-11-он (V).

6β7 β-Дигидрокси-8,13-эпокси-1,9-0-изопропилиден-1abd-14-ен-11-он (10 г, 24,51 ммоль) растворяют в толуоле (200 мл) и триэтиламине (20 мл; 43,5 ммоль). К этой смеси добавляют по каплям раствор β-хлоропропионилхлорида (4,5 мл, 56,5 ммоль) в толуоле (20 мл) при температуре 0-5^оС. После добавления всего раствора реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре (25-30^оС) в течение 3 ч.

После завершения реакции, реакционную смесь выливают в ледяную воду (250 мл). Органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают последовательно водой, 2 н. хлористоводородной кислотой и рассолом. Затем сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют через слой силикагеля и сушат в вакууме. Остаток кристаллизируют из этилацетата: петролейного эфира (60-80^оС).

Выход конечного продукта 9,33 г (90%), точка плавления 180-182^оС.

П р и м е р 4. 6 β-Акрилоилокси-7 β-гидрокси-1,9-0-изопропилиден-8,13-эпокси-1abd-14-ен-11-он (VI).

7 β-Акрилоилокси-6 β-гидрокси-1,9-0-изопропилиден-8-13-эпокси-1abd-14-ен-11-он (1,0 г, 2,16 ммоль) растворяют в ацетонитриле (20 мл). Этот раствор охлаждают до температуры 0-5^оС, а раствор добавляют по каплям и при перемешивании водный раствор гидроксида натрия (0,4 н 10 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 3,5 ч. За этот период продукт отделяется. Затем фильтруют, промывают водой и сушат до получения конечного продукта в количестве 900 мг. Кристаллизуют из ацетона: петролейного эфира (60-80^оС).

Выход конечного продукта 90% точка плавления 235-230^оС.

П р и м е р 5. 7 β-Ацетокси-6 β-акрилоилокси-1,9-0-изопропилиден-8,13-эпокси-1abd-14-ен-11-он (VII)
6 β-Акрилоилокси-7 β-гидрокси-1,9-0-изопропилиден-8,13-эпокси-1abd-14-ен-11-он (3,15 г, 6,81 ммоль) растворяют в смеси пиридина (10 мл) и уксусного ангидрида (5 мл). Полученную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. Затем ее выливают в ледяную воду, а твердый осадок отделяют путем фильтрации. Кристаллизуют из смеси метилен хлорида: петролейного эфира (60-80^оС).

Выход конечного продукта 3,19 г (93%), точка плавления 155-158^оС.

Аналогично 6 β-[3-(диметиламинопропионил)окси] -7- β-гидрокси-1,9-0-изопропилиден-8,13-эпокси-1abd-14-ен-11-он подвергают ацетилированию до получения 7 β-ацетокси-6 β-[3-(диметиламинопропионил)окси]-1,9-0-изопропилиден-8,13-эпокси- 1abd-14-ен-11-она в качестве маслообразного соединения (VIII).

П р и м е р 6. 7 β-Ацетокси-6 β-[3-(диметиламинопропионил)окси]-1,9-0-дигидрокси-8,13-эпокси-1abd-14-ен -11-он гидрохлорид (I).

7 β-Ацетокси-6 β-акрилоилокси-1,9-0-изопропилиден, 8,13-эпокси-1abd-14-ен-11-он (5,04 г, 10 ммоль) растворяют в толуоле (50 мл). Раствор охлаждают до температуры 0-5^оС и к нему добавляют избыток (40 мл) 10%-ного раствора N,N-диметиламина в толуоле. После выдерживания этой смеси за ночь реакция завершается. Растворитель отделяют при пониженном давлении до получения 7 β-ацетокси-6β [3-(диметиламинопропионил)окси]-1,9-0-изопропилиден-8,13-эпокси-1abd- 14-ен-11-она в качестве маслообразного соединения (VIII). Последний растворяют в безводном этиловом эфире и обрабатывают эфирным раствором HCl до получения гидрохлоридной соли.

Раствор гидрохлорида 7 β-ацетокси-6β [3-(диметиламинопропил)окси]-8,13-эпокси-1,9-0-изопропилиден -1abd-14-ен-11-она (586 мг) в воде (20 мл) и приблизительно 5 мл 3 н. HCl для поддержания рН на уровне 1,0 перемешивают при температуре 30-40^оС в течение 3,5 ч. Затем смесь разбавляют ледяной водой, превращают в основание действием 5%-ного водного NaHCO₃ и экстрагируют этилацетатом.

Органический слой промывают водой, просушивают (безводным Na₂SO₄) фильтруют, фильтрат концентрируют до получения остатка. Затем его превращения в гидрохлорид действием эфирной HCl 484 мг, точка плавления 265-267^оС (метанол-эфир). Выход конечного продукта 88%
Аналогично были приготовлены ниже приведенные соединения.

7 β-Ацетокси-6 β-[3-(пиперидинопропионил)окси]-8,13-эпокси-1,9-0-изопропилиден- 1abd-14- ен-11-он был приготовлен и превращен в 7 β-ацетокси-6 β-[3-(пиперидинопропионил)окси] -1,8-дигидрокси-8,13-эпокси-1abd-14-ен-11-он гидрохлорида полугидрат, точка плавления 237-239^оС.

7 β-Ацетокси-6β -[(3-метилпиперазинопропионил)окси]-8,13-эпокси-1,9-0-изопропилиден-1abd -14-ен-11-он был приготовлен и превращен в 7 β-ацетокси-6β [(3-метилпиперазинопропионил)окси]-1,9-дигидрокси-8,13-эпокси-1abd-14ен;
7 β-Ацетокси-6β [(3-морфолинопропионил)окси]-8,13-эпокси-1,9-0-изопропилиден- 1abd-14-ен -11-он был приготовлен и превращен в 7 β-ацетокси-6β [(3-морфолинопропионил)окси] -1,9-гидрокси-8,13-эпокси- 1abd-14-ен-11-он гидрохлорид, точка плавления 198-200^оС.

П р и м е р 7. 7 β-Гидрокси-6 β [3-(диметиламинопропионил)окси]-8,13-эпокси-1,9- -0-изопропилиден-1abd-14- ен-11-он (соединение IX).

Это соединение получают аналогично примеру 6; в качестве исходного материала используют соединение 7 β-гидрокси-6β -акрилоилокси-1,9-0-изопропилиден-8,13-эпо- кси-1abd-14-ен-11-он.

П р и м е р 8. 6β, 7 β-Дигидрокси-8,13-эпокси-1,9-0-изопропилиден-1abd-14-ен-11-он (соединение IV).

Для получения соединения III использовали пример 1 и 100 г форсколина. Затем вместо разбавления регулировали водой рН реакционной смеси 9,12-14 добавлением 40%-ного водного гидроксида натрия. Смесь перемешивают 6-87 ч, а затем разбавляют водой, получают необходимое соединение (104,5 г). Выход конечного продукта составлял 90%
П р и м е р 9. 7 β-Ацетокси-6β [3-(диметиламинопропионил)окси]-1,9-0-изопропилиден-8,13-эпокси-1abd- 14-ен-11-он (соединение VIII)
6 β-Акрилоилокси-7 β-гидрокси-1,9-0-изопропилиден-8,13-эпокси-1abd-14ен-11-он (1,37 г, 2,96 ммоль) растворяют в смеси пиридина (3,5 мл) и уксусного ангидрида (0,9 мл). Полученный в результате чистый раствор оставляют на ночь при комнатной температуре. К этой смеси добавляют водный раствор диметиламина (5 мл, 40%). После перемешивания в течение часа реакционную смесь выливают в ледяную воду. Твердое вещество отделяют путем фильтрации. Затем промывают водой и сушат до получения 1,56 г продукта. Выход конечного продукта составляет 96%
П р и м е р 10. 6 β-Акрилоилокси-7 β-гидрокси-1,9-0-изопропилиден-8,13-эпокси-1abd-14-ен-11-он
7 β-Акрилоилокси-6 β-гидрокси-1,9-0-изопропилиден-8,13-эпокси-1abd-14ен-11-он (1,16 г, 2,51 ммоль) растворяют в изопропаноле (23 мл). Раствор охлаждают до температуры 0^оС и добавляют в него 2,5%-ный водный раствор гидроксида натрия (0,29 г растворяют в 11,6 мл воды). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0^оС в течение 1,5 ч, а затем разбавляют водой. Отфильтровывают продукт, промывают водой и сушат до получения 1,12 г. Выход конечного продукт составляет 96,5% точка плавления 234-236^оС.

Аналогичные результаты получались при замещении изопропанола на ацетон.

П р и м е р 11. 7 β-Ацетокси-6 β-[3(-N-диметиламинопропионил)окси]-1,9-дигидрокси-8,13-эпокси-1abd-14ен -11-он гидрохлорид.

Суспензию 7 β-ацетокси-6 β[3-(N-диметиламинопропионил)окси]-8,13-эпокси-1,9-0-изопропилиден-1abd-14- ен-11-она (2,20 г, 4,0 ммоля) перемешивают с 2 н. хлористоводородной кислотой (40 мл) при комнатной температуре. Через полчаса получается чисты раствор, который при дальнейшем перемешивании в течение 2,5 ч и охлаждении до температуры 0^оС превращается в целевой продукт кристаллической формы. Его фильтруют и сушат, получают 1,98 г целевого продукта. Выход конечного продукта составляет 91% точка плавления 265-267^оС.

Использование: в медицине для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Сущность изобретения: реагент 1: форсколин. Реагент 2: ацетон. Условия процесса: в присутствии HCl. Реагент 3: 1, 9-о-изопропилиден производное форсколина. Реагент 4: щелочь в спиртовой среде. Реагент 5: 7-диацетилпроизводное 1,9-изопропилиден форсколина. Реагент 6:b -галопропионилгенид. Условия процесса: в присутствии органического основания и обработкой полученного соединения щелочью, снятием защиты в положении 1,9 с полученного (3-замещенного амино)пропионилоксипроизводного форсколина и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли и, в случае необходимости, стадия перевода в 7-ацетоксипроизводное. Стадия взаимодействия с амином, а также стадия взаимодействия с амином и стадия снятия защиты могут быть проведены в любой последовательности. Стадия первая и вторая, а также стадии пятая и шестая могут быть осуществлены в одну стадию. 1 з. п. ф-лы.

1. Способ получения производных 6β -(3-аминозамещенных пропионилокси)-форсколина общей формулы
6β
где R и R₁ С₂ С₁-алкил или R₆ и R₁ вместе с азотом, с которым они связаны, образуют шестичленное гетероциклическое кольцо, содержащее атом кислорода,
или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что форсколин формулы
₂
подвергают взаимодействию с ацетоном в присутствии хлористого водорода, полученное 1,9-О-изопропилиден производное форсколина обрабатывают щелочью в спиртовой среде с последующей обработкой полученного 7-диацетилпроизводного 1,9-изопропилиден форсколина -галопропионилгалогенидом в присутствии органического основания и обработкой полученного 7-акрилоилокси-7-диацетилфорсколина щелочью с получением 1,9-О-изопропилиденпроизводного β -акрилоилокси-7-диацетилфорсколина, которое переводят в 6β- -ацетоксипроизводное 1,9-О-изопропиленденфорсколина с последующим взаимодействием последнего с амином общей формулы
7β
где R и R₁ имеют указанные значения,
и снятием защиты в положении 1,9 с полученного (3-замещенного амино)пропионилоксипроизводное форсколина общей формулы
₂
где R и R₁ имеют указанные значения, и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде в фармацевтически приемлемой соли и, в случае необходимости, стадия перевода в 7-ацетоксипроизводное и стадия взаимодействия с амином, а также стадия взаимодействия с амином и стадия снятия защиты могут быть проведены в любой последовательности. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что первая и вторая стадии, а также пятая и шестая стадии могут быть осуществлены в одну стадию.