ПРОИЗВОДНЫЕ ТИАЗОЛА Российский патент 1995 года по МПК C07D277/42 

Изобретение относится к новым производным тиазола и фармацевтически приемлемым солям этих соединений, которые обладают фармакологической активностью, способам их получения, фармакологическим композициям, включающим эти соединения, и способам их использования.

Целью изобретения является обеспечение новых и полезных производных тиазола и фармакологически приемлемых солей этих соединений.

Кроме того, обеспечение способов получения указанных производных тиазола и фармакологически приемлемых солей этих соединений, обеспечение фармацевтических композиций, включающих производные тиазола из фармацевтически приемлемых солей этих соединений, и обеспечение способов применения указанных производных тиазола или фармацевтически приемлемых солей этих соединений для терапии ревматизма, нефритов, тромбоцитопении, опухоли или побочных эффектов антиопухолевых агентов в человеке и животных.

Целевые производные тиазола изобретения являются новыми и представляются общей формулой I
R′-HN (I)
где R' означает атом водорода или ацильную группу, которая может быть замещена галогеном;
R² означает атом водорода, низшую алкильную группу, окси (низшую) алкильную группу, галоген или карбокси группу.

А означает -СН₂-, -СО-, -С(=NOR⁴)-[где R⁴ означает низшую алкильную группу] или -CH (где m означает 0,1 или 2) и R³ означает фенильную группу, которая может быть замещена галогеном, оксигруппой, низшей алкоксигруппой, нитрогруппой, аминогруппой или ациламиногруппой, или N-содержащую ненасыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, аминогруппой, оксигруппой или гало(низшей) алкильной группой.

Целевое соединенрие (I) изобретения может быть получено следующими способами.

Способ 1.

R⁵-NH H₂N
Способ 2.

R¹-HN R¹-HN
Способ 3.

R¹-HNR¹-HN
Способ 4.

R¹-HN R¹-HN
Способ 5.

R¹-HN R¹-HN
Способ 6.

R¹-HN R¹-HN
Способ 7.

H₂N R⁵-HN
Способ 8.

R¹-HN R¹-HN
Способ 9.

R³-CH-CO-CH₃ R¹-HN
Способ 10.

R³-CO-H₂-X R¹-HN
Способ 11.

R¹-HN R¹-HN
где R₁, R₂, R₃, R₄ и А каждый принимают определенные выше значения;
R₅ означает ацильную группу, которая может быть замещена галогеном;
R₆ означает ациламиногруппу;
Х означает галоген, l равно 0 или 1, n равно 0 или 1 и q равно 1 или 2, при условии, что q равно 2, когда n равно 1.

Тип исходных соединений (II) может быть получен по следующему способу.

Способ А.

R¹-HN R¹-HN
где R¹ и Х каждый принимают определенные выше значения, и означает низшую алкильную группу или окси(низшую) алкильную группу.

В описании термины объяснены в деталях следующим образом.

Термин "низший" предназначен для обозначения 1-6 атомов углерода, если не оговорено особо.

Подходящая "низшая алкильная группа" может быть нормальной или разветвленной, такой как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, пентильная группа, гексильная группа или тому подобное.

Подходящим примером "низшего алкильного фрагмента" в рамках "окси(низшая)алкильная группа" и "гало(низшая)алкильная группа" могут явиться группы, представленные в указанном примере.

Подходящая "гало(низшая)алкильная группа" может включать "моногало(низшую)алкильную группу (например, хлорметильная группа, бромметильная группа, фторметильная группа и так далее) "дигало(низшую)алкильную группу" (например, дихлорметильную группу, дибромметильную группу, дифторметильную группу и так далее) и "тригало(низшую)алкильную группу" (например, трихлорметильную группу, трибромметильную группу, трифторметильную группу, трифторэтильную группу и так далее) и тому подобное.

Подходящая "низшая алкоксигруппа" может включать метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, пентилоксигруппу, гексилоксигруппу и тому подобное.

Подходящий "галоген" может включать фтор, хлор, бром и йод.

Подходящая ацильная группа может включать алифатическую ацильную группу, ароматическую ацильную группу и алифатическую ацильную группу, замещенную ароматической группой (группами).

Алифатическая ацильная группа может включать насыщенную или ненасыщенную, ациклическую или циклическую группы, такие как низшая алканоильная группа (например, формильная группа, ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа, изобутирильная группа, валериальная группа, изовалериальная группа, пивалоильная группа, гексаноильная группа и так далее), низшая алкоксикарбонильная группа (например, метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, пропоксикарбонильная группа, бутоксикарбонильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа и так далее), низшая алкансульфонильная группа (например, метансульфонильная группа, этансульфонильная группа, пропансульфонильная группа, бутансульфонильная группа, пентансульфонильная группа, гексансульфонильная группа и так далее), низшая алкеноильная группа (например, акрилоильная группа, метакрилоильная группа, кротоноильная группа и так далее), карбамоильная группа и тому подобное.

Ароматическая ацильная группа может включать ароильную группу (например, бензоильная группа, толуоильная группа, ксилоильная группа и так далее) и тому подобное.

Алифатическая ацильная группа, замещенная ароматической группой (группами) может включать ар(низшую)алканоильную группу, такую как фенил(низшую)алканоильную группу (например, фенилацетильную группу, фенилпропионильную группу, фенилгексаноильную группу и так далее), ар(низшую)алкоксикарбонильную группу, такую как фенил(низшая)алкоксикарбонильная группа (например, бензилоксикарбонильная группа, фенэтилоксикарбонильная группа и так далее), фенокси(низшую)алконоильную группу (например, феноксиацетильную группу, феноксипропионильную группу и так далее) и тому подобное.

Подходящий пример "ацильного" фрагмента в рамках "ациламиногруппы" может быть отнесен к примерам, представленным выше.

Подходящая "N-содержащая ненасыщенная гетероциклическая группа" может быть группой, содержащей, по крайней мере, один атом азота и может включать моноциклическую или полициклическую гетероциклическую группу, и предпочтительной гетероциклической группой может быть ненасыщенная 3-6 членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-4 атома азота, например, пирролильная группа, пирролинильная группа, имидазолильная группа, пиразолильная группа, пиридильная группа, пиримидинильная группа, пиразинильная группа, пиридазинильная группа, триазолильная группа (например, 4Н-1, 2, 4-триазолильная группа, IH-1,2,3-триазолильная группа, 2Н-1,2,3-триазолильная группа и так далее), тетразолильная группа (например, IH-тетразолильная группа, 2Н-тетразолильная группа и так далее), и так далее; ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1-5 атомов азота, например, индолильная группа, изоиндолильная группа, индолизинильная группа, бензимидазолильная группа, хинолильная группа, изохинолильная группа, индазолильная группа, бензотриазолильная группа, тетразолопиридазинильная группа (например, тетразоло- 1,5-в-пиридазинильная группа и так далее) и так далее;
ненасыщенная 3-6 членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например, оксазолильная группа, изоксазолильная группа, оксадиазолильная группа (например, 1,2,4-оксадиазолильная группа, 1,3,4-оксадиазолильная группа, 1,2,5-оксадиазо- лильная группа и так далее) и так далее; ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота (например, бензоксазолильная группа, бензоксадиазолильная группа и так далее); ненасыщенная 3-6 членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-2 атома серы и 1-3 атома кислорода, например, тиазолильная группа, тиадиазолильная группа (например, 1,2,4-тиадиазолильная группа, 1,3,4-тиадиазолильная группа, 1,2,5-тиадиазолильная группа и так далее) и так далее; ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1-2 атома серы и 1-3 атома азота (например, бензотиазолильная группа, бензотиадиазолильная группа и так далее), и тому подобное.

Указанная "гетероциклическая группа" может иметь 1-4 заместителя, таких как низшая алкильная группа, примеры которой представлены выше.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли целевых соединений (I) являются стандартными нетоксичными солями и включают соль органической кислоты (например, формат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и так далее), соль неорганической кислоты (например, формат, ацетат, трифторацетат, малеат, тертрат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и так далее), соль неорганической кислоты (например, гидрохлорид гидробромид, сульфат, фосфат и так далее), соль с аминокислотой (например, аргинина, глутаминовой кислоты, орнитина и так далее), соль металла, такого как соль щелочного металла (например, натриевая соль, калиевая соль и так далее) и соль щелочно-земельного металла (например, кальциевая соль, магниевая соль и так далее), соль аммония, соль органического основания (например, соль триметиламина, соль триэтиламина, соль пиридинра, соль пиколина, соль дициклогексиламина, соль N,N-дибензилэтилендиамина и так далее) и тому подобное.

В этом отношении следует отметить, что соединения (1а)-(1р) включены в сферу притязаний соединения (1) и согласно этому, подходящие соли этих соединений (1а)-(1р) следует отнести к примерам, представленным для целевых соединений (1).

Способы получения целевого соединения (1) или солей этого соединения подробно объяснены ниже.

Способ 1. Целевое соединение (1в) или его соль могут быть получены путем деацилирования соединения (1а) или его соли. Подходящий метод для этой реакции деацилирования может включать стандартный метод, такой как гидролиз и тому подобное. Гидролиз предпочтительно проводят в присутствии кислоты. Подходящей кислотой может быть неорганическая кислота (например, соляная кислота, гидробромистая кислота, серная кислота и так далее), органическая кислота (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, бензолсульфокислота, пара-толуолсульфокислота и так далее), кислотная ионообменная смола и тому подобное. В том случае, когда в реакции используется органическая кислота, такая как трифторуксусная кислота и пара-толуолсульфокислота, реакцию преимущественно проводят в присутствии катион-акцепторных агентов (например, анизола и так далее). Кислота, пригодная для гидролиза, может быть выбрана согласно вида удаляемой ацильной группы. Гидролиз обычно проводят в стандартном растворителе, который не влияет ухудшающим образом на реакцию, таком как вода, метанол, этанол, пропанол трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, N,N-диметилормамид, диоксан или смесь этих соединений и, кроме того, упомянутые кислоты могут быть также использованы в качестве растворителя, если они являются жидкостями. Температура реакции гидролиза не является существенной и реакцию обычно осуществляют при охлаждении, при комнатной температуре или при нагревании. В этом способе, если исходное соединение (1а) или его соль имеет ациламино группу для R³, то эта группа также превращается в аминогруппу.

Способ 2. Целевое соединение (1с) или его соли могут быть получены по реакции соединения (II) или его соли с соединением (III) или его соли. Подходящие соли соединения (II) и (III) могут быть такими же солями, какие представлены в примерах для солей оснований целевого соединения (1). Эту реакцию обычно проводят в растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид или любой другой органический растворитель, который не влияет ухудшающим образом на реакцию. В том случае, когда используется в этой реакции свободная форма соединения (III), то реакцию преимущественно проводят в присутствии стандартного основания, такого как гидрид щелочного металла (например, гидрид натрия, гидрид калия и так далее), гидрид щелочно-земельного металла (например, гидрид кальция, гидрид магния и так далее), гидроокись щелочного металла (например, гидроокись натрия, гидроокись калия и так далее), карбонат щелочного металла (например, карбонат натрия, карбонат калия и так далее), бикарбонат щелочного металла (например, бикарбонат натрия, бикарбонат калия и так далее), фторид щелочного металла (например, фторид калия, фторид цезия и так далее), алкоксид щелочного металла (например, метоксид натрия, этоксид натрия, треб-бутоксид калия и так далее), триалкиламин (например, триметиламин, триэтиламин и так далее), пиколин, 1,5-диазабицикло [4,3,0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2,2,2] октан, 1,5-диазабицикло[5,4,0] ундецен-5 или тому подобное. Температура реакции не является существенной и реакцию обычно проводят при комнатной температуре или при охлажденрии, в теплых условиях или при нагревании.

Способ 3. Целевое соединение (Iе) или его соль могут быть получены восстановлением соединения (Id) или его соли. Восстановление проводят стандартным способом, а именно с помощью химического восстановления или каталитического восстановления. Подходящими восстанавливающими агентами, которые могут быть использованы в химическом восстановлении, являются сочетание металла (например, олово, цинк, железо и так далее) и хлорида аммония или основания (например, гидроокись аммония, гидроокись натрия и так далее), сочетание металла (например, олово, цинк, железо и так далее) или соединения металла (например, хлорид хрома, хлорид олова, ацетат хрома и так далее) и органической или неорганической кислоты (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, паратолуолсульфокислота, соляная кислота, гидробромистая кислота и так далее), боргидрида щелочного металла) например, боргидрид лития, боргидрид натрия, боргидрид калия и так далее), цианборгидрида щелочного металла (например, цианборгидрид натрия и так далее) или аммония гидрида щелочного металла (например, литийалюминий гидрид и так далее) или тому подобное.

Подходящими катализаторами, которые используются в каталитическом восстановлении, являются стандартные катализаторы, такие как платиновый катализатор (например, платиновая пластинка, платиновая губка, платиновая чернь, коллоидальная платина, окись платины, платиновая проволока и так далее), палладиевый катализатор (например, палладий на угле коллоидальнрый палладий, палладий на сульфате бария, палладий на карбонате бария и так далее), никелевый катализатор (например, восстановленный никель, оксид никеля, никель Генея и так далее), кобальтовый катализатор (например, восстановленный кобальт, кобальт Ренея и так далее), катализатор железа (например, восстановленное железо, железо Ренея и так далее), медный катализатор (например, восстановленная медь, медь Ренея, медь Уллмана и так далее) или тому подобное.

Восстановление по этому способу обычно проводят в растворителе, таком как вода, спирт (например, метанол, этанол, пропанол и так далее), уксусная кислота, диоксан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, или любой другой органический растворитель, который не влияет ухудшающим образом на реакцию, или смесь этих соединений. Если указанный восстанавливающий агент является жидкостью, то он может быть использован так же, как растворитель.

Реакцию предпочтительно проводят при охлаждении, в теплых условиях или при нагревании.

Способ 4. Соединения (1g) или его соль могут быть получены путем подвержения соединения (If) или его соли реакции окисления. Окисление в этом способе проводят стандартным методом с применением стандартного окисляющего агента, который может окислять -S-группу в SO- или SO₂-группу, или SO-группу в SO₂-группу. Подходящими примерами такого окисляющего агента являются неорганические перкислоты или их соли (например, периодистая кислота, персерная кислота и так далее) или их натриевая или калиевая соль, органическая перкислота или ее соль (например, пербензойная кислота, 3-хлорпербензойная кислота, пермуравьиная кислота, перуксусная кислота, хлорперуксусная кислота, трифторперуксусная кислота и так далее, или натриевая или калиевая соль кислоты, и так далее), озон, перекись водорода, мочевина-перекись водорода и тому подобное. Эту реакцию предпочтительно проводят в присутствии соединения, включающего металл VI или VII Группы Периодической системы, например, вольфрамовая кислота, молибденовая кислота, ванадиевая кислота и так далее или их соли с щелочными металлами (например, натрием, калием и так далее) или щелочно-земельным металлом (например, кальцием, магнием и так далее) или аммонием, и так далее, или пятиокись ванадия. Настоящее окисление обычно проводят в растворителе, таком как вода, уксусная кислота, этилацетат, хлороформ, дихлорметан, тетрагидрофуран, диоксан, N,N-диметилформамид или любой другой растворитель, который не оказывает плохое влияние на настоящую реакцию. Не имеется особых ограничений по температуре реакции, и настоящую реакцию обычно проводят при комнатной температуре или при охлаждении.

Способ 5. Целевое соединение (Ii) или его соль могут быть получены путем подвержения соединения (Ih) или его соли реакции окисления. Подходящий окисляющий агент может включать соединения гипохлорита (например, трет-бутилгипохлорит и так далее), перманганат (например, перманганат калия и так далее) или любой другой стандартный окисляющий агент. Реакцию обычно проводят в растворителе, таком как вода, уксусная кислота, диэтиловый эфир, диоксан, дихлорметан, хлороформ, N, N-диметилформамид, диметилсульфоксид или любой другой органический растворитель, который не влияет ухудшающим образом на реакцию, или смесь этих соединений. Если вышеуказанная кислота является жидкостью, она также может быть использована в качестве растворителя. Реакция может быть осуществлена при охлаждении, в теплых условиях или при нагревании.

Способ 6. Целевое соединение (Ik) или его соль могут быть получены галогенированием соединения (Ij) или его соли.

Подходящий галогенирующий агент этой реакции может включать стандартные агенты, например, галоген (например, хлор, бром, йод и так далее), галоид сульфурила (например, сульфурилхлорид, сульфурилбромид и так далее). N-галосукцинимид (например, N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид и так далее), пергалоид пиридиний гидрогалоида (например, пербромид пиридиний гидробромида, перхлорид пиридиний гидрохлорида и так далее), пергалоид четвертичного аммония (например, пербромид фенилтриметиламмония и так далее). W-тригалоацетофенон (например, W-трибромацетофенон и так далее), бромид калия или меди, оксихлорид селена или тому подобное. Эти галогенирующие агенты могут быть выбраны согласно типу исходного соединения (Ij), которое используется. Эту реакцию обычно проводят в стандартном растворителе, таком как хлороформ, метиленхлорид, тетрахлорид углерода, уксусная кислота, смесь галоидоводородов (например, бромистый водород, хлористый водород и так далее) и уксусной кислоты, вода, диметилформамид или тому подобное. Температура реакции не является существенной и реакцию обычно проводят при охлаждении, при комнатной температуре, в условиях тепла или при нагревании.

Способ 7. Целевое соединение (Ia) или его соль могут быть получены путем ацилирования соединения (Ib) или его активных производных по аминогруппе или соли этого соединения. Подходящие активные производные по аминогруппе соединения (Ib) включают стандартные производные, используемые в амидировании, например, оснрование Шиффа имино типа или его таутомерный изомер энаминного типа, образуемый по реакции соединения (Ib) с соединением карбонила, сильная производная, образуемая по реакции соединения (Ib) с силильным соединением, таким как триметилсилилацетамид, бис(триметилсилил)ацетамид или тому подобное, производная образуемая по реакции соединения (Ib) с трихлоридом фосфора или фосгеном, и тому подобное. Подходящий ацилирующий агент, который может быть использован в этой реакции, включает органическую кислоту, такую как алкановая кислота (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота и так далее), аренкарбоновая кислота (например, бензойная кислота, толуолкарбоновая кислота и так далее), которые могут иметь галоген, низшая алкансульфоновая кислота (например, метансульфокислота и так далее), арилизоцианат (например, фенилизоцианат и так далее), которые могут иметь галоген и их активная производная. Подходящая активная производная может быть стандартной производной, такой как галоид кислоты (например, хлорид кислоты, бромид кислоты и так далее), азид кислоты, ангидрид кислоты, активированный амид, активированный сложный эфир и тому подобное. Если в качестве ацилирующего агента используется свободная кислота, реакцию ацилирования преимущественно проводят в присутствии стандартного конденсирующего агента, такого как N,N-дициклогексилкарбодиимид или тому подобное.

Эту реакцию обычно проводят в растворителе, который не влияет ухудшающим образом на реакцию, таком как вода, тетрагидрофуран хлороформ, диоксан пиридин, метиленхлорид, N,N-диметилформамид или тому подобное. Температура реакции не является критической и реакция может быть осуществлена при любой температуре от охлаждения до нагревания.

Способ 8. Целевое соединение (Il) или его соль могут быть получены путем ацилирования соединения (Ie) или его активной производной при аминогруппе или соли этого соединения. Подходящие активные производные при аминогруппе включают производные, представленные примерами в способе 7. Эта реакция может быть осуществлена по существу таким же способом, как способ 7, и, следовательно, тип реакции и условия реакции (например, ацилирующий агент, растворитель, температура реакции и так далее) для этой реакции указаны в пояснениях способа 7.

Способ 9. Целевое соединение (Im) или его соль могут быть получены по реакции соединения (IV) или его соли с соединением (V) или его соли. Подходящие соли соединений (IV) и (V) могут быть такими же, как представлены в примерах для соединения (I). Подходящие примеры соединения (V) могут быть производными тиокарбамоила, такими как тиомочевина, N-ацилтиомочевина (например, N-формилтиомочевина, N-ацетилтиомочевина, N-пропионилтиомочевина, N-бензилтиомочевина, которые могут быть замещены галогеном и так далее) или тому подобное. Эту реакцию обычно проводят в стандартном растворителе, таком как вода, метанол, этанол, изопропиловый спирт, тетрагидрофуран, диоксан, хлорофом, метиленхлорид, диметилацетамид, диметилформамид или любой другой органический растворитель, который не влияет ухудшающим образом на реакцию. Среди этих растворителей могут быть использованы гидрофильные растворители в смеси с водой. Температура реакции не является существенной и реакцию обычно осуществляют при комнатной температуре или в теплых условиях или при нагревании.

Способ 10. Целевое соединение (In) или его соль могут быть получены по реакции соединения (VI) или его соли с соединением (V) или его солью. Подходящими солями соединения (VI) могут быть соли, представленные в примерах для целевого соединения (I). Реакцию можно проводить по существу таким же методом, как в способе 9, и следовательно, тип реакции и условия реакции (например, растворитель, температура реакции и так далее) этой реакции указаны в пояснениях к способу 9.

Способ 11. Целевое соединение (Ip) или его соль могут быть получены по реакции соединения (Io) или его соли с производной гидроксиламина (VII) или его соли. Подходящей солью производной гидроксиламина (VII) может быть гидроналоид (например, гидрохлорид и так далее). Эту реакцию обычно проводят в стандартном растворителе, таком как вода, спирт (например, метанол, этанол, пропанол и так далее), тетрагидрофуран, диоксан, этилацетат, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид или любой другой органический растворитель, который не влияет ухудшающим образом на реакцию. Если соединение (VII) является жидкостью, оно также может быть использовано в качестве растворителя. Температура реакции не является существенной и реакция может быть проедена при охлаждении, в условиях тепла или при нагревании. Способ получения исходного соединения (II) или его соли далее объяснен подробно.

Способ А. Соединение (II) или его соль могут быть получены галогенированием соединения (VIII) или его соли. Подходящими солями соединений (II') и (VIII) могут быть соединения, представленные в примерах для целевого соединения (I). Эта реакция может быть проведена практически таким же способом как в способе 6, и следовательно вид реакции и условия реакции (например, галогенирующий агент, растворитель, температура реакции и так далее) этой реакции следует искать в пояснениях к способу 6. Целевые соединения и фармакологически приемлемые соли этих соединений являются новыми и проявляют фармакологическую активность и являются полезными для лечения и профилактики ревматизма (например, ревмартриты и так далее), нефриты, тромбоцитопении (например, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, вторичная тромбоцитопеническая пурпура, тромбоцитопения за счет побочного эффекта антиопухолевого агента (например, митомицина С и так далее) и так далее, опухоли, побочного эффекта антиопухолевого агента (например, уменьшения веса живого тела и так далее) и тому подобное.

Для того, чтобы показать полезность целевых соединений (I), ниже приведены пояснения для антиревматический, антинефритной активности и активности в увеличении числа тромбоцитов и облегчающей активности от побочного эффекта антиопухолевого агента целевых соединений (I).

Антиревматическая активность.

Испытание 1. Влияние на артриты мыши, наведенные коллагеном.

Методика. В группе были исследованы 10 самцов мыши DBA/I. Бычий коллаген типа II растворили в 0,1 М уксусной кислоте и эмульгировали в полном адьюванте Freund's (CFA). Мышам были введены по 125 микрограмм коллагена типа II в CFA интрадермально в основание хвоста. Повторили введение вещества по такой же методике через 21 день. Со дня повторного введения вещества применяли орально лекарство один раз в день в течение 3 недель и мышь проверяли еженедельно на визуальные симптомы артритов. Для оценки воздействия лекарств был использован артритный индекс. Артритный индекс был получен с помощью оценки тяжести заболевания каждой конечности 0-3, представляющий общее набухание и эритему (уровень I), видимое общее нарушение (уровень 2) и обнаруживаемые объединенные анкилозы (уровень 3), и путем суммирования показателей всех четырех конечностей.

Результаты приведены в табл. 1.

Антинефритная активность.

Испытание 2. Влияние на заболевание хлорного GVH (нефриты).

Методика. Были использованы самки мыши в возрасте шести недель (57BL)6xDBA/2F₁ и DBA/2. Заболевание graft-versus-host (GVH) навели в мыши (57ВL)6хDBA/2/F₁ двумя инъекциями клеток DBA/2 селезенки, которые находились отдельно в течение 5 дней. Каждая инъекция содержала 5х10⁷клеток. Через три дня после второй инъекции клеток, применяли лекарство орально один раз в день в течение 8 недель. Для оценки ренального заболевания на 8 неделе после последней инъекции клеток измерили протеиномочевину. Концентрацию альбумина серума в моче определяли с помощью отдельного радиального иммунодиффузионного способа с использованием антисерума альбумина анти-мышиного серума кролика. Были применены десять мышей в группе. Антинефритную активность соединения оценивали по ингибированию альбумина в моче.

Результаты приведены в табл. 2.

Активность по увеличению числа тромбоцитов.

Испытание 3. Эффект увеличения числа тромбоцитов, уменьшаемого митомицином С.

Методика. Испытуемое соединение применяли орально один раз в день в течение 5 дней самцу мыши ddy в возрасте 6 или 7 недель. Животные были использованы в группах по 10 особей. Митомицин С (далее называемый МСС) вводили внутривенно при дозе 3,2 мг/кг в мышь один раз в день на 0,2 и 4 день после начала введения испытуемого соединения. Число тромбоцитов оценивали на 5 день после последнего применения испытуемого соединения, при этом использовали кровотечение из глазничного сплетения и тромбоциты считали с помощью автоматического анализатора крови. Число тромбоцитов каждой группы рассчитывали на основе числа тромбоцитов, полученного для группы, не обработанной испытуемым соединением.

Результаты приведены в табл. 3.

Смягчающая активность для побочного воздействия антиопухолевого агента.

Испытание 4. Эффект сохранения веса тела, уменьшаемого применением ММС.

Методика. Испытуемое соединение применяли орально один раз в день в течение 5 дней к самцу мыши ddy в возрасте 6 или 7 недель. Животные были использованы в группах по 10 особей. ММС при дозе 3,2 мг/кг вводили внутривенно в мышь на 0, 2 и 4 день после начала применения испытуемого соединения. Вес тела мыши измеряли на 0 и 8 день. Масса тела мыши из группы, которой применяли только ММС без испытуемого соединения измеряли на 0 и 8 день и использовали в качестве контроля.

Результаты приведены в табл. 4.

Для терапевтического применения целевые соединения (I) и фармакологически приемлемые соли этих соединений используются в виде стандартной фармацевтической композиции, такой как порошки, тонкие гранулы, гранулы таблетки, драже, микрокапсулы, капсулы, суппозитории, раствор суспензия, эмульсия, сиропы и тому подобное. При необходимости в указанной композиции могут быть распределены разбавители или дизинтеграторы (например, сахароза, лактоза, крахмал, кристаллическая целлюлоза, малозамещенная оксипропилцеллюлоза, синтетический алюмосиликат и так далее), связывающие агенты (например, целлюлоза, метилцеллюлоза, оксипропилцеллюлоза, оксипропилметилцеллюлоза, полипропилпирролидон, поливинилпирролидон, желатин, гуммиарабик, полиэтиленгликоль и так далее), окрашивающие агенты, вкусовые агенты, лубрикант (например, стеарат магния и так далее) или тому подобное. Доза казанной композиции согласно изобретению зависит от возраста пациента, массы тела, состояния и так далее, и композиция обычно применяется оральным маршрутом при ежедневной дозе от 1 мг до 1 г целевого соединения (I) или соли этого соединения, предпочтительно от 10 мг до 100 мг на той же основе, с интервалом 1-3 раза в день. Типичные единичные дозы могут составлять 5, 10, 20 и 100 мг, хотя они являются только примерами и не являются ограничениями.

Препаративный пример 1. Смесь 2-ацетиламино-4-оксиметилтиазола (7,0 г) и N-хлорсукцинимида (6,5 г) в уксусной кислоте (70 мл) нагревали при 40^оС в течение 3,5 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении к остатку добавляли водный бикарбонат натрия. Смесь экстрагировали смесью этилацетата и тетрагидрофурана (1:1), промывали водой и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и остаток перетирали с изопропиловым эфиром. Осадки отделяли фильтрованием, промывали изопропиловым эфиром и сушили в вакууме с получением 2-ацетиламино-5-хлор-4-оксиметилтиазола (7,3 г, выход 78,5%).

Температура плавления 145-146^оС.

ИК-спектр (Nujol): 3150, 1690, 1550, 1285 см^-1
ЯМР-спектр (ДМСО d₆) 60 МГц, ч/млн): 2,17(3Н, синглет), 4,17 (2Н, дуплет, J 5 Гц), 5,17 (IH, триплет, J 5 Гц).

Масс-спектр: М⁺² 208. М⁺¹ 207. М 206. m/e 164, 147, 135.

Препаративный пример 2. Смесь 2-амино-4-метилтиазол гидрохлорида (1,5 г) и N-хлорсукцинимида (1,6 г) в уксусной кислоте (15 мл) нагревали при 40^оС в течение 5,5 ч при перемешивании. Реакционную смесь влили в воду со льдом и рН раствора довели до 8,5 с помощью бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали смесью тетрагидрофурана и этилацетата (1:1), промывали водным раствором насыщенным хлористого натрия и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением 2-амино-5-хлор-4-метилтиазола (1,4 г, выход 94,6% масло).

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆ 200 МГц, ч/млн): 2,09(3Н, синглет), 7,00(2Н, широкий синглет).

Масс-спектр: М⁺² 150, М⁺¹ 149, М 148, m/e 133, 113, 99.

Препаративный пример 3. К раствору 2-амино-4-метилтиазола гидрохлорида (3,0 г) в уксусной кислоте (20 мл) добавили сразу N-бромсукцинимид (4,0 г) при комнатной температуре с перемешиванием. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа и реакционную смесь влили в изопропиловый эфир в условиях охлаждения льдом. Осадки отделяли фильтрованием, промывали этиловым эфиром и сушили в вакууме с получением 2-амино-5-бром-4-метилтиазола гидрохлорида (4,1 г, выход 89,1%).

Температура плавления 175-178^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3200, 250-2700, 1635 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆), 200 МГц, ч/млн.): 2,14(3Н, синглет), 8,90(3Н, широкий синглет)
Масс-спектр: М⁺³ 196, М⁺² 195, М⁺¹ 194, M 193, m/e 192, 191, 149, 123, 113.

П р и м е р 1. Раствор 1-ацетил-2-(4-нитрофенил)этана (9,6 г) и пербромид пиридиний бромида (18 г) в уксусной кислоте и 35% бромистый водород в уксусной кислоте (21 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь промывали изопропиловым эфиром и декантировали. К остатку добавили тиомочевины (6 г), ацетат натрия (8 г) и этанола (150 мл). Смесь нагревали при 50^оС в течение 2 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и к остатку добавили воду и затем смесь доводили до рН 8. Раствор экстрагировали этилацетатом и промывали 10% водным раствором соляной кислоты и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали в вакууме и остаток подвергали хроматографии на колонке на силикагеле (силикагель 60, 70-230 меш) 0,21-0,074 мм). Merck 300 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (10:1). Фракции, содержащие целевое соединение объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-амино-4-метил-5-(4-нитробензил)тиазола (2,0 г, выход 16,2%).

ИК-спектр (Nujol): 3200, 3250, 3350, 1630, 1605, 1515, 1350 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 90 МГц, ч/млн): 2,20 (3Н, синглет), 4,10 (2Н, синглет), 7,50 (2Н, дуплет, J 9 Гц), 8,16 (2Н, дуплет, J 9 Гц), 8,85 (2Н, синглет).

Масс-спектр: М²¹ 250, М 249, m/e 234, 204, 190, 127.

П р и м е р 2. К раствору перманганата калия (4 г) в воде (400 мл) порциями добавили 2-амино-4-метил-5-(4-нитробензил)тиазол (2,3 г) при 80-90^оС при перемешивании. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов при перемешивании. Реакционную смесь фильтровали и затем фильтрат доводили до рН 2,0 с помощью разбавленного водного раствора соляной кислоты в условиях охлаждения льдом. Осадки отбирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-амино-5-(4-нитробензоил) -4-тиазол карбоновой кислоты (1,50 г, выход 75,0%).

ИК-спектр (Nujol): 3500, 2650, 2550, 1710, 1690, 1605, 1525, 1350 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн) 7,70 (2H, синглет), 8,25 (2Н, дублет, J 10 Гц), 8,43 (2Н, дублет, J 10 Гц). Масс-спектр: М 293, m/e 192, 167.

П р и м е р 3. Смесь 2-амино-5-(4-нитробензоил)-4-тиазол карбоновой кислоты (2,6 г) и 10% палладия на угле (1 г, 50% влажность) в смеси метанола (50 мл) и тетрагидрофурана (50 мл) гидрировали при атмосферном давлении в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток перетирали с эфиром и осадки отделяли фильтрованием, промывали эфиром и сушили в вакууме с получением 2-амино-5-(4-аминобензоил)-4-тиазолкарбо- новой кислоты (2,10 г, выход 90,0%).

Температура плавления 290-295^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3470, 3370, 2700-2500, 1690-1660, 1600 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆), 60 МГц, ч/млн): 5,73 (2Н, широкий синглет), 6,80 (2Н, дублет, J 10 Гц), 6,80 (2Н, щирокий синглет), 7,70 (2Н, дублет, J 10 Гц).

Масс-спектр: m/e 220, 205, 151, 137, 120.

П р и м е р 4. Смесь хлорметил-(4-нитрофенил)-дикетона (2 г), тиомочевины (1,5 г) и ацетат натрия (1,6 г) в этаноле (20 мл) нагревали при 50^оС в течение 4 часов при перемешивании. Смесь концентрировали в вакууме и остаток перетирали с водой. Осадки отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке на силикагеле (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм), Merck 100 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-амино-4-(4-нитробензоил)тиазола (0,71 г, выход 32,4% ).

Температура плавления 194-198^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3300, 3450, 1660, 1600, 1520, 1350 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 90 МГц, ч/млн): 7,30 (2Н, синглет), 7,60 (IH, синглет), 8,15 (2Н, дублет, J 9 Гц), 8,30 (2Н, дублет, J 9 Гц).

Масс-спектр: М⁺¹ 250, M 249, m/e 219, 205, 150, 99.

П р и м е р 5. Смесь 2-амино-4-(4-нитробензоил)тиазола (0,7 г) и 10% палладий на угле (1 г, 50% увлажнения) в смеси тетрагидрофурана (50 мл), метанола (50 мл) и уксусной кислоты (5 мл) гидрировали при атмосферном давлении в течение 7 ч. Реакционную смесь фильтровали и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде и доводили до рН 8,0 с помощью водного раствора бикарбоната натрия. Осадки отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-амино-4-(4-аминобензоил)тиазола (0,54 г, выход 87,7%).

Температура плавления 180-184^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3150, 3350, 3450, 1620, 1595 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 90 МГц, ч/млн): 6,00 (2Н, синглет), 6,55 (2Н, дублет, J 9 Гц), 7,10 (2Н, синглет), 7,25 (IH, синглет), 7,93 (2Н, дублет, J 9 Гц):
Масс-спектр: M⁺¹ 220, M 219, m/e 205, 160, 120.

П р и м е р 6. Смесь 2-амино-4-(4-амино-бензоил)тиазола (6,0 г) и метоксиамингидрохлорида (13 г) в метаноле (800 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и затем к остатку добавляли воду. Раствор доводили до рН 8,5 с помощью 10% водного раствора бикарбоната натрия в условиях охлаждения льдом. Осадки отделяли фильтрованием, промывали водой и перекристаллизовывали из этанола с получением 2-амино-4-[(4-амино-фенил) метоксииминометил] тиазола (4,9 г, выход 72,1%).

Температура плавления 181-183^оС.

ИК-спектр (Nujol): 3350, 3100, 1605, 1510, 1380 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆), 60 МГц, ч/млн): 3,73 (3Н, синглет), 5,29 (2Н, синглет), 6,46 (2Н, дублет, J 9 Гц), 6,95 (IH, синглет), 7,00 (2Н, дублет, J 9 Гц).

Масс-спектр: М⁺¹ 249, M 248, m/e 217, 203.

П р и м е р 7. К смеси 2-амино-5-(4-нитрофенилсульфонил)тиазола (4,0 г) и аммоний хлорида в смеси этанола (80 мл), тетрагидрофурана (40 мл) и воды (30 мл) порциями добавили порошок железа (4 г) при 80^оС при перемешивании. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч при перемешивании. Реакционную смесь фильтровали отсасыванием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток перетирали с водой и осадки отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-амино-5-(4-аминофенилсульфонил)тиазола (3,10 г, выход 86,6%).

Температура плавления 218-219^оС.

ИК-спектр (Nujol): 3400, 3300, 1620, 1595, 1535, 1380 см^-1
ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 90 МГц, ч/млн): 6,07 (2Н, синглет), 6,57 (2Н, дублет, J 9 Гц), 7,43 (2Н, дублет, J 9 Гц), 7,40 (IH, синглет), 7,77 (2Н, синглет).

Масс-спектр: M⁺¹ 256, M 255, m/e 191, 140.

П р и м е р 8. Смесь 2-ацетиламино-4-хлорметилтиазола (1,9 г), 4-нитротиофенола (1,6 г) и карбоната калия (2,0 г) в N,N-диметилформамиде (50 мл) нагревали при 100^оС в течение 3 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток перетирали с водой. Осадки отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-ацетиламино-4-(4-нитрофенилтиометил)тиазола (2,95 г, выход 95,5%).

Температура плавления 165-166^оС.

ИК-спектр (Nujol): 3150, 1655, 1595, 1545, 1500, 1335, 1290 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 2,17(3Н, синглет), 4,67(2Н, синглет), 7,15(IH, синглет), 7,60(2Н, дублет, J 8 Гц), 8,17(2Н, дублет, J 8 Гц).

Масс-спектр: M⁺¹ 310, M 309, m/e 267, 246, 155, 124, 113.

П р и м е р 9. К смеси 2-ацетиламино-4-(4-нитрофенилтиометил) тиазола (11 г) и аммоний хлорида (2 г) в смеси тетрагидрофурана (200 мл), этанола (200 мл) и воды (100 мл) добавили порциями порошок железа (17 г) при 80^оС при перемешивании. Смеси кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч при перемешивании. Реакционную смесь отфильтровывали отсасыванием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и затем остаток перетирали с водой. Осадки отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-ацетиламино-4-(4- аминофенилтиометил)тиазола (9,3 г, выход 93,6%).

ИК-спектр (Nujol): 3400, 3250, 3150, 1690, 1545, 1370, 1220 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 90 МГц, ч/млн): 2,10 (3Н, синглет), 3,90 (2Н, синглет), 5,20 (2Н, синглет), 6,50 (2Н, дублет, J 8 Гц), 6,70(IH, синглет), 7,05(2Н, дублет, J 8 Гц), 12,10(IH, синглет).

Масс-спектр: M⁺1 280, M 279, m/e 236, 216, 205.

П р и м е р 10. К раствору 2-ацетиламино-4- (4-аминофенилтиометил)тиазола (9,0 г) в этилацетате (300 мл) добавили порциями 3-хлорпербензойную кислоту (17 г) при 5^оС при перемешивании. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь промывали водным раствором бикарбоната натрия и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении до получения твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке на силикагеле (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм), Merck: 300 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-ацетиламино-4-(4-аминофенилсульфонилметил)тиазола (4,85 г, выход 48,3%).

Температура плавления 135-137^оС.

ИК-спектр (Nujol): 3450, 3350, 3200, 1680, 1635, 1595, 1550, 1300 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 2,17(3Н, синглет), 4,50(2Н, синглет), 6,17(2Н, синглет), 6,63 (2Н, дублет, J 8 Гц), 6,90 (IH, синглет), 7,35(2Н, дублет, J 8 Гц).

П р и м е р 11. Раствор 2-ацетиламино-4-(4- аминофенилсульфонилметил)тиазола (4,8 г) в смеси уксусной кислоты (35 мл) и 6 н. водной соляной кислоты (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч при перемешивании. Реакционную смесь влили в воду со льдом и затем раствор довели до рН 8,0 с помощью 10%-ного водного раствора бикарбоната натрия при перемешивании. Осадки отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-амино-4-(4- аминофенилсульфонилметил)тиазола (2,50 г, выход 60,2%).

Температура плавления 203-206^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3450, 3350, 1630, 1595, 1530, 1380 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 4,20(2Н, синглет), 6,03(2Н, синглет), 6,27(IH, синглет), 6,57(2Н, дублет, J 8 Гц), 6,85 (2Н, синглет), 7,33(2Н, дублет, J 8 Гц).

Масс-спектр: M 269, m/e 205, 162, 140, 113.

П р и м е р 12. Смесь 4-нитротиофенола (9,3 г), 2-амино-4-хлорметилтиазола гидрохлорида (11 г) и карбоната калия (20 г) в N,N-диметилформамиде (200 мл) нагревали при 85-90^оС в течение 5 часов при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток перетирали с водой. Осадки отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-амино-4-(4-нитрофенилтиометил)тиазола (15,80 г, выход 98,6%).

ИК-спектр (Nujol): 3400, 3100, 1630, 1530, 1340 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 4,23(2Н, синглет), 6,60(IH, синглет), 7,03(2Н, синглет), 7,63(2Н, дублет, J 9 Гц), 8,20(2Н, дублет, J 9 Гц).

Масс-спектр: M⁺¹ 268, M 267, m/e 237, 177, 113.

П р и м е р 13. К смеси 2-амино-4-(4-нитрофенилтиометил)тиазола (15 г) и аммонийхлорида (2 г) в смеси тетрагидрофурана (100 мл), этанола (150 мл) и воды добавили порциями порошок железа (15 г) при 80^оС при перемешивании. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч при перемешивании. Реакционную смесь фильтровали отсасыванием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали смесью тетрагидрофурана и этилацетата (1: 1), промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток перетирали с хлороформом. Осадки отделяли фильтрованием, промывали эфиром и сушили в вакууме с получением 2-амино-4-(4-амино- фенилтиометил)тиазола (10,50 г, выход 73,0%).

Температура плавления 130-132^оС.

ИК-спектр (Nujol): 3425, 3350, 1630, 1605, 1595, 1535, 1495, 1440, 1380, 1340, 1280 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆), 90 МГц, ч/млн): 3,70(2Н, синглет), 5,15(2Н, синглет), 6,10(IH, синглет), 6,45(2Н, дублет, J 9 Гц), 6,83(2Н, синглет), 7,00(2Н, дублет, J 9 Гц).

Масс-спектр: M⁺¹ 238, M 237, m/e 204, 124, 113.

П р и м е р 14. Раствор 3-хлорпербензойной кислоты (4,9 г) в дихлорметане (100 мл) по каплям добавили к раствору 2-амино-4- (4-аминофенилтиометил)тиазола (5,1 г) в смеси дихлорметана (200 мл) и N,N-диметилформамида (10 мл) при 5^оС при перемешивании. Смесь перемешивали при 5^оС в течение 1,5 ч при перемешивании. Осадки отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили в вакууме до получения твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали из этанола с получением 2-амино-4- (4-амино-фенилсульфинилметил)тиазола (4,70 г, выход 86,3%).

ИК-спектр (Nujol): 3350-3100, 1620, 1600, 1500, 1380, 1300 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 3,87(2Н, синглет), 6,27(2Н, синглет), 6,67(2Н, дублет, J 9 Гц), 7,00(2Н, синглет), 7,30(2Н, дублет, J 9 Гц), 7,67(IH, синглет).

Масс-спектр: M⁺¹ 254, М 253, m/e 237, 205, 156, 139.

П р и м е р 15. К раствору 2-амино-4)4-аминофенилсульфинилметил) тиазола (2,8 г) в N,N-диметилформамиде (30 мл) порциями добавили 3-хлорпербензойную кислоту (2,6 г) при 5^оС при перемешивании. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем раствор влили в воду со льдом. Осадок отделяли фильтрованием, промывали водным раствором бикарбоната натрия, водой и сушили в вакууме с получением 2-амино-4-(4-аминофенилсульфонилметил)тиазола (2,85 г, выход 95,6%).

Температура плавления 204-208^оС (разложение).

ИК-спектр (Nijol): 3375, 3275, 3150, 1615, 1595, 1295, 1140 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 4,30(2Н, синглет), 6,10(2Н, синглет), 6,30(IH, синглет), 6,67(2Н, 2Н, дублет, J 8 Гц), 6,95(2Н, синглет), 7,43(2Н, дублет, J 8 Гц).

Масс-спектр: M 269, m/e 220, 205.

П р и м е р 16. Смесь 2-ацетиламино-5-хлортиазола (5 г), 4-нитротиофенола (4,83 г) и карбоната калия (7,8 г) в N,N-диметилформамиде (100 мл) нагревали при 120^оС в течение 3 ч при перемешивании. Реакционную смесь влили в воду со льдом. Осадки отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке на силикагеле (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм). Merck: 200 г) и элюировали смесью н-гексана и этилацетата (3:1). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-ацетиламино-5(4-нитрофенилтио/тиазола (3,74 г, выход 50,2%).

Температура плавления 250-255^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3150, 1695, 1595, 1550, 1505, 1340, 1300, 1230 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 2,23(3Н, синглет), 7,40(2Н, дублет, J 8 Гц), 7,90 (IH, синглет), 8,23(2Н, дублет, J 8 Гц), 12,43(IH, широкий синглет).

Масс-спектр: M⁺¹ 296, M 295, m/e 265, 253, 223, 181, 166.

П р и м е р 17. К смеси 2-ацетиламино-5-(4-нитрофенилтио) тиазола (2,8 г) и аммоний хлорида (0,3 г) в смеси этанола (60 мл), воды (30 мл) и тетрагидрофурана (20 мл) порциями добавили порошок железа (3 г) при температуре 80^оС при перемешивании. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч при перемешивании. Реакционную смесь фильтровали отсасыванием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток перетирали с водой, осадки отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-ацетиламино-5-(4- аминофенилтио)тиазола (2,0 г, выход 79,5%).

Температура плавления 255-257^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3450, 3375, 1680, 1620, 1595, 1380, 1300 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 2,17(3Н, синглет), 5,40(2Н, синглет), 6,60 (2Н, дублет, J 9 Гц), 7,20 (2Н, дублет, J 9 Гц), 7,58(IH, синглет), 12,15(IH, синглет).

Масс-спектр: M⁺¹ 266, M 265, m/e 223, 191, 181.

П р и м е р 18. Раствор 2-ацетиламино-5-(4-аминофенилтио)тиазола (2,5 г) в смеси уксусной кислоты (20 мл) и 6 н. соляной кислоты (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч при перемешивании. Реакционную смесь влили в воду со льдом и раствор довели до рН 10 с помощью 1 н. раствора гидроокиси натрия при перемешивании в условиях охлаждения льдом. Осадки отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-амино-5-(4-аминофенилтио)тиазола (1,70 г, выход 81,5%).

ИК-спектр (Nujol): 3400, 3300, 3150, 1630, 1600, 1515, 1380 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 5,27(2Н, синглет), 6,60(2Н, дублет, J 9 Гц), 7,10(2Н, дублет, J 9 Гц), 7,17(IH, синглет), 7,27(2Н, синглет).

Масс-спектр: M⁺¹ 224, М 223, m/e 191, 164, 136, 125.

П р и м е р 19. К раствору 2-амино-5-(4-аминофенилтио)тиазола (4,0 г) в смеси хлороформа (140 мл) и N,N-диметилформамида (20 мл) по каплям добавили раствор 3-хлорпербензойной кислоты (4,65 г) в хлороформе (50 мл) при 5^оС при перемешивании. Смесь перемешивали при 5^оС в течение 4 ч. Осадки отделяли фильтрованием, промывали 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия и водой. Твердое вещество сушили в вакууме с получением 2-амино-5-(4-аминофенилсульфинил)тиазола (3,75 г, выход 87,5%).

Температура плавления 173-175^оС.

ИК-спектр (Nujol): 3500, 3350, 3225, 1640, 1595, 1525, 1380, 1320, 1225 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, 90 МГц, ч/млн): 5,67(2Н, синглет), 6,97(2Н, дублет, J 9 Гц), 7,23(2Н, дублет, J 9 Гц), 7,50(2Н, синглет), 7,62(2Н, синглет).

Масс-спектр: M⁺¹ 240, M 239- m/e 223, 191, 147, 140.

П р и м е р 20. К раствору 2-ацетиламино-5-(4-аминофенилтио) тиазола (6,6 г) в смеси дихлорметана (300 мл) и N,N-диметилформамида (50 мл) по каплям добавили раствор 3-хлорпербензойной кислоты (5,9 г) в дихлорметане (100 мл) при 5^оС при перемешивании. Смесь перемешивали при 5^оС в течение 2 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток влили в 10%-ный водный раствор бикарбоната натрия. Раствор экстрагировали смесью тетрагидрофурана и этилацетата (1:1), промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением 2-ацетиламино-5-(4-аминофенилсульфинил)тиазола (5,0 г, выход 71,1%).

Температура плавления 194-196^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3350, 3175, 1710, 1630, 1695, 1550, 1380, 1300, 1230 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 2,17(3Н, синглет), 5,80(2Н, широкий синглет), 6,70(2Н, дублет, J 9 Гц), 7,37(2Н, дублет, J 9 Гц), 7,9(IH, синглет).

Масс-спектр: M⁺¹ 282, M 281, m/e 265, 234, 222, 191.

П р и м е р 21. Смесь 2-ацетиламино-5-(4-аминофенилсульфинил) тиазола (5,0 г) в смеси с водной 6 н. соляной кислотой (10 мл) и уксусной кислотой (35 мл) кипятили в течение 3,5 ч при перемешивании с обратным холодильником. Реакционную смесь разбавили водой и довели до рН 3 с помощью водного раствора карбоната натрия при охлаждении льдом. Осадки отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-амино-5-(4-аминофенилсульфинил)-тиазола (4,5 г, выход 100%).

Температура плавления 205-208^оС (разложение).

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 5,27(2Н, синглет), 6,55(2Н, дублет, J 8 Гц), 6,67(2Н, дублет, J 8 Гц), 7,17(IH, синглет), 7,42(2Н, синглет).

Масс-спектр: m/e, 223, 191, 124, 99.

П р и м е р 22. Смесь 2-ацетиламино-5-хлортиазола (5,3 г), 4-меркаптопиридина (3,4 г) и карбоната калия в N,N-диметилформамиде (50 мл) нагревали при 120^оС в течение 2,5 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток перетирали с водой. Осадки осаждали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-ацетиламино-5-(4-пиридилтио)тиазола (6,3 г, выход 83,6%).

ИК-спектр (Nujol): 3150, 1680, 1580, 1300 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 90 МГц, ч/млн): 2,23(3Н, синглет), 7,10(2Н, дублет, J 6 Гц), 7,80(IH, синглет), 8,40(2Н, дублет, J 6 Гц), 11,90(IH, широкий синглет).

П р и м е р 23. Смесь 2-ацетиламино-5-(4-пиридилтио)тиазола (4,7 г), уксусной кислоты (35 мл) и 6 н. соляной кислоты концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в воде. Раствор доводили до рН 8,5 с помощью водного бикарбоната натрия в условиях охлаждения льдом. Осадки отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-амино-5- (4-пиридилтио)тиазола (2,7 г, выход 69,5%).

Температура плавления 180-185^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3270, 3150, 1630, 1580, 1380 см^-1.

ЯМР cпектр (ДМСО-d₆, 90 МГц, ч/млн): 7,13(2Н, дублет, J 6 Гц), 7,30(IH, синглет), 7,60(2Н, синглет), 8,40(2Н, дублет, J 6 Гц).

Масс-спектр: M⁺¹ 210, M 209, m/e 188, 150, 131, 99.

П р и м е р 24. К смеси 2-амино-5-(4-пиридилтио)тиазола (4,0 г) в смеси хлороформа (300 мл) и N,N-диметилформамида (10 мл) добавили по каплям раствор 3-хлорпербензойной кислоты (4,5 г) в хлороформе (100 мл) при 5^оС при перемешивании. Смесь перемешивали при 5^оС в течение 26 ч при охлаждении льдом. Реакционную смесь промывали водным раствором бикарбоната натрия и водой и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм). Merck 250 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, соединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-амино-5-(4-пиридилсульфинил)тиазола (2,5 г, выход 58,1%).

Температура плавления 193-195^оС.

ИК-спектр (Nujol): 3350, 3250, 1610, 1575, 1525, 1280, 1220 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 7,62(2Н, дублет, J 6 Гц), 7,87(IH, синглет), 7,97(2Н, синглет), 8,80(2Н, дублет, J 6 Гц).

Масс-спектр: М 225, m/e 209, 177, 147, 131.

П р и м е р 25. Смесь 2-ацетиламино-5-(4-нитрофенилтио)тиазола (4,0) в смеси уксусной кислоты (30 мл) и водной 6 н. соляной кислоты (9 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворили в воде. Раствор довели до рН 8,5 с помощью водного бикарбоната натрия. Осадки отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-амино-5-(4-нитрофенилтио)тиазола (2,6 г, выход 76,5%).

Температура плавления 162-164^оС.

ИК-спектр (Nujol): 3420, 3270, 1680, 1595, 1580, 1530, 1335, 1215 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 7,30(2Н, дублет, J 8 Гц), 7,40 (IH, синглет), 7,50(2Н, синглет)), 7,50 (2Н, синглет), 8,20(2Н, дублет, J 8 Гц).

Масс-спектр: M⁺¹ 254, M 253, m/e 223, 191, 164, 149, 121, 99.

П р и м е р 26. К смеси 2-амино-5-(4-нитрофенилтио)тиазола (2,6 г) и пиридина (1 г) в N,N-диметилформамиде (30 мл) добавили по каплям пропионилхлорид (1,1 г) при 5^оС в условиях охлаждения льдом при перемешивании. Смесь перемешивали при 5^оС в течение 3,5 ч. Реакционную смесь влили в воду со льдом и смесь довели до рН 8 с помощью водного бикарбоната натрия. Осадки отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-пропиониламино- 5-(4-нитрофенилтио)тиазола (2,5 г, выход 78,7%).

Температура плавления 227-229^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3150, 1710, 1595, 1580, 1555, 1505, 1340, 1180 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 1,20(3Н, триплет, J 8 Гц), 2,6(2Н, квадруплет, J 8 Гц), 7,45(2Н, дублет, J 8 Гц), 7,92(IH, синглет), 8,23(2Н, дублет, J 8 Гц).

Масс-спектр: M⁺¹ 310, M 309, m/e 280, 252, 222.

П р и м е р 27. К смеси 2-пропиониламино-5-(4-нитрофенилтио)тиазола (3 г), аммоний хлорида (1 г) в смеси этанола (100 мл), воды (30 мл) и тетрагидрофурана (70 мл) порциями добавили порошок железа при 80^оС при перемешивании. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч при перемешивании. Реакционную смесь фильтровали отсасыванием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток перетирали с водой, осадки отделяли фильтрованием и промывали водой с получением твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали из этанола с получением 2-пропиониламино-5-(4-аминофенилтио)тиазола (2,6 г, выход 96,3%).

Температура плавления 185-187^оС.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 1,30(3Н, триплет, J 7 Гц), 2,50(2Н, квадруплет, J 7 Гц) 5,50(2Н, широкий синглет), 6,60(2Н, дублет, J 8 Гц), 7,23(2Н, дублет, J 8 Гц), 7,60 (IH, синглет).

Масс-спектр: M⁺¹ 280, M 279, m/e 264, 250, 222, 205.

П р и м е р 28. Смесь 2-ацетиламино-5-хлортиазола (5,3 г), 2-меркаптопиридина (3,5 г) и карбоната калия (6,2 г) в N,N-диметилформамиде (50 мл) нагревали при 130^оС в течение 3,5 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток перетирали с водой. Осадки отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-ацетиламино-5-(2-пиридилтио)тиазола (5,70 г, выход 76,0%).

Температура плавления 185-188^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3150, 1695, 1575, 1300, 1280, 1230 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 2,20(3Н, синглет), 7,00-7,40(2Н, мультиплет), 7,70-7,90(2Н, мультиплет), 8,50(IH, мультиплет), 12,40(IH, синглет).

Масс-спектр: M⁺¹ 252, M 251, m/e 209, 176, 167.

П р и м е р 29. Смесь 2-ацетиламино-5-(2-пиридилтио)тиазола (5,0 г) в смеси уксусной кислоты (50 мл) и водной 6 н. соляной кислоты (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворили в воде. Раствор довели до рН 8,5 с помощью водного раствора бикарбоната натрия, и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и остаток перетирали с раствором соляной кислоты в этаноле. Осадки отделяли фильтрованием, промывали изопропиловым эфиром и сушили в вакууме с получением 2-амино-5-(2-пиридилтио)тиазола дигидрохлорида (4,60 г, выход 85,8%).

Температура плавления 220-225^оС.

ИК-спектр (Nujol): 2550-2300, 1620, 1595 см^-1.

ЯМР-спектр(ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 7,20-7,60(2Н, мультиплет), 7,70-8,00(4Н, мультиплет), 8,55(IH, мультиплет), 10,50(3Н, широкий синглет).

Масс-спектр: m/e 209 (свободный), 187, 167, 123.

П р и м е р 30. К раствору 2-амино-5-(2-пиридилтио)тиазола дигидрохлорида (4,0 г) в хлороформе (100 мл) по каплям добавили раствор 3-хлорпербензойной кислоты (5,0 г) в хлороформе (100 мл) при 5^оС при перемешивании. Смесь перемешивали при 5^оС в течение 1,5 ч. Реакционную смесь промывали водным раствором бикарбоната натрия и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке на силикагеле (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм). Merck 100 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, соединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-амино-5-(2-пиридилсульфинил)тиазола (3,4 г, выход 78,9%).

Температура плавления 200-202^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3300, 3150, 1630, 1575, 1270, 1225 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 90 МГц, ч/млн): 7,40-7,60(IH, мультиплет), 7,70(IH, синглет), 7,73(2Н, синглет), 7,90-8,20(2Н, мультиплет), 8,60(IH, мультиплет).

Масс-спектр: M 225, m/e 209, 147, 115.

П р и м е р 31. К раствору 2-амино-5-(2-пиридилтио)тиазола (5,7 г) в хлороформе (450 мл) по каплям добавили раствор 3-хлорпербензойной кислоты (15 г) в хлороформе (100 мл) при 5^оС при перемешивании. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь промывали водным раствором бикарбоната натрия и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением 2-амино-5-(2-пиридилсульфонил)тиазола (2,2 г, выход 33%).

Температура плавления 178-182^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3375, 3300, 3150, 1645, 1610, 1525, 1320, 1220 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 7,55-7,80 (2Н, мультиплет), 8,00-8,30 (4Н, мультиплет), 8,77 (IH, мультиплет).

Масс-спектр: M⁺¹ 242, M 241, m/e 177, 156,135.

П р и м е р 32. Смесь 2-ацетамидо-5-хлортиазола (14,3 г), 2-меркаптопиримидина (10 г) и карбоната калия безводного (22,4) в N,N-диметилформамида (280 мл) перемешивали при 150^оС в течение часа. Реакционную смесь влили в воду при перемешивании в условиях охлаждения льдом. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали водой и сушили над сульфатом магния. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество перетирали с водой и осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-ацетамидо-5-(2-пиримидинилтио)-тиазола (12,3 г, выход 60,2%).

Температура плавления 225^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol(: 3170, 1645, 1555, 1310 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 2,20 (3Н, синглет), 7,33 (IH, триплет, J 4 Гц), 7,70 (IH, синглет), 8,68 (2Н, дублет, J 4 Гц), 12,33 (IH, широкий синглет).

Масс-спектр: M⁺² 254, M⁺¹ 253, M 252, m/e 210, 168.

П р и м е р 33. Исходя из 2-ацетамидо-5-(2-пиримидинилтио) тиазола по методике примера 40 был получен 2-амино-5-(2-пиримидинилтио)тиазол (2,02 г, выход 22,0%).

Температура плавления 175-177^оС.

ИК-спектр (Nujol): 3270, 3100, 1655, 1565, 1555, 1540 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 7,13-7,57 (4Н, мультиплет), 8,40-8,77 (2Н, мультиплет)
Масс-спектр: M⁺² 212, M⁺¹ 211, M 220, m/e 168, 124.

П р и м е р 34. Смесь 2-ацетиламино-5-хлортиазола (5,3 г), 1-метил-2-меркаптоимидазола (3,6 г) и карбонат калия (6,2 г) в N,N-диметилформамиде (50 мл) нагревали при 130^оС в течение 5,5 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток перетирали с водой. Осадки отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-ацетиламино-5-(1-метилимидазол-2-илтио)тиазола (6,95 г, выход 91,2% ).

Температура плавления 155-160^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3400, 1690, 1565, 1300 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 90 МГц, ч/млн): 2,10 (3Н, синглет), 3,70 (3Н, синглет), 6,90 (IH, синглет), 7,26 (IH, синглет) 7,60 (IH, синглет).

Масс-спектр: M⁺¹ 255, M 254, m/e 212, 179, 170, 114.

П р и м е р 35. Раствор 2-ацетиламино-5-(1-метилимидазол- 2-илтио)тиазола (7,0 г) в смеси с уксусной кислоты (100 мл) и водной 6 н. соляной кислоты (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3,5 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток доводили до рН 8 с помощью водного раствора бикарбоната натрия при охлаждении льдом. Осадки отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-амино-5-(1-метилимидазол-2-илтио)тиазола (4,9 г, выход 83,9%).

Температура плавления 180-190^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3300, 3150, 1620, 1530, 1280, 1220 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 3,77 (3Н, синглет), 7,03 (IH, синглет), 7,25 (IH, синглет), 7,37 (IH, синглет).

Масс-спектр: M⁺¹ 213, M 212, m/e 179, 170, 126, 114.

П р и м е р 36. Раствор 2-ацетамидо-5-(4-аминофенилтио)тиазола (3.2 г) в пиридине (64 мл) добавили к метансульфонилхлориду (1,52 г) при 5^оС при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 5^оС и концентрировали в вакууме с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке на силикагеле (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм) 200 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (50:1) и элюировали смесью хлороформа и метанола (20:1). Фракции, содержащиие целевое соединение, соединяли и выпаривали досуха в вакууме с получением 2-ацетамидо-5-(4-метансульфониламинофенилтио)тиазола (4,0 г, выход 96,6%).

Температура плавления 236-239^оС.

ИК-спектр (Nujol): 3250, 3150, 1695, 1565, 1495, 1330 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 6, МГц, ч/млн): 2,16 (3Н, синглет), 3,30 (3Н, синглет), 7,20-7,30 (5Н, мультиплет), 7,73 (IH, синглет), 8,10 (IH, синглет).

Масс-спектр: M⁺ 343, m/e 342, 301, 264, 222.

П р и м е р 37. Исходя из 2-ацетамидо-5-(4-метансульфониламинофенилтио)тиазо- ла по методике примера 40 был получен 2-амино-5-(4-метансульфониламинофенилтио)тиазол (2,28 г, выход 64,9%).

Температура плавления 185-187^оС.

ИК-спектр (Nujol): 3430, 3260, 1610, 1510, 1320 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 3,00 (3Н, синглет), 7,20-7,37 (5Н, мультиплет), 7,47 (2Н, широкий синглет), 9,76 (IH, широкий синглет).

Масс-спектр: M⁺ 302, M⁺ 301, m/e 222, 190.

П р и м е р 38. К смеси 2-амино-5-(4-пиридилтио)тиазола (2,5 г) и пиридина (3 г) в N,N-диметилформамиде (25 мл) добавили по каплям 4-фторбензоилхлорид (2,7 г) при 5^оС в условиях охлаждения льдом при перемешивании. Смесь перемешивали при 5^оС в течение 4 ч при охлаждении льдом. Реакционную смесь концентрировали при пониженном двлении и остаток перетирали с водой. Осадки отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-(4-фторбензоиламино)-5-(4-пиридилтио)тиазола (2,5 г, выход 63,1%).

Температура плавления 220-225^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3150, 1670, 1605, 1587, 1550, 1295, 1230 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 7,10-7,67 (4Н, мультиплет), 7,95 (IH, синглет), 8,10-8,60 (4Н, мультиплет), 12,85 (IH, синглет).

Масс-спектр: M⁺ 332, M 331, m/e 209, 123, 95.

П р и м е р 39. Смесь соли калий 2,4-дифтортиофенола (20 г), 2-ацетамидо-5-хлортиазола (21 г) и безводного карбоната калия (29,8 г) в N,N-диметилформамиде (400 мл) перемешивали при 130^оС в течение 7 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток перетирали с водой и осадки отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке на силикагеле (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм( Merck 750 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (50:1). Фракции, содержащие целевое соединение, соединяли и выпаривали досуха в вакууме с получением 2-ацетамидо-5- (2,4-дифторфенилтио)тиазола (11,91 г, выход 38,5%).

Температура плавления 156-170^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3160, 3060, 1695, 1585, 1560, 1295 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 2,20 (3Н, синглет), 6,90-7,90 (4Н, мультиплет), 12,27 (IH, широкий синглет).

Масс-спектр: M 286, m/e 270, 243.

П р и м е р 40. Смесь 2-ацетамидо-5-(2,4-дифторфенилтио) тиазола (14,8 г) в смеси этанола (150 мл) и концентрированной соляной кислоты (15 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в воде. Раствор доводили до рН 12 с помощью водной гидроокиси натрия при перемешивании при охлаждении льдом. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали водой и сушили над сульфатом магния. Органическиий слой концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке на силикагеле (силикагель 230-400 меш (0,074-0,02 мм) Nakarai (300 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (100: 1). Фракции, содержащие целевое соединение, соединяли и выпаривали досуха в вакууме с получением 2-амино-5-(2,4-дифторфенилтио)тиазола (6,26 г, выход 49,6%).

Температура плавления 116-117^оС.

ИК-спектр (Nujol): 3410, 3090, 1625, 1600, 1515 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 7,07-7,76 (6Н, мультиплет).

Масс-спектр: M⁺ 246, M 244, m/e 157.

П р и м е р 41. Исходя из 2-амино-5-(2,4-дифторфенилтио)тиазола по методике примера 30 был получен 2-амино-5-(2,4-дифторфенилсульфинил)тиазол (2,37 г, выход 65,4%).

Температура плавления 171-172^оС.

ИК-спектр (Nujol): 3300, 3100, 1635, 1605, 1600 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 90 МГц, ч/млн): 7,23-8,00 (6Н, мультиплет).

Масс-спектр: M⁺ 260, m/e 244, 212.

П р и м е р 42. Смесь 4-хлорметил-2-формиламинотиазола (1,86 г), 4-меркаптопиридина (1,23 г) и карбоната калия (1,8 г) в N,N-диметилформамиде (20 мл) нагревали при 100^оС в течение 2 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток перетирали с водой. Осадки отделяли фильтрованем, промывали водой и сушили в вакууме с полученем 2-формиламино-4-(4-пиридилтиометил)тиазола (1,7 г), выход 68,0%
Температура плавления 182-184^оС.

ИК-спектр (Nujol): 1675, 1650, 1585, 1560, 1270 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 4,30 (2Н, синглет), 7,15 (IH, синглет), 7,33 (2Н, дублет, J 6 Гц), 8,33 (2Н, дублет, J 6 Гц), 8,45 (IH, синглет).

Масс-спектр: M⁺¹ 252, M 251, m/e 223, 155, 141, 113.

П р и м е р 43. Смесь 2-формиламино-4-(4-пиридилтиометил) тиазола (1,6 г) и N-хлорсукцинимида (1,5 г) в уксусной кислоте (25 мл) нагревали при 40-50^оС в течение 5 ч при перемешивании и затем смесь отстаивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток перетирали с водным раствором бикарбоната натрия. Осадки отделяли фильтрованиием и промывали водой и сушили в вакууме с получением 5-хлор-2-формиламино-4-(4-пиридилтиометил)тиазола (0,85 г, выход 46,8%).

Температура плавления 200-203^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 1680, 1665, 1587, 1300 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 4,37 (2Н, синглет), 7,40 (2Н, дублет, J 6 Гц), 7,47 (2Н, дублет, J 6 Гц), 8,53 (IH, синглет), 12,50 (IH, синглет).

Масс-спектр: M⁺³ 288, M⁺² 287, M⁺¹ 286, M 285, m/e 256, 250, 175, 147.

П р и м е р 44. Раствор 5-хлор-2-формиламино-4- (4-пиридилтиометил)тиазола (4,9 г) в смеси этанола (25 мл), тетрагидрофурана (20 мл) и концентрированной соляной кислоты (7 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворили в воде. Раствор довели до рН 8 с помощью водного бикарбоната натрия при охлаждении льдом. Осадки отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-амино-5-4-(4-пиридилтиометил)тиазола (0,26 г, выход 56,6%).

ИК-спектр: (Nujol): 3350, 3250, 1685, 1530 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 4,13 (2Н, синглет), 7,33 (2Н, дублет, J 6 Гц), 7,43 (2Н, синглет), 8,50 (2Н, дублет, J 6 Гц).

Масс-спектр: M⁺² 259, M⁺¹ 258, M 257, m/e 220, 147, 111.

П р и м е р 45. Смесь 4-хлорметил-2-формиламинотиазола (1,76 г), 4-нитротиофенола (1,7 г) и карбоната калия (1,8 г) в N,N-диметилформамиде (20 мл) нагревали при 100^оС при перемешивании. Реакционную смесь влили в воду со льдом и перемешивали при 5^оС в течение часа. Осадки отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-формиламино-4-(4-нитрофенилтиометил(тиазола) (2,3 г, выход 78%).

Температура плавления 158-160^оС.

ИК-спектр (Nujol): 3500, 1680, 1595, 1550, 1330 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 4,40 (2Н, синглет), 7,13 (IH, синглет), 7,56 (2Н, дублет, J 8 Гц), 8,10 (2Н, дублет, J 8 Гц), 8,50 (IH, синглет).

Масс-спектр: M 295, m/e 265, 141, 113.

П р и м е р 46. К смеси 2-формиламино-4-(4-нитрофенилтиометил) тиазола (2,2 г) и аммоний хлорида (0,5 г) в смеси тетрагидрофурана (30 мл), этанола (50 мл) и воды (10 мл) добавили порциями порошок железа при 80^оС при перемешивании. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч при перемешивании. Реакционную смесь отфильтровывали отсасыванием и остаток перетирали с водой. Осадки отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-формил-4-(4- аминофенилтиометил)тиазола (1,6 г, выход 81% ).

Температура плавления 180-182^оС.

ИК-спектр (Nujol): 3350, 3300, 1680, 1625, 1600, 1325, 1290 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 4,00 (2Н, синглет), 5,23 )2Н, синглет), 6,57 (2Н, дублет, J 8 Гц), 6,83 (IH, синглет), 7,10 (2Н, дублет, J 8 Гц), 8,50 (IH, синглет).

Масс-спектр: M⁺¹ 266, M 265, m/e 237, 205, 141, 124.

П р и м е р 47. Смесь уксусного ангидрида (1,84 г) и муравьиной кислоты (0,9 г) нагревали при 50^оС в течение 0,5 ч при перемешивании. Раствор охладили до комнатной температуры и к раствору добавили 2-формиламино-4-(4-аминофенилтиометил) тиазола (1,6 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6,5 ч и затем смесь влили в воду со льдом. Осадки отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-формиламино-4-(4-формиламинофенилтиометил) тиазола (1,7 г, выход 96,7%).

Температура плавления 195-197^оС (разложение).

ИК-спектр: (Nujol): 3150, 1680, 1660, 1595, 1525, 1310, 1290 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 4,30 (2Н, синглет), 7,10 (IH, синглет), 7,47 (2Н, дублет, J 8 Гц), 7,73 (2Н, дублет, J 8 Гц), 8,40 (IH, синглет), 8,60 (IН, синглет), 10,33 (IH, синглет), 12,20 (IH, синглет).

Масс-спектр: M⁺¹ 294, M 293, m/e 265, 153, 141, 113.

П р и м е р 48. К раствору 2-формиламино-4-(4- формиламинофенилтиометил)тиазола (2,9 г) в уксусной кислоте (30 мл) порциями добавили N-хлорсукцинимид при 50^оС при перемешивании. Смесь нагревали при 50^оС при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток перетирали с водой. Смесь экстрагировали смесью этилацетата и тетрагидрофурана (1: 1), промывали водой и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке на силикагеле (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм) Merck: 150 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (10: 1). Фракции, содержащие целевое соединение, соединили и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-хлор-2-формиламино-4-(4-формиламинофенилтиометил) тиазола (2,0 г, выход 61,2%).

Температура плавления: 130-150^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3350, 3200, 1710, 1690-1640, 1590 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 90 МГц, ч/млн): 4,80 (2Н, синглет), 7,26 (2Н, дублет, J 8 Гц), 7,56 (2Н, дублет, J 8 Гц), 8,25 (IH, синглет), 8,50 (IH, синглет), 10,23 (IH, синглет), 12,57 (IH, синглет).

Масс-спектр: M 327, м/е 298, 292, 263, 234, 204.

П р и м е р 49. Раствор 5-хлор-2-формиламино-4-(4- формиламинофенилтиометил) тиазола (3,5 г) в смеси концентрированной соляной кислоты (9 мл), метанола (30 мл) и тетрагидрофурана (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворили в воде. Раствор довели до рН 8 с помощью водного бикарбоната натрия при перемешивании в условиях охлаждения льдом. Осадки отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке на силикагеле (силикагель 60, 70, 230 меш (0,21-0,074 мм) Merck: 150 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (10:1). Фракции, содержащиие щелевое соединение, объединили и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-амино-4- (4-аминофенилтиометил)-5-хлортиазола (2,3 г, выход 79,3%).

Температура плавления 158-163^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3325, 3200, 3150, 1620, 1595, 1495, 1325, 1295 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 4,33 (2Н, синглет), 5,50 (2Н, широкий синглет), 6,6, (2Н, дуплет, J 8 Гц), 7,10 (2Н, дублет, J 8 Гц), 7,25 (2Н, широкий синглет).

Масс-спектр: М 271, m/e 267, 236, 221, 204, 124.

П р и м е р 50. Смесь 2-ацетиламино-5-хлор-4- гидроксиметилтиазола (1 г), 4-меркаптопиридина (0,6 г) и карбоната калия (1 г) в N,N-диметилформамиде (20 мл) нагревали при 110^оС в течение 8 ч при перемешивании. Реакционную смесь влили в воду со льдом и фильтровали отсасыванием. Фильтрат экстрагировали смесью этилацетата и тетрагидрофурана (1:1) и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке на силикагеле (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм) Merck 75 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-ацетиламино-4- гидроксиметил-5-(4-пиридилтио)тиазола (0,90 г, выход 64,3% ).

Температура плавления 220-222^оС (разложение).

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 90 МГц, ч/млн): 2,16 (3Н, синглет), 4,40 (2Н, дублет, J 6 Гц), 5,13 (IH, триплет, J 6 Гц), 7,05 (2Н, дублет, J 6 Гц), 8,30 (2Н, дублет, J 6 Гц), 12,43 (IH, синглет).

Масс-спектр: M⁺¹ 282, M 281, m/e 239, 220, 205, 188.

П р и м е р 51. Смесь 2-ацетиламино-4-гидроксиметил-5- (4-пиридилтио)тиазола (3,0 г) в смеси концентрированной соляной кислоты (8 мл) и этанола (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток перетирали с ацетоном. Осадки отделяли фильтрованием, промывали изопропиловым эфиром и перекристаллизовывали из смеси этанола и изопропилового эфира с получением 2-амино-4-гидроксиметил-5- (4-пиридилтио)тиазола дигидрохлорида (2,5 г, выход 75,3%).

Температура плавления 231-237^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol) 3350, 2300, 1610, 1560 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 90 МГц, ч/млн): 4,30-4,55 (3Н, мультиплет). 7,80 (2Н, дублет, J 8 Гц), 8,65 (2Н, дублет, J 6 Гц), 8,83 (4Н, широкий синглет).

Масс-спектр: M 239, m/e 222, 210, 188.

П р и м е р 52. Исходя из 2-амино-5-(4-пиридилтио)тиазола по методике примера 31 был получен 2-амино-5-(4-пиридилсульфонил)тиазол (0,73 г, выход 17,1%).

Температура плавления 217^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3260, 3100, 1620, 1580, 1625 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 90 МГц, ч/млн): 7,73-7,86 (3Н, мультиплет), 8,20 (2Н, широкий синглет), 8,55 (2Н, дублет, J 6 Гц).

Масс-спектр: M⁺² 243, M⁺¹ 242, M⁺ 241, m/e 209, 195.

П р и м е р 53. Смесь 2-амино-5-(4-аминофенилтио)тиазола (4,0 г) в смеси уксусной кислоты (40 мл) и уксусного ангидрида (2,2 г) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток перетирали с водным бикарбонатом натрия. Осадки отделяли фильтрованиием, промывали водой и сушили в вакууме с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке на силикагеле (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм) Merck 150 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-амино-5-(4-ацетиламинофенилтио)тиазо- ла (2,1 г, выход 44,2%).

Температура плавления 240-245^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol) 3400, 3325, 3200, 1660, 1605, 1595, 1320 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 2,10 (3Н, синглет), 7,26 (2Н, дублет, J 8 Гц), 7,30 (IH, синглет), 7,50 (2Н, синглет), 7,67 (2Н, дублет, J 8 Гц), 10,03 (IH, синглет).

Масс-спектр: M⁺¹ 266, M 265, m/e 223, 207, 190.

П р и м е р 54. К смеси 2 -амино-5-(4-метансульфониламинофенилтио)тиазола (2,0 г) в хлороформе (100 мл) добавили по каплям раствор 3-хлорпербензойной кислоты (1,6 г) в хлороформе (50 мл) при 5^оС в условиях охлаждения льдом при перемешивании. Смесь перемешивали при 5^оС в течение 2,5 ч. Реакционную смесь промыли водным бикарбонатом натрия и осадок отделяли фильтрованием. Твердое вещество промывали водным бикарбонатом натрия и водой, сушили в вакууме с получением 2-амино-5-(4- метансульфониламинофенилсульфинил) тиазола (1,95 г, выход 92,6%).

Температура плавления 201-203^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol) 3320, 3250, 3100, 1615, 1515, 1325, 1220, 1150 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 3,17 (3Н, синглет), 7,43 (2Н, дублет, J 8 Гц), 7,67 (2Н, дублет, J 8 Гц), 7,73 (IH, синглет), 7,83 (2Н, синглет), 10,23 (IH, синглет).

Масс-спектр: m/e 301, 222, 190, 146, 124, 100.

П р и м е р 55. Смесь 2-ацетиламино-5-хлортиазола (1,76 г), 4-окситиофенола (1,3 г) и карбоната калия (2 г) в N,N-диметилформамиде (30 мл) нагревали при 120^оС в течение 2,5 ч при перемешивании. Реакционную смесь влили в воду со льдом. Осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-ацетиламино-5-(4-оксифенилтио)тиазола (1,5 г, выход 56,6%).

Температура плавления 265-267^оС.

ИК-спектр (Nujol) 3300, 3200, 1675, 1600, 1570, 1305, 1260, 1260 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн) 2,14 (3Н, синглет), 6,75 (2Н, дублет, J 9 Гц), 7,20 (2Н, дублет, J 9 Гц), 7,63 (IH, синглет), 9,69 (IH, синглет), 12,28 (IH, синглет).

Масс-спектр: M⁺¹ 267, M 266, m/e 224, 191, 182, 165, 137.

П р и м е р 56. Смесь 2-ацетиламино-5-(4-оксифенилтио)тиазол (1,5 г) в смеси этанола (40 мл) и водной 6 н. соляной кислоты (6 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4,5 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в воде. Раствор доводили до рН 10 с помощью водной гидроокиси натрия при охлаждении льдом. Осадок отделяли фильтрованием, и перекристаллизовывали из смеси этанола и воды (3: 1) с получением 2-амино-5-(4-оксифенилтио)тиазола (1,05 г, выход 84,0%).

Температура плавления 187-188^оС.

ИК-спектр (Nujol): 3450, 3350, 3200, 1625, 1600, 1500, 1320, 1245 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 6,74 (2Н, дублет, J 9 Гц), 7,08 (2Н, дублет, J 9 Гц), 7,13 (IH, синглет), 7,34 (2Н, синглет), 9,58 (IH, синглет).

Масс-спектр: M⁺¹ 225, M 224, m/e 192, 182, 165, 137.

П р и м е р 57.

Смесь 2-ацетиламино-5-хлортиазола (1,76 г), 4-метокситиофенола (1,5 г) и карбоната калия (2,0 г) в N,N-диметилформамиде (30 мл) нагревали при 120^оС в течение 3,5 ч при перемешивании. Реакционную смесь влили в воду со льдом и осадок отделяли фильтрованием с получением твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали из этанола с получением 2-ацетиламино-5- (4-метоксифенилтио)тиазола (2,2 г, выход 78,6%).

Температура плавления 190-191^оС.

ИК-спектр (Nujol): 3175, 1695, 1565, 1490, 1295, 1250 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 2,14 (3Н, синглет), 3,74 (3Н, синглет), 6,93 (2Н, дублет, J 9 Гц), 7,25 (2Н, дублет, J 9 Гц), 7,68 (IH, синглет), 12,31 (IH, синглет).

Масс-спектр: M⁺¹ 281, M 280, m/e 238, 205, 196, 151.

П р и м е р 58. Смесь 2-ацетиламино-5-(4-метоксифенилтио)тиазол (1,7 г) в смеси этанола (40 мл) и водной 6 н. соляной кислоты (6 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворили в воде. Раствор довели до рН 10 с помощью водной гидроокиси натрия при охлаждении. Осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и перекристаллизовывали из этанола с получением 2-амино-5-(4-метоксифенилтио)тиазола (1,25 г, выход 86,8%).

Температура плавления 119-120^оС.

ИК-спектр (Nujol): 3400, 3275, 3100, 1635, 1595, 1520, 1460, 1240 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 3,73 (3Н, синглет), 6,91 (2Н, дублет, J 9 Гц) 7,17 (IH, синглет), 7,21 (2Н, дублет, J 9 Гц), 7,39 (2Н, синглет).

Масс-спектр: M⁺¹ 239, M 238, m/e 206, 196, 151.

П р и м е р 59. Смесь 2-ацетиламино-5-хлортиазола (1,76 г), 5-меркапто-2-метил-1,3,4-тиадиазола (1,3 г) и карбоната калия (2,0 г) в N,N-диметилформамиде (40 мл) нагревали при 120^оС в течение 4 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавили воду. Смесь экстрагировали смесью тетрагидрофурана и этилацетата (1:1), промыли водным насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке на силикагеле (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм), Merck 150 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-ацетиламино-5-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-илтио) тиазола (1,65 г, выход 60,7%).

Температура плавления 242-244^оС.

ИК-спектр (Nujol): 3250, 1695, 1550, 1300 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 2,19 (3Н, синглет), 2,63 (3Н, синглет), 7,95 (IH, синглет), 12,58 (IH, синглет).

Масс-спектр: M⁺¹ 273, M 272, m/e 230, 188, 155, 131.

П р и м е р 60. Смесь 2-ацетиламино-5-(2-метил-1,3,4- тиадиазол-5-илтио)тиазола (3,3 г) в смеси этанола (70 мл), тетрагидрофурана (50 мл) и водной 6 н. соляной кислоты (200 мл) кипятили с обратным холодильнииком в течение 6,5 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в воде. Раствор доводили до рН 8,5 с помощью водного бикарбоната натрия и экстрагировали смесью тетрагидрофурана и этилацетат (1:1). Органический слой промыли водным насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. Органический растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке на силикагеле (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм) Merck 150 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-амино-5-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-илтио) тиазола (0,85 г, выход 58,2%).

Температура 203-205^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3450, 330, 3100, 1640, 1520, 1485, 1220 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 2,63 (3Н, синглет), 7,42 (IH, синглет), 7,75 (2Н, синглет).

Масс-спектр: M⁺¹ 231, M 230, m/e 188, 154, 131, 113.

П р и м е р 61. Смесь 2-ацетиламино-5-хлортиазола (1,76 г), 5-меркапто-1-метил-IH-тетразола (1,2 г) и карбоната калия (2 г) в N,N-диметилформамиде (40 мл) нагревали при 130^оС в течение 3 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток перетирали с водой. Осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке на силикагеле (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм) Merck 150 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-ацетиламино-5-(1-метил-IH-тетразол-5- илтио)-тиазола (2,1 г, выход 82,0%).

Температура плавления 208-210^оС.

ИК-спектр (Nujol): 3450, 3250, 3150, 1690, 1665, 1550, 1295, 1225 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 2,17 (3Н, синглет), 4,11 (3Н, синглет), 7,89 (IH, синглет), 12,51 (IH, синглет).

Масс-спектр: M⁺¹ 257, M 256, m/e 214, 173, 159, 131.

П р и м е р 62. Смесь 2-ацетиламино-5-(1-метил-IH-тетразол- 5-илтио)тиазола (2,0 г) в смеси этанола (20 мл) и водной 6 н. соляной кислоты (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток доводили до рН 8 с помощью водного бикарбоната натрия в условиях охлаждения льдом. Осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и твердое вещество перекристаллизовывали из этанола с получением 2-амино-5-(1- метил-IH-тетразол-5-илтио)тиазола (0,81 г, выход 48,5%).

Температура плавления 186-188^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3400, 3250, 3150, 1612, 1510, 1490, 1215 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 4,03 (3Н, синглет), 7,38 (IH, синглет), 7,63 (2Н, синглет).

Масс-спектр: M⁺¹ 215, M 214, m/e 131, 89, 83.

П р и м е р 63. Смесь 2-амино-5-бромтиазол гидрохлорида (2,2 г), 4-амино-2-меркаптопиридина (2,2 г) и карбоната калия (6,5 г) в N,N-диметилформамиде (100 мл) нагревали при 90^оС в течение 2,5 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли воду. Раствор экстрагировали смесью тетрагидрофурана и этилацетата (1:1), промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке на силикагеле (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм) Merck: 250 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, объединили и концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество перетирали с этанолом с получением 2-амино-5-(4-аминопиридин-2-илтио)тиазола (1,25 г, выход 55,6%).

Температура плавления 185-187^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3450, 3300, 3175, 3100, 1645, 1630, 1580, 1545, 1340 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 6,16 (IH, дублет, J 6 Гц), 6,69 (2Н, синглет), 7,07 (IH, синглет), 7,32 (2Н, синглет), 7,86 (IH, дублет, J 6 Гц).

Масс-спектр: M⁺¹ 226, M 225, m/e 183, 139.

П р и м е р 64. Смесь 2-амино-6-бром-4-метилтиазола гидрохлорида (1,15 г), 2-меркаптопиримидина (0,6 г) и карбоната калия (1,7 г) в N,N-диметилформамиде (20 мл) нагревали при 90^оС в течение 3,5 ч при перемешивании. Реакционную смесь влили в воду со льдом. Смесь экстрагировали смесью тетрагидрофурана и этилацетата (1:1), промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке на силикагеле (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм) Merck 100 г) и элюировали смесью хромоформа и метанола (10:1). Фракции, содержащие целевое соединение объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-амино-4-метил-5-(2-пиримидинилтио)тиазола (0,65 г, выход 58,0%).

Температура плавления 165-170^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3300, 3175, 1630, 1555, 1490, 1320 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 2,10 (3Н, синглет), 7,24-7,33 (IH, мультиплет), 7,33 (2Н, синглет), 8,64 (2Н, дублет, J 5 Гц).

Масс-спектр: M⁺¹ 225, M 224, m/e 209, 191, 182, 166, 145.

П р и м е р 65. Смесь 2-амино-5-бром-4-метилтиазола гидрохлорида (4,5 г), 2-меркаптопиридина (2,3 г) и карбоната калия (7,0 г) в N,N-диметилформамиде (100 мл) нагревали при 90^оС в течение 3 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и воду добавляли к остатку. Смесь экстрагировали смесью тетрагидрофурана и этилацетата, промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получениием твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке на силикагеле (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм) Merck 300 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением масла. Масло снова подвергали хроматографии на колонке на силикагеле (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм) Merck 200 г) и элюировали смесью дихлорметана и ацетона (5: 1). Фракции, содержащие целевое соединение объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-амино-4-метил-5-(2-пиридилтио)тиазола (2,1 г, выход 47,9%).

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 2,13 (3Н, синглет), 6,97 (IH, мультиплет), 7,15 (IH, мультиплет), 7,28 (2Н, синглет), 7,65 (IH, мультиплет, 8,40 (IH, мультиплет).

Масс-спектр: M⁺¹ 224, M 223, m/e 208, 190, 181, 145, 111.

П р и м е р 66. Смесь 2-амино-4-метил-5-(2-пиридилтио)тиазола (1,7 г) и 3-хлорпербензойной кислоты (1,8 г) в смеси хлороформа (20 мл) и дихлорметана (50 мл) перемешивали при 5^оС в течение 3,5 ч. Реакционную смесь промывали водным раствором бикарбоната натрия и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке на силикагеле (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,74 мм) Merck 100 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с полученем 2-амино-4-метил-5-(2- пиридилсульфинил)тиазола (0,95 г, выход 52,5%).

Температура плавления 190-193^оС (разложение).

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 2,38 (3Н, синглет), 7,50-7,58 (IH, мультиплет), 7,70 (2Н, синглет), 7,96 (IH, дублет, J 8 Гц), 8,07-8,16 (IH, мультиплет), 8,6-8,63 (IH, мультиплет).

Масс-спектр: M⁺¹ 240, M 239, m/e 223, 191, 161, 129, 111.

П р и м е р 67. Смесь 2-ацетиламино-5-бромтиазола (1,9 г), 2-меркаптоимидазола (0,9 г) и карбоната калия (1,5 г) в N,N-диметилформамиде (30 мл) нагревали при 90^оС в течение 2,5 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток экстрагировали метанолом. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке на силикагеле (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм), Merck 150 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-ацетиламино-5-(2-имидазолилтио)тиазола (1,8 г, выход 87,4%).

Температура плавления 230-235^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3150, 3100, 1710, 1550,1290 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 2,1 (3Н, синглет), 6,80 (IH, синглет), 7,08 (2Н, синглет), 7,6 (IH, синглет), 12,3 (IH, синглет)
Масс-спектр: M⁺¹ 241, M 240, m/e 198, 156, 100.

П р и м е р 68.

Смесь 2-ацетиламино-5-(2-имидазолилтио)тиазола (1,8 г) в смеси концентрированной соляной кислоты (10 мл) и этанола (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в воде. Раствор доводили до рН 8,5 с помощью бикарбоната натрия при охлаждении. Осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-амино-5-(2-имидазолилтио)тиазола (0,35 г). Фильтрат экстрагировали смесью тетрагидрофурана и этилацетата (1:1), промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке на силикагеле (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм) Merck 100 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, объединили и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-амино-5-(2-имидазолилтио)тиазола 0,55 г). Общее количество 2-амино-5-(2-имидазолилтио)тиазола составило 0,90 г (выход 60,4%).

Температура плавления 209-211^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3450, 3300, 1630, 1520, 1315 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 7,05 (2Н, синглет), 7,15 (IH, синглет), 7,36 (2Н, синглет).

Масс-спектр: M⁺¹ 199, M 198, m/e 156, 139, 100.

П р и м е р 69. Смесь 2-ацетиламино-5-бромтиазола (1,8 г), 3-окси-2-меркаптопиридина (1,3 г) и карбоната калия (2,0 г) в N,N-диметилформамиде (40 мл) нагревали при 90^оС в течение 3,5 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток перетирали с водой. Смесь экстрагировали смесью тетрагидрофурана и этилацетата (1:1), промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке на силкагеле (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм) Merck 150 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-ацетиламино-5-(3-оксипиридин-2-илтио)тиазол (2,4 г, выход 89,9%).

Температура плавления 236-238^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3175, 1690, 1565, 1300 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн), 2,16 (3Н, синглет), 7,02-7,17 (3Н, мультиплет), 7,58 (IH, синглет), 7,83 (IH, дублет, J 6 Гц), 10,70 (IH, синглет), 12,30 (IH, синглет).

Масс-спектр: M⁺¹ 268, M 267, m/e 225, 183, 127.

П р и м е р 70. Смесь 2-ацетиламино-5-(3-оксипиридин-2-илтио) тиазола (2 г) в смеси этанола (40 мл), тетрагидрофурана (20 мл) и водной 6 н. соляной кислоты (13 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в воде. Раствор доводили до рН 8,5 с помощью водного бикарбоната натрия и экстрагировали смесью тетрагидрофурана и этилацетата (1:1). Органический слой промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получениием 2-амино-5- (3-оксипиридин-2-илтио)тиазола (1,15 г, выход 68,9%).

Температура плавления 128-130^оС.

ИК-спектр (Nujol): 3500, 3400, 3300, 1640, 1570, 1520, 1500, 1330, 1200 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 6,97-7,11 (3Н, мультиплет), 7,29 (2Н, синглет), 7,82 (IH, дублет, J 6 Гц), 10,57 (IH, синглет).

Масс-спектр M⁺¹ 226, M 226, m/e 183, 139, 100.

П р и м е р 71. К смеси 2-амино-5-(3-оксипиридин-2-илтио)тиазола (4,60 г) в смеси хлороформа (100 мл), дихлорметана (200 мл) и N,N-диметилформамида (50 мл) добавили по каплям раствор 3-хлорпербензойной кислоты (4,3 г) в хлороформе (50 мл) при 5^оС при перемешивании. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь экстрагировали водной разбавленной соляной кислотой и водный слой промывали этилацетатом. Водный слой доводили до рН 5,7 с помощью бикарбоната натрия и экстрагировали смесью тетрагидрофурана и этилацетата (1: 1). Органический слой промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке на силикагеле (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм) Merck 250 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-амино-5-(3-оксипиридин-2-илсульфинил) тиазола (0,65 г, выход 12,2%).

Температура плавления 155-158^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3300, 3150, 1620, 1565, 1515, 1300 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 7,29-7,40 (2Н, мультиплет), 7,59 (IH, синглет), 7,75 (2H, синглет), 8,15 (IH, широкий синглет).

Масс-спектр: m/e 225, 220, 205.

П р и м е р 72. Смесь 2-ацетиламино-5-бромтиазола (1 г), 3-меркаптопиридин гидрохлорида (1 г) и карбоната калия (1,5 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл) нагревали при 90^оС в течение 4,5 ч при перемешивании. Реакционную смесь влили в воду со льдом. Осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-ацетиламино-5-(3-пиридилтио)тиазола (0,9 г, выход 81,8%).

Температура плавления 203-205^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3170, 1700, 1570, 1300 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 2,16 (3Н, синглет), 7,33-7,39 (IH, синглет), 7,60 (IH, дублет, J 8 Гц), 7,81 (IH, синглет), 8,42-8,54 (2Н, мультиплет), 12,45 (IH, синглет).

Масс-спектр: M⁺¹ 252, M 251, m/e 209, 176, 167, 111.

П р и м е р 73. Смесь 2-ацетиламино-5-(3-пиридилтио)тиазола (8,5 г) в смеси этанола (160 мл), тетрагидрофурана (50 мл) и водной 6 н. соляной кислоты (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворили в воде. Раствор довели до рН 8,5 с помощью водного бикарбоната натрия и осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-амино-5-(3-пиридилтио)тиазола (5,6 г, выход 78,9%)
Температура плавления 140-142^оС.

ИК-спектр (Nujol): 3400, 3300, 3125, 1630, 1530, 1490 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 7,30 (IH, синглет), 7,32-7,39 (IH, мультиплет), 7,55 (2Н, синглет), 7,57-7,61 (IH, мультиплет), 8,40 (2Н, дублет, J 7 Гц).

Масс-спектр: M⁺¹ 210, M 209, m/e 167, 122, 99.

П р и м е р 74. К смеси 2-амино-5-(3-пиридилтио)тиазола (3,0 г) в смеси дихлорметана (100 мл) и хлороформа (100 мл) добавили по каплям раствор 3-хлорпербензойной кислоты (3,4 г) в дихлорметане (50 мл) при 5^оС при перемешивании. Смесь перемешивали при 5^оС в течение 3 ч. Реакционную смесь промыли водным бикарбонатом натрия и водный слой экстрагировали смесью тетрагидрофурана и этилацетата (1:1), промыли водным насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из этанола с получением 2-амино-5- (3-пиридилсульфинил)тиазола (1,2 г, выход 37,2%).

Температура плавления 178-179^оС.

ИК-спектр (Nujol): 3300, 3150, 1630, 1580, 1520, 1485, 1325, 1220 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 7,58-7,70 (IH, мультиплет), 7,80 (IH, синглет), 8,00 (2Н, синглет), 7,98-8,05 (IH, мультиплет), 8,72 (2Н, широкий синглет).

Масс-спектр: M⁺¹ 226, M 225, m/e 209, 177, 147.

П р и м е р 75. Смесь 2-амино-5-(3-пиридилсульфинил)тиазола (1,6 г) и 3-хлорпербензойной кислоты (1,8 г) в смеси хлороформа (150 мл), дихлорметана (50 мл) и N,N-диметилформамида (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагировали разбавленной соляной кислотой и промывали этилацетатом. Водный слой доводили до рН 8,5 с помощью бикарбоната натрия и смесь экстрагировали смесью тетрагидрофурана и этилацетата (1: 1). Органический слой промывали водой и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и остаток перетирали с этанолом с получением 2-амино-5-(3-пиридилсульфонил)тиазола (0,30 г, выход 17,5%).

Температура плавления 218-220^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3420, 3300, 1650, 1520, 1310 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 7,63-7,70 (IH, мультиплет), 7,78 (IH, синглет), 8,20 (2Н, синглет), 8,27 (IH, дублет, J 8 Гц), 8,85 (IH, дублет, J 4 Гц), 9,06 (IH, синглет).

Масс-спектр: M⁺¹ 242, M 241, m/e 177, 135, 99.

П р и м е р 76. Смесь 2-ацетиламино-5-бромтиазола (2,2 г), 2-меркапто-5-трифторметилпиридина (1,9 г) и карбоната калия (2,0 г) в N,N-диметилформамиде (40 мл) нагревали при 90^оС в течениен 4,5 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток перетирали с водой. Осадок отделяли фильтрованием промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-ацетиламино-5- (5-трифторметилпиридин-2-илтио)тиазола (3,2 г, выход 100%).

Температура плавления 165-170^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3175, 1695, 1640, 1600, 1565, 1330 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 2,19 (3Н, синглет), 7,21 (IH, дублет, J 12 Гц), 7,83 (IH, синглет), 8,04-8,15 (IH, мультиплет), 8,18 (IH, широкий синглет), 12,53 (IH, синглет).

Масс-спектр: M⁺¹ 321, M 320, m/e 277, 235, 191.

П р и м е р 77. Смесь 2-ацетиламино-6-(5-трифторметилпиридин-2- илтио)тиазола (3,2 г) в смеси этанола (60 мл), тетрагидрофурана (30 мл) и водной 6 н. соляной кислоты (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворили в воде. Раствор довели до рН 8,5 с помощью водного бикарбоната натрия и экстрагировали смесью тетрагидрофурана и этилацетата (1:1) и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм) Merck 150 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (10: 1). Фракции, содержащие целевое соединение, объединили и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-амино-5-(5-трифторметилпиридин-2-илтио)тиазола (2,1 г, выход 75,8%).

Температура плавления 135-138^оС.

ИК-спектр (Nujol): 3400, 3300, 3100, 1640, 1600, 1560, 1520, 1330 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 7,26 (IH, дублет, J 8 Гц), 7,33 (IH, синглет), 7,66 (2Н, синглет), 7,81 (IH, дублет, J 8 Гц), 8,80 (IH, синглет).

Масс-спектр: M⁺¹ 278, M 277, m/e 235, 191, 146, 131.

П р и м е р 78. К раствору 2-амино-5-(5-трифторметилпиридин-2- илтио)тиазола (0,6 г) в дихлорметане (20 мл) порциями добавили 3-хлорпербензойную кислоту (0,6 г) при 5^оС при перемешивании. Смесь перемешивали при 5^оС в течение 3 ч. Реакционную смесь промыли водным бикарбонатом натрия и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм) Merck 30 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-амино-5- (5-трифторметилпиридин-2-илсульвинил)тиазола (0,52 г, выход 81,9%).

Температура плавления 144-145^оС.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГЦ, ч/млн): 7,82 (IH, синглет), 7,92 (2Н, синглет), 8,21 (IH, дублет, J 8 Гц), 8,56 (IH, дублет, J 8 Гц), 9,08 (IH, синглет).

Масс-спектр: М 293, m/e 277, 245, 226, 179, 147.

П р и м е р 79. Смесь 2-ацетиламино-5-бромтиазола (2,2 г), 4-амино-2-меркаптопиримидина (1,3 г) и карбоната калия (2,0 г) в N,N-диметилформамиде (50 мл) нагревали при 90^оС в течение 2 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток перетирали с водой. Осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм) Merck 200 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-ацетиламино-5-(4-аминопиримидин-2- илтио)тиазола (1,3 г, выход 48,7% ).

Температура плавления 255-258^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3400, 3350, 3200, 1692, 1650, 1585, 1325, 1300 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 2,16 (3Н, синглет), 6,17 (IH, дублет, J 6 Гц), 7,02 (2Н, синглет), 7,59 (IH, синглет), 7,85 (IH, дублет, J 6 Гц), 12,31 (IH, синглет).

Масс-спектр: M⁺¹ 268, M 267, m/e 225, 205, 183.

П р и м е р 80. Исходя из 2-ацетиламино-5-бромтиазола, по методике Пример 67 был получен 2-ацетиламино-5-(4-оксипиримидин-2-илтио)тиазол (0,35 г, выход 28,8%).

ИК-спектр (Nujol): 3150, 1665, 1565, 1535, 1300, 1275, 1230 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 2,18 (3Н, синглет), 6,25 (IH, дублет, J 6 Гц), 7,70 (IH, синглет), 7,93 (IH, дублет, J 6,0 Гц), 12,0-12,6 (2Н, мультиплет).

Масс-спектр: M⁺¹ 269, M 268, m/e 259, 197, 135.

П р и м е р 81. Смесь 2-ацетиламино-5-(4-оксипиримидин- 2-илтио)тиазол (3,7 г) в смеси этанола (100 мл), тетрагидрофурана (40 мл) и водной 6 н. соляной кислоты (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 6,5 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворили в воде. Раствор довели до рН 8,5 с помощью водного бикарбоната натрия. Осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм) Merck 250 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, объединили и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-амино-5-(4-оксипиримидин- 2-илтио) тиaзола (0,45 г, выход 14,5%).

Температура плавления 210-220^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3450, 3350, 3125, 1675, 1510, 1230 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 5,45 (IH, дублет, J 7 Гц), 7,30-7,40 (3Н, мультиплет), 7,64 (IH, мультиплет).

Масс-спектр: m/e 220, 205, 132, 112.

П р и м е р 82. Исходя из 2-ацетиламино-5-бромтиазола по методиике примера 67 был получен 2-ацетиламино-5-(4- метилпиримидин-2-илтио)тазол (2,89 г, выход 48,0%).

Температура плавления 210^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3170, 1720, 1695, 1575, 1555, 1335 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 2,19 (3Н, синглет), 2,39 (3Н, синглет), 7,16 (IH, дублет, J 5 Гц), 7,70 (IH, синглет), 8,46 (IH, дублет, J 5 Гц), 12,38 (IH, синглет).

Масс-спектр: M⁺² 268, M⁺¹ 267, M 266, m/e 224, 182, 165.

П р и м е р 83. Исходя из 2-ацетиламино-5-(4- метилпиримидин-2-илтио)тиазола по методике примера 58 был получен 2-амино-5-(4-метилпиримидин-2-илтио)тиазол (0,40 г, выход 16,4%).

Температура плавления 158-159^оС.

ИК-спектр (Nujol): 3430, 3280, 3100, 1620, 1565, 1520, 1490, 1330, 1210 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 2,39 (3Н, синглет), 7,14 (IH, дублет, J 5 Гц), 7,15 (IH, синглет), 7,43 (2Н, синглет), 8,47 (IH, дублет, J 5 Гц).

Масс-спектр: M⁺² 256, M⁺¹ 225, M 224, m/e 182, 138.

Анализ для С₈Н₈N₄S₂:
Рассчитано, С 42,84; Н 3,59; N 24,99.

Найдено, С 42,81; Н 3,50; N 24,86.

П р и м е р 84. К раствору 2-амино-5-(2-пиримидинилтио)тиазола (1,0 г) в пиридине (20 мл) по каплям добавили метансульфонилхлорид (0,8 мл) при 5^оС при перемешивании. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и воду добавили к этому остатку. Смесь экстрагировали смесью тетрагидрофурана и этилацетата (1: 1), промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали из 50% этанола с получением 2-метансульфониламино-5-(2-пиримидинилтио)тиазола (0,60 г, выход 43,8%).

Температура плавления 200^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3120, 1585, 1545, 1440, 1305, 1140 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 2,98 (3Н, синглет), 7,35 (IH, триплет, J=7 Гц), 7,76 (IH, синглет), 8,71 (2H, дублет, J=7 Гц), 12,89 (IH, широкий синглет).

Масс-спектр: M⁺² 290, M⁺¹ 289, M 288, m/e 209, 168.

Анализ для С₈Н₈N₄O₂S₃.

Рассчитано, С 33,32; Н 2,80; N 19,43.

Найдено, С 33,04; Н 2,74; N 19,06.

П р и м е р 85. Исходя из 2-амино-5-(2-пиримидинилтио)тиазола по методике примера 66 был получен 2-амино-5-(2-пиримидинилсульфинил)тиазол (0,52 г, выход 32,2%).

Температура плавления 206^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3300, 3200, 1615, 1565, 1545, 1520, 1230, 1150 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 7,67 (IH, триплет, J 5 Гц), 7,73 (IH, синглет), 7,87 (2Н, синглет), 8,99 (2Н, дублет, J 5 Гц).

Масс-спектр: M 226, m/e 210, 178, 168, 147.

Анализ для С₇Н₆N₄OS₂
Рассчитано, С 37,16; Н 2,67; N 24,76.

Найдено, С 36,78; Н 2,62; N 24,62.

П р и м е р 86. Исходя из 2-амино-5-(2-пиримидинилтио)тиазола по методике примера 75. Был получен 2-амино-5-(2-пиримидинилсульфонил)тиазол (0,464 г, выход 8,1%).

Температура плавления 214^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3400, 3100, 1615, 1570, 1515, 1335, 1210, 1140 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 7,73 (IH, синглет), 7,80 (IH, триплет, J 5 Гц), 8,23 (2Н, синглет), 9,05 (2Н, дублет, J 5 Гц).

Масс-спектр: M⁺² 244, M⁺¹ 243, M 242, m/e 178, 136.

Использование: в производстве фармакологических препаратов для терапии ревматизма, нефритов, тромбоцитопении. Сущность изобретения: продукт 2-пропиониламино-5-(4-нитрофенилтио)тиазол. Выход 78,7% т. пл. 227 229°С (разложение); 2-пропионилтио-5-(4-аминофенилтио)тиазол. Выход 96,3% т.пл. 185 187°С; 2-амино-5-(1-метил -1Н-тетразол-5-илтио)тиазол, выход 48,5% т.пл. 186 188°С (разложение). 5 з. п. ф-лы, 4 табл.

1. ПРОИЗВОДНЫЕ ТИАЗОЛА общей формулы

где R¹ водород или ацил, который может быть замещен галогеном,
R² водород, низший алкил, гидрокси(низший)-алкил, галоген или карбоксильная группа;
A -CH₂-, -CO-, -C(=NOR⁴), где R⁴ низший алкил,

где m 0, 1 или 2;
R³ фенил, который может быть замещен галогеном, гидроксильной группой, низшей алкоксильной группой, нитрогруппой, аминогруппой или ациламиногруппой, или азотсодержащая ненасыщенная гетероциклическая группа, которая может быть замещена низшей алкильной группой, аминогруппой, гидроксильной группой или галоид (низшей) алкильной группой, при условии, что (I) R³ фенил, который может быть замещен галогеном, гидроксильной группой, низшей алкоксильной группой, нитрогруппой, аминогруппой или ациламиногруппой, если А представляет -CO-, и (II) R³ азотсодержащая ненасыщенная гетероциклическая группа, которая может быть замещена низшей алкильной группой, аминогруппой, гидроксильной группой или галоид (низшей) алкильной группой, если А представляет

где m целое число, равное 0,1 или 2,
и его фармацевтически приемлемые соли. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R¹ водород, низшая алканоильная группа, низшая алкансульфонильная группа или бензоильная группа, которая может быть замещена галогеном, R³ фенильная группа, которая может быть замещена галогеном, оксигруппой, низшей алкоксигруппой, нитрогруппой, аминогруппой, низшей алканоиламино группой или низшей алкансульфониламиногруппой, или пиридильная группа, пиримидинильная группа, имидазолильная группа, тетразолильная группа или тиадиазолильная группа, каждая из которых может быть замещена низшей алкильной группой, аминогруппой, оксигруппой или галоид(низшей)алкильной группой. 3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R¹ водород. 4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R² водород. 5. Соединение 4, отличающееся тем, что А

где m 0,1 или 2. 6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что R³ пиридильная группа, пиримидильная группа, имидазолильная группа, тетразолильная группа или тиадиазолильная группа.

Приоритет по признакам
07.08.89 при R¹, R², R³ фенил, который может быть замещен галогеном, нитро, амино или ациламино группой и N содержащая ненасыщенная гетероциклическая группа, которая может быть замещена низшей алкильной группой, А, R⁴ и m имеют указанные значения в п.1 формулы изобретения.