СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО 8-ХЛОРХИНОЛОНА Российский патент 1995 года по МПК C07D215/233 A61K31/47 

Изобретение касается получения производного 8-хлорхинолона, обладающего потенциальной противомикробной активностью и высокой безопасностью и перспективного в качестве синтетического противомикробного препарата.

Производные 8-хлор-7-(замещенный)-1-(2-фторциклопропил)-4-хинолона, представленные формулой (II) или (III), приведенной ниже, являются приемлемыми для использования в качестве сильнодействующих противомикробных препаратов, как это описано в патентах ЕР-A-0341493 и JP-A-Hei -2-231475 (термин "JP-A" используется здесь для обозначения опубликованной японской патентной заявки").

Эти соединения готовили, начиная синтез с 3-хлор-2,4,5-трифторбензойной кислоты. Однако поскольку сравнительно трудно получить 3-хлор-2,4,5-трифторбензойную кислоту высокой степени чистоты из-за существования относительных трудностей, возникающих при проведении синтеза, способ с использованием этого вещества в качестве исходного соединения не представляется экономически оправданным.

Цель изобретения сводится к разработке способа получения производных 8-хлорхинолона посредством проведения простых и легких операций и с достижением высокой экономической эффективности.

В результате проведения интенсивных исследований изобретатели нашли способ, посредством которого производное 8-хлорхинолона может быть получено просто и легко с достижением удовлетворительных выхода и чистоты.

Изобретение обеспечивает способ получения производного 8-хлорхинолона, представляемого формулой II
в которой X представляет собой атом галогена, R₁ представляет собой атом водорода, алкильную группу с числом атомов углерода от одного до шести или фенилалкильную группу, которая может содержать нитрогруппу, атом хлора или алкоксигруппу на фенильной части группы, и R₂ представляет собой четырех-восьмичленную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один или два атома азота в кольце, причем упомянутая гетероциклическая группа может кроме того содержать атом кислорода или атом серы в кольце и может содержать один или несколько заместителей, взятых из групп, состоящих из аминогруппы, моно- или диалкиламиногруппы с числом атомов углерода от одного до шести на алкильной части группы, алкилкарбониламиногруппы с числом атомов углерода от двух до семи, алкилоксикарбониламиногруппы с числом атомов углерода от двух до семи, галогеналкилкарбонильной группы с числом атомов углерода от двух до семи, галогеналкилоксикарбониламиногруппы с числом атомов углерода от двух до семи, фенилалкилоксикарбониламиногруппы, которая может содержать нитрогруппу или атом хлора на фенильной половине группы, алкильную группу с числом атомов углерода от одного до шести, алкиленовую группу с числом атомов углерода от двух до шести, которая совместно с атомом углерода, составляющим гетероциклическую группу, образует спирокольцо, атом галогена и алкоксигруппу с числом атомов углерода от одного до шести, включающий в себя взаимодействие хинолонового соединения, представляемого формулой I
в которой группы X, R₁ и R₂ были определены выше, с хлорирующим веществом.

Изобретение дает способ получения производного 8-хлорхинолона, представляемого формулой III
в которой X представляет собой атом галогена и группа R₃ представляет собой четырех-восьмичленную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один или два атома азота в кольце, причем упомянутая гетероциклическая группа может содержать атом кислорода или атом серы в кольце и может содержать один или несколько заместителей, взятых из групп, состоящих из аминогруппы, моно- или диалкиламиногруппы с числом атомов углерода от одного до шести в ее алкильной части, алкильной группы с числом атомов углерода от одного до шести, алкиленовой группы с числом атомов углерода от двух до шести, которая совместно с атомом углерода, составляющим гетероциклическую группу, образует спирокольцо, атома галогена и алкоксигруппы с числом атомов углерода от одного до шести, включающий в себя взаимодействие на соединение, представляемое формулой II, с целью удаления защитной группы и (одновременно или по отдельности) гидролиза эфирной группы.

В результате проведения широкого исследования разработан способ получения соединений формулы II посредством хлорирования соединения формулы I.

Хлорирующие вещества, которые могут быть использованы в изобретении, включают в себя хлористый сульфурил, гипохлорит натрия, N-хлорсукцинимид, хлор и сложный эфир хлорноватистой кислоты, представляемый формулой IV
R₄OCl, в которой R₄ представляет собой алкильную группу с числом атомов углерода от одного до шести, фенилалкильную группу или хлорфенилалкильную группу.

Среди хлорирующих веществ, указанных выше, предпочтительным является сложный эфир хлорноватистой кислоты, что обусловлено причинами, отмеченными ниже.

При хлорировании соединения с формулой I, содержащего аминогруппу на гетероциклической группе R₂ имеет место тенденция к протеканию побочных реакций, ведущих к понижению выхода и чистоты продукта, если только аминогруппа не является защищенной. При использовании соединения I с защищенной аминогруппой возникает необходимость в проведении двух дополнительных стадий: стадии введения защитной группы и стадии удаления защитной группы. Помимо роста числа стадий каждая операция по введению и удалению защитной группы характеризуется тенденцией к протеканию нежелательных побочных реакций, ведущих к дальнейшему понижению выхода и чистоты.

В ходе исследований по проведению экономичного и простого синтеза производных 8-хлорхинолона было установлено, что эта проблема может быть решена использованием сложного эфира хлорноватистой кислоты формулы IV в качестве хлорирующего вещества. То есть, использование сложного эфира хлорноватистой кислоты формулы IV делает возможным проведение хлорирования соединения с формулы I, содержащего аминогруппу на гетероциклической группе R₂ с образованием хлорированного соединения формулы II, с высоким выходом и высокой чистотой независимо от наличия или отсутствия защиты у аминогруппы.

К сложным эфирам хлорноватистой кислоты формулы IV относятся сложные алкильные эфиры, например, сложные пропильные эфиры (например, н-пропильный гипохлорит и изопропильный гипохлорит), сложные бутильные эфиры (например, н-бутильный гипохлорит, изобутильный гипохлорит, фтор-бутильный гипохлорит и трет-бутильный гипохлорит) и сложные бензильные эфиры, причем предпочтение следует отдать трет-бутильному гипохлориту.

Эти гипохлориты синтезируют обычным способом, т. е. получают проводя взаимодействие спирта с солью хлорноватистой кислоты или проводя взаимодействие спирта и гидроксида щелочного металла (например, гидроксида натрия) с хлором.

В случае дальнейшего замещения заместителя R₂ на аминогруппу эта аминогруппа может быть защищена защитной группой. К защитным группам, которые могут быть использованы для защиты аминогруппы в положении R₂, относятся алкилкарбонильная группа, алкилоксикарбонильная группа, галогеналкилкарбонильная группа, галогеналкилоксикарбонильная группа, фенилалкилоксикарбонильная группа и нитро- или хлорфенилалкилоксикарбонильная группа. Специфическими примерами защитных групп являются ацетильная, хлорацетильная, 2,2,2-трихлорэтилок- сикарбонильная, п-нитробензилоксикарбонильная и п-хлорбензилоксикарбонильная группы.

В формулах I, II и III гетероциклическая группа, представляемая группой R₂ или R₃ является так называемой циклической аминогруппой, получаемой из циклического амина. Циклический амин представляет собой соединение, получаемое из алициклического соединения посредством замещения входящего в кольцо атома углерода азотным атомом. Желательно, чтобы циклическая аминогруппа R₂ представляла собой четырех-семичленное кольцо и еще лучше пяти- или шестичленное кольцо; и она, кроме того, может содержать в кольце атом кислорода, атом серы и (одновременно или по отдельности) еще один атом азота. Примерами таких циклических аминогрупп являются оксазолидин, морфолин, тиазолидин, тиоморфолин, имидазолидин, пиразолидин и пиперазин, причем особенно предпочтительными являются пирролидин и пиперазин.

Как отмечали выше, циклическая аминогруппа может содержать заместитель (заместители), такой как полярные группы (например, замещенная или незамещенная аминогруппа, замещенная или незамещенная аминоалкильная группа, 5-(замещенная)-2-оксо-1,3-диоксол-4-илметильная группа и гидроксильная группа) и группы с прямой цепью, разветвленной цепью или кольцевого строения алкильного типа с числом атомов углерода от одного до шести. Из этих заместителей полярная группа может быть связана через алкильную цепь с числом атомов углерода до шести. Подходящими заместителями у упомянутой аминогруппы являются алкильная группа, ацильная группа и алкилоксикарбонильная группа. К предпочтительным полярным группам относятся незамещенная аминогруппа, аминометильная группа, 1-аминоэтильная группа и гидроксильная группа. Предпочтительной алкильной группой, играющей роль заместителя на циклической аминогруппе, является метильная, этильная, пропильная, гем-диметильная и гем-диэтильная группа. Также желательно, чтобы такой алкильный заместитель образовывал циклопропановое кольцо или циклобутановое кольцо, чтобы получалось спирокольцо в сочетании с циклической аминогруппой. Далее четырех-семичленная циклическая аминогруппа может быть прошита поперечными связями, идущими к циклической аминогруппе с образованием бициклической аминогруппы.

Надлежащие примеры таких циклических аминогрупп, особенно аминозамещенных циклических аминогрупп, показаны ниже.

RN-
R¹⁰-NN- -- Здесь каждая из групп R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ и R₁₅представляет собой атом водорода или алкильную группу с числом атомов углерода от одного до шести, и группы R₁₄ и R₁₅ могут быть соединены друг с другом с образованием метиленовой цепи, чтобы получалось трех-шестичленное кольцо, дающее спироциклическую кольцевую структуру.

Специфическими примерами этих азотсодержащих гетероциклических групп являются 3-аминопирролидинильная, 3-метиламинопирролидинильная, 3-диметиламинопирролидинильная, 3-этиламинопирролидинильная, 3-пропиламино- пирролидинильная, 3-изопропиламинопирролидинильная, 3-амино-4-метилпирролидинильная, 4-амино-2-метилпирроли- динильная, 4-амино-2,3-диметилпирролидинильная, 3-метиламино-4- метилпир- ролидинильная, 4-метиламино-2-метил- пирролидинильная, 4-метиламино-2,3-диметилпирролидинильная, 3-диметиламино-4- метилпирролидинильная, 4-диме- тиламино-2-метилпирролидинильная, 4-диметиламино-2,3-диметилпирролидинильная, 3-метил-пиперазинильная, 4-метилпиперазинильная, 3,4-диметилпиперазинильная, 3,5-диметилпиперазинильная, 3,4,5-триметилпиперазинильная, 4-этил-3,5-диметилпиперазинильная, 4-изопропил-3,5- диметилпиперазинильная, 3-ами- нометилпирролидинильная, 3-метиламинометилпирролидинильная, 3-(1-амино)этилпирролидинильная, 3-(1-метиламино) этилпирролидинильная, 3-(1-этиламино) этил- пирролидинильная, 3-(1-амино)пропилпирролидинильная, 3-(1-метиламино)пропилпирролидинильная, 3-аминопирролиди- нильная, 4-амино-3,3-диметилпирролидинильная, 7-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ильная, 8-амино-6-азаспиро [3,4]октан- 6-ильная, 1,4-диазабицикло[3.2.1] октан-4-ильная, 3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-ильная, 8-метил-3,8-диазабицикло [3,2,1] октан-3-ильная и 8-этил-3,8-диазабицикло[3,2,1] октан-3-ильная группы.

Хлорирование соединения, представленного формулой I, может быть осуществлено обычным образом путем растворения соединения I в растворителе и добавления хлорирующего вещества к раствору при охлаждении.

Круг растворителей, пригодных для проведения хлорирования, не является особенно ограниченным, они должны только растворять исходное соединение и быть неактивными в отношении хлорирующего вещества. К таким растворителям относятся галогенированные углеводороды, например, хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод и 1,2-дихлорэтан, алкилкарбоновые кислоты, например, уксусная кислота и муравьиная кислота. Кроме того, пригодными для использования являются также хлорсульфоновая кислота, спирты (например, метанол, этанол и пропанол), ацетонитрил, N,N-диметилформамид и этилацетат. С точки зрения растворяющей способности и ускоряющего воздействия на реакцию предпочтение следует отдать муравьиной кислоте и уксусной кислоте.

Хлорирование соединения формулы I проводят либо в растворе, либо в суспензии соединения I в растворителе; желательно это делать в растворе. Реакцию проводят при температуре, доходящей до температуры конденсации используемого растворителя в обратном холодильнике, обычно это делается при охлаждении льдом или при комнатной температуре (т.е. в области температур 0 30^оС).

Хлорирующее вещество обычно берут в количестве, составляющем от одного до двух молярных эквивалентов по отношению к исходному соединению I. При использовании в качестве хлорирующего вещества хлора его можно брать, как это делается, в избытке.

Реакция хлорирования, проводимая согласно изобретению, идет быстро, завершаясь за промежуток времени примерно от 5 мин и примерно до 10 ч; обычно для ее протекания при охлаждении льдом требуется примерно от 5 мин и примерно до 2 ч.

Производное 8-хлорхинолона с формулой III может быть получено гидролизом образующегося хлорированного соединения формулы II, в которой R₁ алкильная группа, что осуществляется обычным образом, например, посредством проведения кислотного или щелочного гидролиза. Если группа R₁ присутствующая в формуле II, представляет собой фенилметильную группу, которая может быть замещена на алкоксигруппу (группы) с числом атомов углерода от одного до шести, нитрогруппа или атом хлора на фенильной части группы, такой как эфирная группа, могут быть удалены либо путем проведения описанного гидролиза, либо проведением гидрогенолиза, осуществляемого известным способом.

Если группа R₂ у хлорированного соединения формулы II обладает защищенной аминогруппой, защитная группа может быть удалена известными способами, такими как способ каталитического восстановления или способ кислотного или щелочного гидролиза.

Затем требуемое производное 8-хлорхинолона формулы III может быть выделено из реакционной смеси обычными химическими методами, такими как экстракция, промывка экстракта, разделение на силикагеле колонной хроматографией, перекристаллизация и переосаждение.

Изобретение иллюстрируется более подробно посредством ссылочных примеров и примеров; но при этом следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается только ими. Все проценты даются по массе, если не оговорено особо.

С с ы л о ч н ы й п р и м е р 1. Соединение 7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4] гептандигидро-хлорид.

Смесь, состоящую из 6,07 г 7-(S)-амино-5-бензил-5-азаспиро[2,4]гептана, 7,5 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 2,4 г 5%-ного палладиевого катализатора на углероде (50% по массе), находящегося в 200 мл метанола, встряхивали при атмосферном давлении в среде водорода в течение 20 ч. Катализатор удаляли фильтрованием, и фильтрат концентpировали досуха при пониженном давлении, получая 5,13 г названного соединения в виде порошка.

Температура плавления 222 238^оС (разложение).

[ α]_D -43,27^o (c 0,537, H₂O).

Вычислено, С 38,93; Н 7,62; N 15,13.

C₆H₁₂N₂ ˙ 2HCl.

Найдено, С 38,83; Н 7,88; N 14,67.

Данные ядерного магнитного резонанса для 1H(D₂O) δ-0,9-1,3 (4Н, мультиплет), 3,25 и 3,72 1Н, дублет, J 12,2 Гц, каждый), 3,68 и 3,82 (1Н, дублет из дублета, J 12,2, 2,9 Гц, каждый), 4,10 (1Н, дублет из дублета, J 7,3, 6,4 Гц).

С с ы л о ч н ы й п р и м е р 2. 7-[7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил] -6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фтор-1-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, моногидрохлорид.

К 85 мл ацетонитрила добавляли 4,25 г 6,7-дифтор-1-[(1R, 2S)-2-фтор-1-циклопропил] -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоно- вой кислоты, 3,33 г 7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4] гептандигидрохлорида и 10,5 мл триэтиламина, смесь грели в сосуде с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После охлаждения образовавшийся осадок собирали фильтрованием и суспендировали в 30 мл воды. К суспензии добавляли 2,5 мл концентрированной хлористоводородной кислоты, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Кристаллическое вещество, находящееся в суспензии, собирали фильтрованием, промывали водой и сушили, получая 5,81 г названного соединения.

Температура плавления 228 233^оС (с разложением).

[α_D -23,93^о (с 0,449 г, 1 н. раствор NaOH).

Вычислено, С 54,22; Н 5,03; N 9,98.

С₁₃Н₁₉N₃F₂O₃ ˙ HCl ˙ 1/2H₂0
Найдено С 53,88; Н 5,24; N 9,64.

Данные ядерного магнитного резонанса для 1H(NaOD) δ -0,4-0,8 (4Н, мультиплет, 1,4-1,7 (2Н, мультиплет), 2,97 (1Н, широкий синглет), 3,10 и 3,53 (1Н, дублет, J 10,3 Гц, каждый), 3,15-3,3 (2Н, мультиплет), 3,71 (1Н, широкий синглет), 5,05 (1Н, широкий дублет, J 64,0 Гц), 6,40 (1Н, дублет, J 7,3 Гц), 7,51 (1Н, дублет, J 15,1 Гц), 8,28 (1Н, синглет).

П р и м е р 1. 7-[7-(S)-трет-бутоксикарбониламино-5-азаспиро[2,4]-гептан-5-ил]-8- хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фтор-1-циклопропил -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота

В 20 мл дихлорметана растворяли 120 мг 7-(7-(S)-трет-бутоксикарбониламино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил)-6-фтор-1[(1R, 2S)-2-фтор-1-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксо- хинолин-3-карбоновой кислоты и туда при перемешивании с охлаждением в течение 5 мин по каплям добавляли раствор из 40 мг хлористого сульфурила в 5 мл дихлорметана. После капельного добавления перемешивание продолжали еще в течение 10 мин. После установления исчезновения исходного вещества посредством тонкослойной хроматографии реакционную смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Дихлорметан удаляли из смеси при пониженном давлении. Остаток очищали, пропуская через колонку с набивкой из 10 г силикагеля при использовании в качестве элюента смеси хлороформа с метанолом, взятых в соотношении 9 1 (по объему), в результате чего получали 101 мг названного соединения.

Температура плавления 223 226^оС.

[α_D -211,15^о (с 0,771, хлороформ).

Вычислено, С 56,53; Н 5,14; N 8,24.

С₂₄Н₂₆ClF₂N₃O₅
Найдено, С 56,67; Н 4,95; N 8,14.

Спектр ядерного магнитного резонанса для ¹Н у продукта был идентичным спектру у приведенных данных.

П р и м е р 2. 7-(7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил)-8-хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-фтор-1-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота

К хлорсульфоновой кислоте добавляли 120 мг 7-(7-(S)-третбутоксикарбониламино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил)-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фтор-1-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, делая это при перемешивании и охлаждении льдом, и затем туда добавляли следовые количества йода. В раствор в течение 10 мин подавали газообразный хлор и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду, охлажденную льдом. Смесь сразу подщелачивали 1 н. раствором (водным) гидроксида натрия, и затем величину pH доводили до 7, подливая водный раствор лимонной кислоты. Смесь экстрагировали тремя порциями хлороформа по 50 мл, и экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток перекристаллизовывали из водного раствора этанола, получая 45 мг названного соединения.

Температура плавления 127,3 135,5^оС.

[ α]_D -179^о (с 1,12, 1 н. раствор NaOH).

Вычислено, С 52,24; Н 4,85; N 9,61.

C₁₉H₁₈ClF₂N₃O₃ ˙ 3/2H₂O.

Найдено, С 52,16; Н 4,70; N 9,53.

П р и м е р 3. 7-[7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фтор-1-циклопропил] -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

В 15 мл муравьиной кислоты растворяли 3,09 г 7-7-[(S)-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил] -6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фтор-1-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту в виде гидрохлорида, и раствор охлаждали таким образом, чтобы температура раствора находилась в области 5 10^оС. При указанных температурах к раствору медленно по каплям добавляли 1,25 г трет-бутилового гипохлорита. После добавления реакционную смесь перемешивали еще в течение 5 мин, выливали в холодную воду и нейтрализовали 20%-ным водным раствором гидроксида натрия. Выпавшие кристаллы собирали фильтрованием, промывали водой и сушили, получая 3,02 г названного соединения в виде бледно-желтых кристаллов.

Температура плавления 221 226^оС (идет разложение).

[ α]_D -209,7^о (с 0,631, 1 н. раствор NaOH).

Вычислено, C 52,24; H 4,85; N 9,61.

С₁₉H₁₈ClF₂N₃O₅ ˙ 3/2H₂O
Найдено, С 52,31; Н 4,52; N 9,60.

Спектр ядерного магнитного резонанса для 1Н у продукта был идентичным спектру у приведенных данных.

П р и м е р 4. 7-[7-(S)-трет-бутоксикарбониламино-5-азаспиро[2,4]-гептан- 5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фтор-1-циклопропил] -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота

В 5 мл хлористого метилена растворяли 238 мг 7-[7-(S)-трет-бутоксикарбониламино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил -6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фтор-1-циклопропил] -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, и туда при охлаждении льдом медленно по каплям добавляли 80 мг трет-бутилового гипохлорита. После добавления смесь перемешивали при той же температуре еще в течение 2 ч. Реакционную смесь последовательно промывали 5%-ным водным раствором лимонной кислоты и водой, и растворитель уделяли при пониженном давлении, получая 217 мг названного соединения в виде бледно-желтого порошка.

Температура плавления 220 224^оС.

[ α]_D -208-31^o (с 0,693, хлороформ).

Вычислено, C 56,53; H 5,14; N 8,24.

С₂₄Н₂₆СlF₂N₃O₅.

Найдено, C 56,21; H 5,04; N 8,31.

Спектр ядерного магнитного резонанса для 1Н у продукта был идентичным спектру у приведенных данных.

Согласно изобретению, в котором производится хлорирование производных 8-незамещенного хинолона, производные 8-хлорхинолона могут быть получены с удовлетворительным выходом и высокой чистотой путем проведения простых и легких операций. В частности, если у исходного производного хинолона в молекуле в качестве заместителя содержится аминогруппа, то тогда, используя сложный эфирохлорноватистой кислоты в качестве хлорирующего вещества, можно осуществить хлорирование такого соединения, не прибегая к защите аминогруппы, причем при этом обеспечивается удовлетворительный выход и чистота продукта.

Использование: в качестве препарата, обладающего противомикробной активностью. Сущность изобретения: способ получения производного 8-хлорхинолона ф-лы I, где R₁ R₂ Х имеют соответствующие значения, взаимодействием соединения ф-лы II с хлорирующим агентом. Структура соединений ф-лы I, II: 14 з. п. ф-лы.

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО 8-ХЛОРХИНОЛОНА общей формулы I

где X галоген;
R₁ водород;
R₂ пятичленная насыщенная гетероциклическая группа, которая может включать один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей аминогруппу, С₂ С₇-алкилоксикарбониламиногруппу, галоген-С₂-С₇-алкилкарбонильную группу, галоген-С₂-С₇-алкилоксикарбониламиногруппу, С₂ - С₆-алкиленовую группу, которая вместе с углеродом, входящим в гетероциклическую группу, образует спирокольцо,
отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие хинолонового соединения общей формулы II

где Х, R₁ и R₂ имеют указанные значения,
с хлорирующим агентом. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве хлорирующего агента используют такие соединения, как хлористый сульфурил, гипохлорит натрия, N-хлорсукцинимид и хлор. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что хлорирующий агент представляет собой сложный эфир хлорноватистой кислоты общей формулы III
R₄OCl,
где R₄ C₁-C₆-алкильная группа, фенилалкильная или хлорфенилалкильная группа. 4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что R₄ изопропильная, трет-бутильная или бензильная группа. 5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что R₄ трет-бутильная группа. 6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что R₂ - 7-амино-5-азаспиро(2,4)гептан -5-ильная группа, 8-амино-6-азаспиро(3,4) октан-6-ильная группа, 3,3-диметил-4-аминопирролидинильная группа или 3-аминопирролидинильная группа. 7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что полученное соединение формулы I представляет собой соединение общей формулы

где R₁ и Х имеют указанные значения. 8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение общей формулы I представляет собой соединение общей формулы

где R₁ и Х имеют указанные значения. 9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение общей формулы I представляет собой соединение общей формулы

где R₁ и X имеют указанные значения. 10. Способ по п. 1, в котором соединение общей формулы II представляет собой 7-[(7-амино-5-азаспиро[2,4]гептан -5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-(1,2-цис-2-фторциклопропил)-4-оксо-1,4- дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту или ее сложный эфир. 11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение общей формулы II представляет собой 7-(3-амино-пирролидинил)-8-хлор -6-фтор-1-(1,2-цис-2-фторциклопропил)-1,4-дигидро -4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту или ее сложный эфир. 12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение общей формулы II представляет собой 7-[7-(S-амино-5-азаспиро (2,4)гептан-5-ил]-8- хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2- фторциклопропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту или ее сложный эфир. 13. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение общей формулы II представляет собой 7[3-(S)-аминопирролидинил] -8-хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил] 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту или ее сложный эфир. 14. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение общей тормулы II представляет собой 7-[7-амино-5-азаспиро- [2,4]гептан-5-ил]-6-фтор-1-(1,2-цис-2-фторциклопропил)-4-оксо- 1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту или ее сложный эфир, а хлорирующим агентом является трет-бутиловый гипохлорит, а соединение общей формулы II представляет собой 7-[7-амино-5-азаспиро (2,4)гептан-5-ил] -8-хлор-6-фтор-1-(2,2-цис -2-фторциклопропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту или ее сложный эфир. 15. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение общей формулы I представляет собой 7-[7-(S)-амино-5-азаспиро (2,4)гептан-5-ил]-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту или ее сложный эфир, хлорирующее вещество представляет собой трет-бутиловый гипохлорит и соединение общей формулы II представляет собой 7-[7-(S)-амино-5-азаспиро (2,4)гептан-5-ил] -8-хлор-6-фтор-1- [(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3 -карбоновую кислоту или ее сложный эфир.