СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (R) - (Z) - 7 (2-АМИНО-2-КАРБОКСИЭТИЛ) ТИО-2- (2,2-ДИМЕТИЛЦИКЛОПРОПИЛКАРБОНИЛ)АМИНО-2-ГЕПТЕНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 1995 года по МПК C07C323/60 A61K31/195 

Изобретение относится к химической фармацевтике, а именно к способу получения (R)-(Z)-7-(2-амино-2-карбоксиэтил)тио-2 (2,2-диметилциклопропилкарбонил)амино-2-гептеновой кислоты (I). Ее мононатриевая соль (циластатин) является ингибитором почечной дипептидазы. Эта соль используется в композиции с β-лактамным антибиотиком имипенемом, производным тиенамицина [1] Циластатин препятствует метаболизму антибиотика и повышает эффективность его фармакологического действия [2,3]
OOH
(I) (Z-форма)
Известен способ получения кислоты (I) в несколько стадий, из которых ключевой является стадия конденсации 7-бром-2-оксогептановой кислоты с амидом диметилциклопропанкарбоновой кислоты с последующим алкилированием цистеином [4]
Br(CH₂)₅--COOH+ NH₂- ____→
________→ CH₂)₄-CH=O
Недостаток этого способа низкий выход продукта конденсации (II) (примерно 30%). Кроме того данный способ предусматривает использование таких труднодоступных или ядовитых полупродуктов, как 1,3-дитиан и 1,5-дибромпентан для получения 7-бром-2-оксогептановой кислоты.

Наиболее близким к заявляемому является способ получения кислоты (I) из эфира 7-хлор-2-оксогептановой кислоты (III) [5] Последний конденсируют с амидом диметилциклопропанкарбоновой кислоты в присутствии паратолуолсульфокислоты. Полученный эфир непредельной кислоты (IV) омыляют щелочью и алкилируют цистеином в щелочной среде. Образующаяся в результате реакции кислота (I) представляет собой смесь Z и Е-изомеров. После окончания реакции реакционную смесь подкисляют до рН 3 концентрированной HCl и нагревают 30 мин при 95^оС. При этом происходит изомеризации Е-формы кислоты в Z-форму (I).

Cl(+NH₂-
__→ Cl(CH₂)₄-CH Cl(CH₂)₄-CH=
смесь Na солей (Е) и (Z)-форм кислоты (I) (I)
(Z-форма)
Недостатком этого способа является использование малодоступного эфира 7-хлор-2-оксогептановой кислоты (III). Его синтезируют реакцией Гриньяра из Mg-производного 1-бром-5-хлорпентана с диэтилоксалатом. Из-за использования магнийорганического реагента процесс является пожароопасным. Кроме того для получения (Z)-формы кислоты (I) необходимо нагревание ацилированной дегидроаминокислоты в кислой среде, что нежелательно из-за необходимости тщательной последующей очистки конечного продукта.

Целью изобретения является создание способа получения (R)-(Z)-7-(2-амино-2-карбокэтил)тио-2- (2,2-диметилциклопропилкарбонил)амино-2-гептеновой кислоты, позволяющего упростить процесс за счет использования более доступного сырья и исключения стадии изомеризации (Е)-формы кислоты (I) в (Z)-форму.

Цель достигается предлагаемым способом получения кислоты (I), отличительной особенностью которого является то, что в качестве исходного соединения используют эфир α-аминокислоты общей формулы Cl(CH₂)₅-COOR′ (V), где R' низший алкил, который ацилируют хлорангидридом диметилциклопропан карбоновой кислоты, полученный амидоэфир (VI) переводят в эфир (Z)-дегидро-7-хлор(N-диметилциклопропил- карбонил)-2-аминогептановой кислоты (IV), эфир омыляют гидроксидом щелочного металла и полученную кислоту (VII) алкилируют цистеином в щелочном спиртовом растворе в присутствии 1-10% KI по следующей схеме:
Cl+ C - C)₅-
C
______→ C (I), (Z)-форма
Дегидрирование эфира N-ацилированной 7-хлор-2-аминогептановой кислоты (VI) может быть осуществлено различными приемами, один из которых, например, состоит в том, что насыщенный амидоэфир (VI) обрабатывают гипохлоритом, например третбутилгипохлоритом, с последующим замещением хлора на метоксигруппу, и полученный эфир N-ацилированной 2-метокси-7-хлор-2-аминогептановой кислоты затем разлагают в кислой среде; при этом происходит отщепление метанола и образуется эфир N-ацилированной (Z)-дегидроаминокислоты (IV).

Исходный эфир 7-хлор-2-аминогептановой кислоты получают аминированием и последующей этерификацией 7-хлор-2-бромгептановой кислоты продукта окислительного расщепления циклогептанона и последующего бромирования образовавшейся 7-хлоргептановой кислоты [6]
Таким образом предлагаемый способ отличается доступностью исходных веществ, высокими выходами промежуточных продуктов, простотой технологического оформления процесса. Процесс характеризуется высокой селективностью: эфир дегидро-7-хлор-2-ациламинокислоты (IV) на ключевой стадии дегидрирования амидоэфира (VI) получается исключительно в виде физиологически активного Z-изомера, что дает возможность исключить стадию обработки соединения (I) минеральной кислотой при повышенной температуре, необходимую при получении (I) известным способом.

П р и м е р 1. Метиловый эфир N-(диметилциклопропилкарбонил)-7-хлор-2-амино- гептановой кислоты.

5,85 г (0,0255 моля) гидрохлорида метилового эфира 7-хлор-2-аминогептановой кислоты растворяют в 40 мл абсолютного метилового спирта и к нему добавляют раствор 3,84 г (0,0381 моля) триэтиламина в 50 мл абсолютного эфира. Смесь перемешивают 20 мин, затем растворитель полностью упаривают. Остаток растворяют в 50 мл абсолютного эфира, раствор охлаждают льдом до 0-5^оС, быстро добавляют раствор 3,84 г (0,0381 моля) триэтиламина в 50 мл абсолютного эфира при перемешивании и затем при охлаждении в течение 40 мин прикапывают раствор 3,63 г (0,0275 моля) хлорангидрида диметилциклопропанкарбоновой кислоты в 50 мл абсолютного эфира. Реакционную смесь продолжают перемешивать при 0^оС еще 1 ч, 24 ч при комнатной температуре и 2 ч при температуре 30-35^оС. Контроль за ходом реакции осуществляют методом ТСХ. После окончания реакции раствор отфильтровывают, осадок промывают эфиром. Эфирный раствор переносят в делительную воронку, дважды промывают 0,1 N раствором HCl, затем водой до нейтральной реакции, затем 0,1 N раствором NaHCO₃ и снова водой. Эфирный слой сушат над MgSO₄. После упаривания получают желтое прозрачное масло, представляющее собой хроматографически чистый продукт (ТСХ). Вес 5,7 г (75%). ПМР в CDCl₃, (м.д.): 0,75 м (1Н, СН); 1,1 с (6Н, 2СН₃); 1,1-1,9 м (10Н, 5СН₂); 3,45 т. (2Н, СН₂); 3,75 с. (3Н, СН₃); 4,55 м (1Н, СН); 6,2 т. (1Н, NH).

П р и м е р 2. Метиловый эфир N-(диметилциклопропилкарбонил)-7-хлор-2-меток-си-2-аминогептановой кислоты.

К раствору 5,35 г (0,0185 моля) метилового эфира N-(диметилциклопропил)карбонил-7-хлор-2-аминогептановой кислоты в 20,5 мл абсолютного метилового спирта, охлажденному льдом до 0^оС, при перемешивании медленно прикапывают 2,68 г (2,95 мл 0,0247 моля) трет.-бутилгипохлорита. Затем к полученному раствору при перемешивании постепенно прибавляют 33 мл (0,0251 моля) 0,755 М раствора метилата натрия в абсолютном метиловом спирте в течение примерно 20 мин, затем перемешивание продолжают еще 40 мин. Контроль за ходом реакции проводят методом ТСХ. Растворитель упаривают, оставшееся масло обрабатывают водой, экстрагируют эфиром, экстракт отделяют и сушат MgSO₄. После удаления эфира маслообразный продукт обрабатывают петролейным эфиром и получают белый плотный осадок. После фильтрования и высушивания получают 5,15 г (88%) белого кристаллического вещества, Т_пл.= 103-103,5^оС, спектр ПМР в CDCl₃ (м.д.): 0,75 м (1Н, СН); 1,1 с. (6Н, 2СН₃); 1,1-1,9 м (10Н, 5 СН₂); 3,2 с. (3Н, СН₃); 3,24 с. (3Н, СН₃); 3,5 т. (2Н, СН₂Cl); 3,72 с. (3Н, СН₃); 3,73 с. (3Н, СН₃), 6,5 м (1Н, NH).

П р и м е р 3. Метиловый эфир (Z)-N-(диметилциклопропилкарбонил)-7-хлор-2-ами- но-2-гептеновой кислоты.

К раствору 3,75 г (0,0117 моля) метилового эфира N-(диметилциклопропил)карбонил-7-хлор-2-метокси-2-аминогептановой кислоты в 40 мл абсолютного эфира при 0^оС и перемешивании прикапывают 40 мл абсолютного эфира, насыщенного сухим HCl. Реакционную смесь, защищенную от влаги воздуха, перемешивают еще 2 ч при 0^оС и 20 ч при комнатной температуре. Контроль за ходом реакции проводят методом ТСХ. После окончания реакции эфир отгоняют в вакууме в токе азота, оставшееся светлое масло растворяют в эфире, профильтровывают, фильтрат промывают насыщенным раствором NaHCO₃, водой, высушивают над MgSO₄. После отгонки растворителя получают 3,06 г (91%) желтого прозрачного масла, представляющего собой хроматографически чистый (ТСХ) продукт. Спектр ПМР в CDCl₃, (м.д.): 0,8 м (1Н, СН), 1,15 с. (6Н, 2СН₃); 1,1-2,25 м (14Н, 7 СН₂); 3,5 м (2Н, СН₂); 3,75 с. (3Н, СН₃), 6,65 т. (1Н, СН=).

П р и м е р 4. (Z)-N-(Диметилциклопропилкарбонил)-7-хлор-2-амино-2-гептеновая кислота.

К раствору 2,78 г (0,00977 моля) метилового эфира (Z)-N-(диметилциклопропил)карбонил)-7-хлор-2-амино-2-гептеновой кислоты в 14,8 мл метилового спирта прибавляют 12,5 мл (0,0125 моля) 1N NaOH, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Контроль за ходом реакции осуществляют методом ТСХ. После окончания гидролиза реакционную смесь подкисляют 0,1N HCl (2,5 мл) до слабо-щелочной реакции, затем основную часть метанола отгоняют в вакууме при комнатной температуре, к остатку добавляют 30 мл холодной воды и дважды экстрагируют эфиром, эфирный слой отбрасывают. Затем водный слой подкисляют 2,5N HCl до слабо-кислой реакции, снова дважды экстрагируют эфиром, эфирный слой сушат MgSO₄ и после упаривания в остатке получают белое твердое вещество. После промывки его петролейным эфиром получают 2,27 г (87%) продукта. Т_пл.=110-=112^оС. ПМР в CDCl₃, (м.д.): 0,8 м (1Н, СН); 1,15 с. (6Н, 2 СН₃); 1,1-2,25 м (14Н, 7 СН₂); 3,5 т. (2Н, СН₂); 6,75 т. (1Н, СН=).

П р и м е р 5. (R)-(R*,S*)-(Z)-7-(2-Амино-2-карбоксиэтил)тио-2 (2,2-диметилциклопропилкарбонил)амино-2-гептеновая кислота.

К суспензии 0,440 г S-цистина в 18 мл жидкого аммиака в атмосфере азота при перемешивании добавляют небольшими порциями 0,2 г (0,0087 молей) металлического Na, взвешенного в абсолютном толуоле. После ослабления синего окрашивания раствора быстро добавляют раствор 1 г (0,00366 моля) (Z)-N-(диметилциклопропилкарбонил)-7-хлор-2-амино-2-гептеновой кислоты в 6 мл метилового спирта, затем добавляют еще 9 мл метилового спирта и 30 мг KI. Температуру реакционной смеси медленно доводят до комнатной температуры и продолжают перемешивание до окончания реакции. Контроль за ходом реакции осуществляют методом ТСХ. Реакционную смесь пропускают через колонки с катионитом Zeocarb и анионитом Dowex 1х2 и после упаривания элюата с анионита получают 0,66 г (50%) хроматографически чистого (ТСХ) твердого аморфного вещества. Спектр ПМР в CD₃OD, (м.д.): 0,8 м (2Н, СН₂); 2,25 2 с (6Н, 2СН₃); 1,3-1,8 м (4Н, 2СН₂); 2,1-2,2 д.т. (2Н, СН₂); 2,6 т. (2Н, СН₂); 2,85-3,2 м. (2Н, СН₂); 3,85 м (1Н, СН); 6,7 т. (1Н, СН).

Сущность изобретения: продукт (R)-(Z)-7-(2-амино-2-карбоксиэтил) тио-2-(2,2-диметилциклопропилкарбонил) амино-2-гептеновой кислоты. Б. Ф. C₁₆H₂₅N₂O₅S выход 50% Реагент 1: низший алкиловый эфир(метиловый) 7-хлор-2-аминогептановой кислоты. Реагент 2: хлорангидрид диметилциклопропанкарбоновой кислоты. Условия реакции 1: в присутствии триэтиламина в абсолютном эфире при 0°С 1 ч, при комнатной температуре 21 ч и при 30 35°С 2 ч. Реагент 3: эфир N-(диметилциклопропилкарбонил)-7-хлор-2-аминогептановой кислоты. Реагент 4: дигидрирующий агент. Условия реакции 2: используют трет. бутилгипохлорит и раствор метилата натрия в абсолютном метиловом спирте. Реагент 5: эфир (Z)-N-(диметилциклопропилкарбонил)-7-хлор-2-амино-2-гептеновой кислоты. Реагент 6: гидроксид щелочного металла. Условия реакции 3: NaOH в метиловом спирте при комнатной температуре. Реагент 7: (Z)-N-(диметилциклопропилкарбонил)-7-хлор-2-амино-2-гептеновой кислоты. Реагент 8: цистеин. Условия реакции 4: щелочно-спиртовой раствор в присутствии 1 10% КУ. 1 з. п. ф-лы.

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (R) (Z) 7 (2-АМИНО-2-КАРБОКСИЭТИЛ) ТИО-2- (2,2-ДИМЕТИЛЦИКЛОПРОПИЛКАРБОНИЛ)АМИНО-2-ГЕПТЕНОВОЙ КИСЛОТЫ на основе низшего алкилового эфира 2-замещенной 7-хлоргептановой кислоты и ацильного производного диметилциклопропанкарбоновой кислоты и с использованием реакций гидролиза основанием и алкилирования цистеином, отличающийся тем, что низший алкиловый эфир 7-хлор-2-аминогептановой кислоты подвергают взаимодействию с хлорангидридом диметилциклопропанкарбоновой кислоты, полученный эфир N-(диметилциклопропилкарбонил) 7-хлор- 2- аминогептановой кислоты дегидрируют с последующим гидролизом образующегося эфира (Z) N- (диметилциклопропилкарбонил 7- хлор-2-амино 2 -гептеновой кислоты гидроксидом щелочного металла и алкилированием полученной при этом (Z) - (диметилциклопропилкарбонил) 7-хлор-2-амино-2-гептеновой кислоты цистеином в щелочно-спиртовом растворе в присутствии 1 10% КУ. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве низшего алкилового эфира используют метиловый эфир.