Способ получения этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты Советский патент 1993 года по МПК C07D215/233 

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения этилового эфира 6,7 дифтор-1,4-дигидро-4-ок- со-3-хинолинкарбоновой кислоты, который находит широкое применение в качестве полупродукта в синтезе клинически важных и высокоэффективных антибактериальных препаратов - производных фторированных хинолонов (норфлоксацина, перфлоксаци- на,.ципрофлоксацина,дифлоксацина и др.). По биологической активности и спектру антибактериального действия производные этого класса антибиотиков превосходят широко применяемые в настоящее время хи- миотерапевтические средства, в том числе существующие пероральные антибиотики и цефалоспорины третьего поколения.

Известен двухстадмйный способ получения этилового эфира 6.7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты. На первой стадии конденсацией 3,4- дифторанилина с этоксиметиленмалонатом синтезируют диэтиловый эфир 3,4-дифтора- нилинометиленмалоновой кислоты, затем внутримолекулярной циклизацией в растворе даутерма А (дифенилоксид) при 240-250° в течение 1 ч получают этиловый эфир 6,7- дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолин карб оновой кислоты.

Недостатками этого способа являются: 1. Двухстадийность процесса и связанные с этим технологические трудности, обусловленные необходимостью выдедения и очистки промежуточных продуктов (фильтрование, очистка, сушка) диэтилового эфира 3,4-дифторанилинометиленмал оновой кислоты.

VJ Ю

о

Os N5 GJ

2. Плохая воспроизводимость метода синтеза целевого продукта, связанная с тем, что при высоких температурах диэтило- вый эфир 3,4-дифторанилинометиленмало-новой кислоты взаимодействует с дифенилом или дифениловым эфиром, которые являются составляющими компонентами даутерма А, давая соответствующие продукты конденсации, 4to и приводит к значительному снижению выхода целевого продукта.;

3. Указанные примеси затрудняют выделение целевого продукта, снижают его чистоту, что требует дополнительной очистки этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты путем перекристаллизации из диметилформами- да.

4. Относительно низкий общий выход на каждой стадии синтеза целевого продукта 80%.

5. Необходимость предварительной ректификации даутерма А, так как при длительном хранении в нем образуются побочные вещества, наличие которых приводит к снижению выхода целевого продукта.

6. Достаточно высокая токсичность и канцерогенность даутерма А по сравнению с насыщенными углеводородами - парафинами.

Известен двухстадийный (принятый за прототип) способ получения этилового эфира б,7-дифтор-1,4-дмгидро-4-оксо 3-хино- линкарбоновой кислоты путем взаимодействия 3,4-дифторанилина с эток- симетиленмалонатом при 120-140°С с последующим нагреванием полученных продуктов при 250°С в среде дифенилового эфира в течение 50 мин. Выход целевого

-продукта в этих условиях составляет 25% в расчете на 3,4-дифторанилин.

Fm -ь

СгН50

-ГгЧН5 ГЛбЛГгС

. согсгн3

К недостаткам этого процесса относятся:

1. Низкий выход целевого продукта 25%.

2. Плохая воспроизводимость экспериментов, связанная с тем, что при высокой

температуре реакции исходное дифторани- линовое производное взаимодействует с дифениловым эфиром с образованием соответствующих продуктов конденсации. 3, Необходимость применения избытка этоксиметиленмалоната (в 1,2 раза больше, чем 3,4-дифторанилина), что приводит к образованию высших олигомеров.

4. Высшие олигомеры этоксиметилен- малоната и полиэтоксиметиленмалонат затрудняют выделение целевого продукта, снижают его чистоту, что вызывает необходимость дополнительной очистки последнего путем перекристаллизации из диметилформамида.

5. Необходимость предварительной очистки дифенилового эфира, так как образующиеся в нем при хранении примеси приводят к снижению выхода целевого продукта.

6. Относительно высокая токсичность и канцерогенность дифенилового эфира по сравнению с насыщенными углеводорода- ми-парафинами.

7. Дифениловый эфир имеет температуру плавления 26,9°С, что вызывает технические трудности при его очистке путем ректификации и использование в качестве растворителя в процессе синтеза целевых

продуктов.

8, Двухстадийность метода. Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта, его чистоты, а также создание более экологически безопасного

и технологичного процесса получения 6,7- дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарб- оновой кислоты - ключевого синтона в синтезе антибиотика перфлоксацина,

Поставленная цель достигается предлагаемым способом синтеза этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинк- арбоновой кислоты, заключающийся в том, что получение целевого продукта осуществляют путем взаимодействия 3,4-дифторанилина с этоксиметиленмалонатом при мольном соотношении, равном соответственно V.0-1,1) в среде насыщенных алканов ) или их смеси при концентрациях исходных веществ 0,167-1,2 моль/л и температуре конденсации 210-254°С. Выход целевого продукта в этих условиях достигает84%.

Отличительной особенностью предлагаемого изобретения является применение

насыщенных алканов в качестве растворителя и проведение процесса при концентрациях 3,4-дифторанилина 0,167-1,2 моль/л. Этот факт не является очевидным, так как не известно будет ли происходить образование этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты в среде насыщенных алканов. В данном случае нельзя исключить возможность протекания процесса электрофильного заме щения в ароматическом кольце анилина с участием молекулы углеводорода.

Считается, что дифениловый эфир наиболее оптимальная среда для синтеза хино- линов по данной схеме.

Наилучшие результаты по синтезу этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-ок- со-3-хинолинкэрбоновой кислоты получены при 210-254°С и концентрациях 3,4-дифто- ранилина 0,167-1,2 моль/л. При других зна- чениях указанных физико-химических характеристик и условии проведения процесса выход целевого продукта падает (примеры 10-14).

К достоинствам предлагаемого метода относятся:

1. Высокий выход целевого продукта (84%). ..

2. Одностадийность метода.

3. Возможность многократного применения исходного растворителя без дополнительной его очистки.

4. Высокая чистота целевого продукта - этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, позволяющая использовать его в дальнейших превращениях без предварительной перекристаллизации.

5. Низкий расход этоксиметиленмало- ната по сравнению с прототипом (например, в прототипе этоксиметиленмалонат и 3,4-дифторанилин берутся при мольном соотношении, равном 1,2:1, а в наших условиях 1-(1,1:1) соответственно).

6. Применение в качестве растворителя доступных и устойчивых насыщенных ациклических углеводородов, промышленное производство которых налажено в нашей стране.

7. Используемые в предлагаемом способе насыщенные углеводороды по сравнению с дифениловым эфиром или дифеншюм

обладают значительно меньшей токсично- стью и практически безвредны для человека и окружающей среды.

8. В результате применения парафинов в качестве растворителя удалось полностью избежать образования побочных продуктов.

9. Насыщенные углеводороды (Ci2-Ct4) и их смеси имеют низкую температуру плав- ления в обычных условиях жидкости и поэтому технологичны в работе.

10. Возможность выбора в предлагаемом изобретении растворителя с определенной температурой кипения облегчает соблюдение температурного режима процесса.

Способ поясняется следующими примерами.

П р и м е р 1. В круглодонную колбу, снабженную воздушным холодильником, загружают 12,91 г (0,1 мояь)3,4-дифторанилина и 21,6 г (0,1 моль) этоксиметиленмалоната в 100 мл тетрадекана и нагревали реакционную

массу при 250°С в течение 1 ч. Колбу охладили до комнатной температуры, выпавшие кристаллы этилового эфира б,7-дифтор-1,4-ди- гидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты отфильтровали и промыли на фильтре хлористым метиленом или хлороформом. Выделяют 21,25 г этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинка- рбоноаой кислоты. Выход 84%. Т.пл. 305- 306°С. ИК-спектр (v . см 1): 20, 1100, 1195,

1300, 1395, 1505, 1625, 1695, 2800-3030, 3045-3300. Спектры ПМР (д , м.д.)Ж 1,52 т (ЗН, СНз, j 7 Гц); 2,15 с (1Н, N-H), 4,64 кв (2Н, СН2. J -.7 Гц); 8,03-8,60 м (2Н, СН); 9,47 с (1Н, СН). Найдено, %: С 57,20; 56,97; Н

3,47; 3,45; N 5,39; 5,38. Вычислено, %: С 56,92; Н 3,58; N 5,53. Ci2H9NF203.

Примеры 2-16 приведены в таблице. Чистота целевого продукта контролировалась определением температуры плавления и элементного анализа по азоту.

Использование: в качестве полупродукта в синтезе антибактериальных препаратов. Сущность изобретения: продукт - этиловый эфир б,7-дифтор-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 305-306°С, БФ Ci2HgNF203. Реагент 1: 3,4- дифторанилин. Реагент II: этоксиметилен- малон.ат при мольном соотношении, равном соответственно 1.(1-1,1) в среде насыщенных элканов Ci2-Cis или их смеси при концентрациях исходных веществ 0,167-1,2 моль/л, температуре конденсации 210- 254°С. Выход 84%. 1 табл.

Формула изобретения

Способ получения этилового эфира 6,7- дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарб- оновой кислоты путем взаимодействия 3,4- дифторанилина с этрксиметиленмалонатом в среде растворителя при повышенной температуре, отличающийся тем, что, с

целью повышения выхода целевого продукта и улучшения технологии процесса, последний ведут вереде насыщенных алканов или их смеси при молярном соотношений реагентов 3,4-дифторанилин:этокси- метиленмалонат, равном 1:1-1,1, температуре 2КН254°С и концентрации исходных веществ 0,167-1,2 моль/л.