СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ЭТИЛ-6-ФТОР-7-(ПИПЕРАЗИНИЛ-1)-4-ОКСО-1,4-ДИГИДРО-3-ХИНОЛИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 1996 года по МПК C07D401/04 A61K31/47 C07D401/04 C07D215/233 C07D295/02 

Изобретение относится к органической химии, а именно к способам получения 1-этил-6-фтор-7-(пиперазинил-1)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты (норфлоксацина) формулы 1
который является синтетическим антибиотиком с широким спектром антибактериальной активности, входит в число пяти наиболее активных фторхинолонов (ципрофлоксацин, пефлоксацин, норфлоксацин, эноксацин, офлоксацин) и используется в качестве антибактериального препарата четвертого поколения.

В основе большинства описанных в патентной литературе способов получения норфлоксацина лежит реакция замещения атома хлора в производных 6-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты под действием безводного пиперазина [1-3] Имеется также запатентованный способ получения норфлоксацина, выбранный за прототип [4] где ключевым промежуточным продуктом является 1-этил- 6-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хино- линкарбоновая кислота (II), а замещение атома хлора осуществляется под действием более доступного гексагидрата пиперазина.

____→
Реакцию замещения атома хлора в кислоте II на остаток пиперазина проводят в воде или в отсутствие растворителя при 135-170^оС в автоклаве в течение 16-18 ч. Выход норфлоксацина составляет 54%
Основным недостатком описанных способов синтеза норфлоксацина является малая подвижность атома хлора в положении 7, что не позволяет достичь высоких выходов конечного продукта на стадии замещения хлора в 1-этил-6-фтор-7-хлор- 4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоте на остаток пиперазина. Из-за низкой подвижности атома хлора в положении 7 в условиях синтеза протекает побочный процесс замещения фтора в положении 6, что ведет к образованию аналога норфлоксацина, не обладающего антибактериальной активностью, который загрязняет целевой продукт и затрудняет его выделение и очистку [5]
Целью изобретения является повышение селективности процесса и выхода целевого продукта, а также упрощение технологии процесса.

Поставленная цель достигается тем, что в качестве исходного 6,7-дигалогенпроизводного 3-хинолинкарбоновой кислоты используют 1-этил-6,7-дифтор-4-оксо- 1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновую кислоту (III) или ее этиловый эфир (IV). Большая подвижность атома фтора в положении 7 по сравнению с хлорными аналогами позволила значительно упростить технологию получения норфлоксацина и увеличить его выход.

Реакцию проводят кипячением смеси 1-этил-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хино- линкарбоновой кислоты, гексагидрата пиперазина и триэтиламина или карбоната калия в водном растворе в течение 5 ч. Оптимальным является соотношение 6,7-дифторхинолонкарбоновая кислота III пиперазин гексагидрат триэтиламин (карбонат калия) 1:3:2,5 моль. Уменьшение количества пиперазина и триэтиламина или карбоната калия приводит к снижению выхода целевого продукта. Образующийся в результате реакции целевой продукт норфлоксацин (I) выделяют известными методами. Выход норфлоксацина после перекристаллизации из этанола, изопропанола или 50% водного диметилформамида составляет 78-80%
Норфлоксацин может быть также получен кипячением смеси этилового эфира 1-этил-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хино- линкарбоновой кислоты (IV), пиперазина гексагидрата и триэтиламина в водном растворе в течение 10 ч. Уменьшение времени проведения реакции приводит к снижению выхода норфлоксацина. Оптимальное соотношение реагентов эфир хинолонкарбоновой кислоты IV триэтиламин гексагидрат пиперазина 1:2,5:3 моль. Проведение реакции в воде приводит к тому, что наряду с замещением атома фтора на пиперазин происходит гидролиз эфира IV до кислоты. Выход норфлоксацина после перекристаллизации в расчете на этиловый эфир 1-этил-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолин- карбоновую кислоту составляет 67-70% Строение 1-этил-6-фтор-7-(пиперазинил-1)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты 1 подтверждено данными элементного анализа, ИК, ЯМР ¹Н и ¹⁹F спектроскопии, масс-спектрометрией.

Сравнительная характеристика предлагаемого способа с прототипом дана в таблице.

Проведение реакции 1-этил-6-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбо- новой кислоты и ее этилового эфира с гексагидратом пиперазина в условиях, аналогичных предлагаемым в изобретении, не привело к синтезу норфлоксацина, в результате были выделены исходные продукты.

Таким образом, использование в качестве ключевого интермедиата 1-этил-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбо- новой кислоты и ее этилового эфира в синтезе норфлоксацина позволило значительно упростить технологию (вместо безводного гидразина применяется более доступный гексагидрат, реакция проводится в водном растворе при кипячении) и повысить выход целевого продукта.

П р и м е р 1. В круглодонную двугорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную барботером, помещают 120 мл воды, 25,3 г (0,1 моль) 1-этил-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, 58,3 г (0,3 моль) пиперазина гексагидрата и 34,6 мл (25,3 г, 0,25 моль) триэтиламина и кипятят с обратным холодильником в токе инертного газа в течение 5 ч. После охлаждения реакционного раствора в колбу при перемешивании добавляют 15-18 мл уксусной кислоты до рН 7,5-8,5. Выпавший осадок через 15-20 минут отфильтровывают и сушат. После перекристаллизации из этанола или 50% водного диметилформамида получают 25,2 г (79%) 1-этил-6-фтор-7-(пиперазинил-1)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкар- боновой кислоты (норфлоксацина).

Найдено, С 60,0; Н 5,7; N 13,1.

С₁₆Н₁₈FN₃O₃
Вычислено, С 60,2; Н 5,7; N 13,0.

Т.пл. 227-228^оС.

Спектр ЯМР ¹Н (СF₃COOD) 1,78 (3H, т, J _Н-Н-7 Гц, СН₃); 3,7-4,1 (8Н, м, СН₂ пиперазина); 4,88 (2Н, кв, J _Н-Н=7 Гц, СН₂); 7,50 (1Н, д, J_Н-F=6,5 Гц, 8-Н); 8,35 (1Н, д, J_H-F=12,5 Гц, 5-Н); 9,32 (1Н, с, 2-Н) м.д. ЯМР ¹⁹F: 41,2 м. д. (1F, кв, 6-F). ИК спектр (КВr) 1620 (С=О). Масс-спектр 319 (М⁺), 277, 275, 233.

П р и м е р 2. В круглодонную двугорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную барботером, помещают 120 мл воды, 25,3 г (0,1 моль) 1-этил-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хи- нолинкарбоновой кислоты, 58,3 г (0,3 моль) гексагидрата пиперазина и 34,5 г (0,25 моль) карбоната калия и кипятят в токе инертного газа с обратным водяным холодильником 5 ч. После охлаждения реакционной массы при перемешивании добавляют 20-25 мл уксусной кислоты до рН 7,5-8,5. Выпавший осадок через 15-20 мин отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола или 50% водного диметилформамида. После высушивания при 110^оС в течение 4 ч получают 24,9 г (78%) 1-этил-6-фтор-7-(пиперазинил-1)-4-оксо-1,4-дигидро- 3-хинолинкарбоновой кислоты. Т.пл. 227-228^оС. Строение подтверждено данными ЯМР ¹Н и ¹⁹F спектроскопии.

П р и м е р 3. В круглодонную колбу емкостью 250 мл помещают 120 мл воды, 25,3 г (0,1 моль) 1-этил-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, 19,4 г (0,1 моль) гексагидрата пиперазина и 10,1 г (13,8 мл, 0,1 моль) триэтиламина и кипятят в токе инертного газа с обратным холодильником 5 ч. Подкисляют уксусной кислотой до рН 7,5-8,5 и через 15-20 мин отфильтровывают выпавший осадок. После перекристаллизации из этанола и высушивания при 110^оС в течение 4 ч получают 17,2 г (54%) 1-этил-6-фтор-7-(пиперазинил-1)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты. Не растворившийся в этаноле осадок перекристаллизовывают из диметилформамида и получают 6,3 г (25%) непрореагировавшей 1-этил-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты. Строение ее подтверждено элементным анализом и ЯМР ¹Н и ¹⁹F спектрами.

П р и м е р 4. В круглодонную двугорлую колбу емкостью 250 мл помещают 150 мл воды, 28,3 г (0,1 моль) этилового эфира 1-этил-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хино- линкарбоновой кислоты, 58,3 г (0,3 моль) гексагидрата пиперазина и 34,6 мл (25,2 г, 0,25 моль) триэтиламина и кипятят с обратным водяным холодильником в токе инертного газа 10 ч. После охлаждения при перемешивании добавляют 18-20 мл уксусной кислоты до рН 7,5-8,5. Выпавший осадок через 15-20 мин отфильтровывают и после перекристаллизации из этанола или водного 50% диметилформамида и высушивании при 110^оС в течение 4 ч получают 22 г (69% ) 1-этил-6-фтор-7-(пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты. Строение подтверждено данными ЯМР ¹Н и ¹⁹F спектроскопии.

П р и м е р 5. В круглодонную колбу емкостью 250 мл помещают 150 мл воды, 28,3 г (0,1 моль) этилового эфира 1-этил-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкар- боновой кислоты, 58,3 г (0,3 моль) гексагидрата пиперазина и 34,6 мл (25,2 г, 0,25 моль) триэтиламина и кипятят с обратным водяным холодильником в токе инертного газа 5 ч. После охлаждения подкисляют уксусной кислотой до рН 7,5-8,5, отфильтровывают выпавший осадок. После перекристаллизации из этанола и высушивания при 110^оС в течение 4 ч получают 16,3 г (51% ) 1-этил-6-фтор-7-(пиперазинил-1)-4-оксо-1,4-дигидро- 3-хинолинкарбоновой кислоты, строение ее подтверждено элементным анализом и ЯМР ¹Н и ¹⁹F спектрами.

П р и м е р 6. В круглодонную двугорлую колбу емкостью 150 мл помещают 120 мл воды, 26,9 г (0,1 моль) 1-этил-6-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, 58,3 г (0,3 моль) гексагидрата пиперазина и 34,6 мл (25,3 г, 0,25 моль) триэтиламина и кипятят с обратным холодильником в токе инертного газа 5 ч. После охлаждения подкисляют уксусной кислотой до рН 7,5-8,5 и отфильтровывают выпавший осадок. По данным ТСХ, элементного анализа и спектроскопии ЯМР ¹Н и ¹⁹F, с выходом 80% выделена исходная 1-этил-6-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновая кислота.

П р и м е р 7. В круглодонную двугорлую колбу емкостью 250 мл помещают 29,8 г (0,1 моль) этилового эфира 1-этил-6-фтор-7-хлор -4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, 150 мл воды, 58,3 г (0,3 моль) гексагидрата пиперазина и 34,6 мл (25,3 г, 0,25 моль) триэтиламина и кипятят в токе инертного газа 10 ч. После охлаждения подкисляют реакционную массу уксусной кислотой до рН 7,5-8,5 и отфильтровывают выпавший осадок. По данным ТСХ, ЯМР ¹H и ¹⁹F, с выходом 78% получена 1-этил-6-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолин- карбоновая кислота.

Использование: в качестве антибактериального препарата четвертого поколения. Сущность изобретения: способ получения 1-этил-6-фтор-7-(пиперазинил-1)-4-оксо-1, 4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты ф-лы 1 взаимодействием 1-этил-6-фтор-7-галогено-4-оксо-1, 4-дигидро-3-хинолинкарбоновых кислот или их эфиров с гексагидратом пиперазина в присутствии карбоната калия или триэтиламина в водном растворе. Структура соединения ф-лы 1

1 табл.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ЭТИЛ-6-ФТОР-7-(ПИПЕРАЗИНИЛ-1)-4-ОКСО-1,4-ДИГИДРО-3-ХИНОЛИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ формулы

реакцией 1-этил-6-фтор-7-галогено-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновых кислот с гексагидратом пиперазина, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения технологии процесса, в качестве исходного 6,7-дигалогенпроизводного 3-хинолинкарбоновой кислоты используют 1-этил-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновую кислоту или ее этиловый эфир.