Способ получения 1-замещенных производных 6-фтор-7-(пиррол-1-ил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновых кислот Советский патент 1988 года по МПК C07D401/12 A61K31/4709 A61P31/04 

11426А53

Изобретение относится к способу получения новых 1-замещенных производных 6 фтор-7-(пиррол- 1--ил)- ,«4- дигидро-4-оксохинолин-3 карбоновых кислот, обладающих антибактериаль-, ной активностью одновременно по отношению к грамлоложительным и грамот- рицательным бактериям.

Цель изобретения получение новыхю производньк хинолинкарбоновых кислот, по своей активности превосходящих налидиксовую кислоту, являющуюся их структурным аналогом, и являющихся менее токсичными.15

Пример 1. Получение диэтил- А -фтор-амино -анилин-метиленмалоната (стадия А).

10,8 г А-фтор -м -фенилендиамина растворяют в 80 мл этилов ого спирта, добавляют 21,6 г диэтилзтоксиметилен- малоната и кипятят с обратным холо- . дильником в течение 40 мин. Фильтруют все горячим, добавляют 50 мл воды и Оставляют при комнатной температуре 25 при перемешивании в течение 24-36 ч, отфильтровьгоают образовавшийся осадок

лотой при кипении для удаления примесей, фильтруют все горячим, осадок промьтают уксусной кислотой, затем этанолом и получают 1,2 г твердого вещества с т.пл. 316-318 С.

Получение этил-6-фтор-7-(пиррол-1- ил)- -метил-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоксилата (стадия D).

В течение 30 мин при 60°С нагревают смесь 1,5 г (0,005 моль) этил-6- фтор-7-(пиррол-1-ил)-4-окси-З-хинолин- карбоксилата и 1,4 г (0,01 моль) карбоната калия в 10 мл диметилфор- мамида, оставляют охлаждаться, добавляют 2,15 г (3 «0,005 моль) метил- иодида, нагревают при 80-90 С в течение 4 ч, оставляют охлаждаться, добавляют 25 мл смеси воды со льдом, от- 20 фильтровывают образовавшийся осадок и промывают его водой. Осадок перекрис- талли зовьшают из этанола и получают 1,2 г твердого вещества с т.пл. 253- ..254°С.

Получение 6-фтор-7-(пиррол-1-ил)-. 1-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3- карбоновой кислоты (стадии Е и F).

В течение 2 ч кипятят с обратным холодильником смесь 1,2. г этил-6сталлизуют из смеси бензола с гекса- 30 фтор-7 -(пиррол-1-ил)-1-метил-1,4- ном (2,1) и получают 10,5 г твердого дигидро--4-оксохинолинкарбоксилата.

Промывают его смесью этанола с водой 1(1:1) и высушивают при 60°С. Перёкри

:Вещества с т.пл. С.

I Получение диэтил-З-пиррол-4-

1фтор- анилинметилен-малоната (стадия

IB)-

I 1,48 г (0,005 К1оль) диэтил-4-фтор 3-амино-анилин-метиленмалоната раство 1ряют в 10 мл ледяной уксусной кислоты 1и добавляют 0,66 г (0,005 моль) диме-р ;окси -тетрагидрофурана. Кипятят в те- чение 3-4 мин, добавляют 5 мл воды и оставляют охлаждаться. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают его водой, перекристаллиз овьшают из смеск этанола с водой (1:1) и получают

1,5 г твердого вещества с т.пл. 82- 83 С.

Получение этил-6-фтор-7-(пиррол- - ил)-4-окси-3-хинолинкарбоксилата

(стадия С).

2,5 г диэтил-З-пиррол-4-фтор-ани- . линметиленмалоната суспендируют в

10 мл дифенилового эфира в атмосфере

О

азота, нагревают до 250 С и .выдерживают при кипении в течение 5 мин, затем охлаждают. Образовавшийся осадок отфильтровьшают и промывают его бензолом, затем этанолом. Осадок высуши- Ьают, обрабатьшают его уксусной кислотой при кипении для удаления примесей, фильтруют все горячим, осадок промьтают уксусной кислотой, затем этанолом и получают 1,2 г твердого вещества с т.пл. 316-318 С.

Получение этил-6-фтор-7-(пиррол-1- ил)- -метил-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоксилата (стадия D).

В течение 30 мин при 60°С нагревают смесь 1,5 г (0,005 моль) этил-6- фтор-7-(пиррол-1-ил)-4-окси-З-хинолин карбоксилата и 1,4 г (0,01 моль) карбоната калия в 10 мл диметилфор- мамида, оставляют охлаждаться, добавляют 2,15 г (3 «0,005 моль) метил- иодида, нагревают при 80-90 С в течение 4 ч, оставляют охлаждаться, добав10 мл этанола, 15 мл 10%-ного гидрок- сида натрия и 10 мл воды. Добавляют 30 мл 8 М соляной кислоты, оставляют охлаждаться, отфильтровьшают, промывают водой, перекристаллизовывают из уксусной кислоты и получают 0,75 г твердого вещества с т.пл. С.

Спектральные данные. ЯМР- Н, « (DMCO d6),48 (синглет, ЗН); 5,74 (мультиплет, 2Н); 6,75 (мультиплет, 2Н); 7,31 (дублет, JHP 7 Гц, 1Н); 7,43 (дублет, 13. Гц, Н); 8,28 (синглет, 1Н); 14,0(е, уширенный, 1Н). ИК-спектр (КВг):1475, 1620, 1724 .

Пример 2. Получение этил-6-i. фтор-7-(пиррол-1-ил)-1-(2-окси-этил)- 4-ОКСО-1,4-дигидро-3-хинолинкарбокси-° лата (стадия D).

В течение 30 мин при 60 С нагревают смесь 2 г (0,0076 моль) этил-6- фтор-7-(пиррол-1-ил)-4-окси-3-хино- линкарбоксилата и 1,85 г (2х 0,0076 моль) карбоната калия в 20 мл диметилформамида, оставляют охлаждать ся, добавляют 3,35 г (4x0,0076 моль) этиленбромгидрина, нагревают при 80- 90 С в течение 10 ч, добавляют активированный уголь, фильтруют все горячим, выпаривают досуха, добавляют воду и образовавшийся осадок отфильтровывают и промьшают водой. Перекрис- g таллизуют из диметилформамида и полу- чают 1,2 г твердого вещества с т.пл. 237-239 с.

Получение 6-фтор-7-(пиррол-1-ил)- 1-(2-оксизтил)-4-оксо-1,4-дигидро-3- 10 хинолинкарбоновой кислоты (стадии Е и F). .

В течение 3 ч кипятят с обратным холодильником смесь 5 г этил-6-фторпомощью соляной кислоты, фильтруют, промьшают водой, оставляют охлаждаться, перекристаллизуют из диметилформамида и получают 1,7 г твердого ве- щества с т.пл. 252-254 С.

Спектральные данные, ЯМР - К, (DMCO dg): 5,68 (двойной дублет, 1Н); 5,95 (двойной дублет, Ш); 6,40 (мультиплет, 2Н); 7,3 (мультиплет, 2Н); 7,65 (двойной дублет, 1Н); 7,35 . (дублет, JHP 6,3 Гц, Ш); 8,10 (дублет,..JHP 12 Гц, 1Н); 8,80 (син- глет, Ш); 15,0 (уширенный, е, 1Н).

7т(пиррол-1-ил)-1-(2-оксиэтил)-4-ок 15ИК-спектр (КВг): 1610, 1720 . со-1,4-дигидро-З-хинолинкарбоксилата,П р и м е р 4. Получение этил- 20 мл 10%-ного гидроксида натрия,6-фтор-7-(пиррол-1-ил)-1-циклопропил 20 мл этанола и 35 мл воды. Подкисля-метил-4-оксо-1,4-дигидро-З-хинолин- ют все горячим с помощью соляной кис-карбоксилата (стадия D). лоты, оставляют охлаждаться, промьша- 20Нагревают в течение 30 мин при ют осадок водой, перекристаллизуют из80 С смесь 3,6 г (0,012 моль) этил- диметилформамида и получают 3,6 г6-фтор-7-(пиррол-1-йл)-4-окси-3-хино- твердого вещества с т.пл. 230 С. Спектральные данные. ЯМР - Н,

линкарбоксилата и 4,15 г (0,03 моль) карбоната калия в 30 мл диметилформа-

(DMCO de): 3,16 (мультиплет, 2Н); 25 мида, оставляют охлаждаться, добавля- 4,0 (триплет, 2Н); 4,37 (триплет, Ш); ют 8 г (Oj-06 моль) циклопрог1илметил- 5,74 (мультиплет,2Н); .6,72 (мультиплет, 2Н); 7,46 (дублет, 6 Гц, 1Н); 7,48 (дублет, Лц , Ш);

бромида, в течение 12 ч выдерживают при , оставляют охлаждаться, добавляют 80 мл смеси воды со льдом.

8,23 (синглет, 1Н); 14,0 (уширенный, 30 отфильтровьшают и образовавшийся осае; 1Н). ИК-спектр (КВг): 1620, 1700, 3400 см .

Пример 3. Получение этил-6- фтор-7-(пиррол-1-ил)-1-(2-хлорэтил)док промьшают водой, перекристаллизо- вьшают из этанола и получают 2,65 г твердого вещества с т.пл. 126-127 0. Получение 6-фтор-7-(пиppoл-l-ил)помощью соляной кислоты, фильтруют, промьшают водой, оставляют охлаждаться, перекристаллизуют из диметилформамида и получают 1,7 г твердого ве- щества с т.пл. 252-254 С.

Спектральные данные, ЯМР - К, (DMCO dg): 5,68 (двойной дублет, 1Н); 5,95 (двойной дублет, Ш); 6,40 (мультиплет, 2Н); 7,3 (мультиплет, 2Н); 7,65 (двойной дублет, 1Н); 7,35 (дублет, JHP 6,3 Гц, Ш); 8,10 (дублет,..JHP 12 Гц, 1Н); 8,80 (син- глет, Ш); 15,0 (уширенный, е, 1Н).

ИК-спектр (КВг): 1610, 1720 . П р и м е р 4. Получение этил- 6-фтор-7-(пиррол-1-ил)-1-циклопропил метил-4-оксо-1,4-дигидро-З-хинолин- карбоксилата (стадия D). Нагревают в течение 30 мин при смесь 3,6 г (0,012 моль) этил- 6-фтор-7-(пиррол-1-йл)-4-окси-3-хино-

ИК-спектр (КВг): 1610, 1720 . П р и м е р 4. Получение этил- 6-фтор-7-(пиррол-1-ил)-1-циклопропил метил-4-оксо-1,4-дигидро-З-хинолин- карбоксилата (стадия D). Нагревают в течение 30 мин при смесь 3,6 г (0,012 моль) этил- 6-фтор-7-(пиррол-1-йл)-4-окси-3-хино-

линкарбоксилата и 4,15 г (0,03 моль) карбоната калия в 30 мл диметилформа-

мида, оставляют охлаждаться, добавля- ют 8 г (Oj-06 моль) циклопрог1илметил-

бромида, в течение 12 ч выдерживают при , оставляют охлаждаться, добавляют 80 мл смеси воды со льдом.

док промьшают водой, перекристаллизо- вьшают из этанола и получают 2,65 г твердого вещества с т.пл. 126-127 0. Получение 6-фтор-7-(пиppoл-l-ил)

Изобретение касается производ- ных гетероциклических соединений, в частности способа получения 1-заме- щанных производных 6 фтор-7(пиррол 1-ил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3 карбоновых кислот (ПХ) общей формулы -CF CH-C C-NR-CH C C(0)OHJ-C 0, где R.- СЙ5, циклопропилметил, R - пиррол-1-ил, обладающих антибактериальной активностью по отношению к грамположительным и грам- отрицательным бактериям, что может быть исполь зовано в медицине. Цель - создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ПХ ведут реакцией соединения формулы CH CR -CF CH-C C-N CH-C Ic (О)-0-С Н)С-ОН (R см. вьщ1е) и соответствующегсг- алкилгалогенида. Затем полученное соединение подвергают щелочному гид- . ролизу с последующим подкислением. Антибактериальная активность ПХ находится либо на уровне налиДиксовой кислоты либо вьше, чем у нее, при токсичности LDjo 800-1600 мг/кг, против 600 мг/кг. 2 табл. I СО 4 ND С35 4 ел 00

4-oкco-l ,4-дигидро-З-хинолинкарбокси gg 1-циклопропш1метш1-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты (стадии Е И F).

лата.

3,5 г (0,01 моль) этил-6-фтор-7- (пиррол-I-ил)-l-(2 -oкcиэтил)-4-oкco- l ,4-дигидро-3-хинолинкарбоксилата

ро-3-хинолинкарбоновой кислоты (стадии Е И F).

В течение 2 ч кипятят с обратным холодильником смесь 2,65 г этил-6суспеидируют в 30 мл хлороформа, до-. 40 Фтор-7-(пиррол-1-ил)-1-циклопропил- бавляют 3 мл POClj, вьщерживают при метил-4-оксо-1,4-дигидро-З-хинолин- комнатной температуре в течение 2ч, карбоксилата, 10 мл 10%-ного гидрокг выпаривают досуха, снова растворяют в сида натрия, 30 мл воды и 15 мл эта- хлороформе, промьшают раствором бикар- нола. Подкисляют все горячим с помо- боната натрия, затем водой, выпарива- 45 ° разбавленной уксусной кислоты, ют, осадок перекристаллизовывают из оставляют охлаждаться, образовавшийся

диметилформамида и получают 3,3 г

осадок отфильтровьтают,. промьшают его водой, перекристаллизовьшают из

твердого вещества с т.пл. 254-256 С.

Получение 6-фтор-7-(пиррол-1-ил)- 1-ВИНИЛ-4-ОКСО-1,4-дигидро-3-хинолин JQ карбоновой кислоты (стадии Е и F).

Смесь 3,3 г (70:0,1 моль) фтор-7-(пиррол-1-ил)-1-(2-хлорэтил)- 4-ОКСО-1,4-дигидро-З-хинолинкарбокси- лат а и раствора 4 г (0,01 моль) гидр- gg (мультиплет, 2Н); 8,02 (дублет, JHP оксида натрия в 40 мл воды и 20 мл 12 Гц, 1Н); 8,08 (дублет, Jv - этанола кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Часть этанола, выпаривают, подкисляют все горячим с .

ацетонитрила и получают 1,8 г твердого вещества с т.пл. 228-230 С.

Спектральные данные. ЯМР - Н, (DMCO de): 0,4-0,8 (мультиплет, 4Н) 1,2-1,6 (мультиплет, 1Н); 4,50 (дуб лет, 2Н); 6,3 (мультиплет, 2Н); 7,3

7 Гц, 1Н); 8,9 (синглет, 1Н); 14, (синглет, Ш). ИК-спектр (КВг): -162 1725 СМ-.

1-циклопропш1метш1-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты (стадии Е И F).

В течение 2 ч кипятят с обратным холодильником смесь 2,65 г этил-6осадок отфильтровьтают,. промьшают его водой, перекристаллизовьшают из

(мультиплет, 2Н); 8,02 (дублет, JHP 12 Гц, 1Н); 8,08 (дублет, Jv -

ацетонитрила и получают 1,8 г твердого вещества с т.пл. 228-230 С.

Спектральные данные. ЯМР - Н, (DMCO de): 0,4-0,8 (мультиплет, 4Н); 1,2-1,6 (мультиплет, 1Н); 4,50 (дублет, 2Н); 6,3 (мультиплет, 2Н); 7,35

(мультиплет, 2Н); 8,02 (дублет, JHP 12 Гц, 1Н); 8,08 (дублет, Jv -

7 Гц, 1Н); 8,9 (синглет, 1Н); 14,7 (синглет, Ш). ИК-спектр (КВг): -1620, 1725 СМ-.

51

Пример 5. Получение гэтил -б- фтор -У-Спиррол- 1-ил) I -пропил-4-оксо,4-дигидро-3-хниолинкарбокс1шата

(стадия D).

В течение 5 ч нагревают при 80%. смесь 3 г (0,01 моль) этил- б- (|)тор-7 -(пиррол - -ил)-4-окси-3-хино- пинкарбоксилата, 2,8 г (0,02 моль) арбоната калия и 6 г (0,04 моль) Н пропилбромида, оставляют охлаждать Ья, добавляют воду, образовавшийся рсадок отфильтровьшают, промывают эодой, перекристаллизовывают из эта|нола и получают 2,4 г твердого веще- tTBa с т.пл. 128-1 30 °С.

Получение 6-т})ТОр-7-(г1иррол 1 -ил)| -пропил-4-оксо-1,4-дигидро-З-хино- Jjlинкapбoнoвoй кислоты (стадии Е и F)

I В течение 3 ч кипятят с обратным ;|;олодильником смесь 2,4 г этил-6- ртор-7 -(пиррол-1-ил) -1-пропил 4-оксо , 4 -дигидро-З хинолинкарбоксилата, О мл 10%-ного гидроксида натрия.

0 мл воды и 15 мл толуола, Подкисля-25 фтор-7-(пиррол-1-ил)-1-амино-4-оксо14т все горячим с помощью соляной кислоты, образовавшийся осадок отфильтро- йывают, промьюают его водой, перекристаллизовывают из ацетонитрила и полу- ч;ают 1,6 г твердого вещества с-т.пл. ЗО 2J17-2I9 C.

I Спектральные данные. ЯМР - Н, « (рМСО de): 1,0 (триплет, ЗН); 1,85 ((ультиплет, 2Н); 4,6 (триплет, 2Н); б|,3 (мультиплет, 2М); 7,2 (мульти- п|пет 2Н) ; 7,97 (дублет, JHF 6 Гц,

35

1)); 7,97 (дублетГ JHP 12 Гц, 1Н); (синглет, 1Н); 14,7 (синглет, 1Н). И|(-спектр (КВг): 1620, 1720 см.

i П р и м е р 6. Получение этил-6- ф ор-7-(пирролг l-ил)-l-фтopэтил 4- okco-l ,4-дигидро-З-хииолинкарбокси- лата (стадия U).

В течение 30 мин нагревают при 60 С смесь 3,2 г (0,011 моль) этил- 6--фтор-7 (пиррол-1-ил)-4-ркси-3 -хино- лйнкарбоксилата, 4 г (2,5x0,011 моль) карбоната калия в 20 мл диметилформа- МИДа, оставляют охлаждаться, добавляют 7 г (5x0,011 моль) бромфторэтана, выдерживают в течение 7 ч при 80 с, ос;тавляют охлаждаться, выпивают в смесь воды со льдом, отфйльтровьшают образовавшийся осадок, промьшают водой, перекристаллизовьшают из смеси Д1-1метилформамида с водой (1:1) и получают 2,35 г твердого вещества с т.пл. 231-234 С.

Aoro вещества с

Получение 6-фтор-7-(пиррол-1-ил)- 1-фторэтил-4-оксо-1,4-дигидро-З-хино- линкарбоновой кислоты (стадии Е и F).

Кипятят с обратньм холодильником в течение 2,5 ч смесь 0,9 г этил-6- фтор-7-(пиррол-1--ил)- 1-фторэтил-4-ок- со-1,4-дигидроЗ-хинолинкарбоксилата, 15 мл воды, 15 мл концентрированной соляной кислоты и 15 мл этанола, оставляют охлаждаться, образовавшийся осадок отфильтровьшают, промьюают водой, перекристаллизовьшают из уксусной Кислоты и получают 0,3 г твер- т.пл. 251-254°С.

Спектральные данные. ЯМР - Н, S (DMCO de): 5,05,8 (мультиплет, 6Н); 6,9 (мультиплет, 2Н); 7,9 (мультиплет, 2Н); 8,64 (дублет, 6 Гц, 1Н); 8,7 (дублет, J«F 12 Гц, IH); 9,5 (синглет, 1Н); 13,9 (уширенный, е 1Н). ИК-спектр (КВг): 1620, 1715 см

Пример 7. Получение этил-6-

О

5

0

5

0

5

1,4-дигидро-З-хинолинкарбоксилата (стадия D-1).

В течение 30 мин нагревают при 60°С смесь 6 г (0,02 моль) этил-6- фтор-7-(пиррол-1-ил)-4-окси-3-хино- линкарбоксилата и 5,6 г (0,04 моль) карбоната калия в 80 мл диметилфор- мамида, оставляют охлаждаться, добавляют 8,5 г (0,042 моль) 2,4-динит- ро-фенилгидроксиламина, выдерживают в течение 24 ч при комнатной температуре, выливают в 20 мл смеси воды со льдом, отфильтровьшают образовавшийся осадок, промьшают водой, высушивают в экси1 аторе, перекристаллизовыва- ют из диметилформамида и получают 1,5 г твердого вещества с т.пл. 276- 279 С.

Получение этил-6-фтор-7-(пиррол- -ил)-1-формиламино-4-оксо-1,4-дигид- ро-3-хинолинкарбоксилата (стадия D-2).

К смеси 9,5 мл (0,01 моль) уксусного ангидрида и 4 .л (0,01 моль) муравьиной кислоты, охлажденной до 0°С, прикапывают при поддержании комнатной температуры (5°С). раствор 3,15 г (0,01 моль) этил-6-фтор-7- (пиррол-1-ил)-1-амино-4-оксо-1,4-ди- гидро-3-хинолинкарбоксилата в 25 мл муравьиной кислоты. Выдерживают при комнатной Температуре в течение 48 ч, выливают в смесь воды со льдом, отфильтровывают образовавшийся осадок, промывают водой, перекристаллизовы-

вают из смеси диметилформамида с водой (1:1) и получают твердое вещество с т.пл. 25Л -257 С.

Получение этил-б-фтор 7-(пиррол- 1-ил)-1-формилметиламино-4-Ьксо- 1,4-дигидро-З-хинолинкарбоксила- та (стадия D-3).

В течение 10 мин нагревают при

смесь 3,47 г (0,01 моль) этил-бфтор-7 -(пиррол-1-ил)-1-формиламино-4- оксо-1,4-дигидро-З-хинолинкарбоксила- та и 3 г (примерно 0,02 моль) карбоната калия в 25 мл диметилформамида.

Выдерживают при комнатной температуреjс и получают 0,7 г твердого вещества с 2ч,.««.„, о.

в течение Z ч, причем происходит чао- тичное осаждение, затем к этой сус-. пензии добавляют 4,3 г (0,03 моль) метилйодида и выдерживают при Комнат ной температуре в течение 3ч. Вьши- 20 вают в смесь воды со льдом, отфильтро вьшают выпавший осадок, промьшают водой, экстрагируют хлороформом, фильтруют, выпаривают раствор, осадок пе- рекристаллизовьшают из смеси этанола

т.пл. 192-194 С.

Получение 6-фтор-7-(пиррол-1-ил)- 1-этиламино-4-оксо-1,4-дигидро-3-хи- нолинкарбойовой кислоты (стадии Е и

F)Выдерживают при кипении с обратным

холодильником в течение 2 ч смесь 0,7 г этил-6-фтор-7-(пиррол-1-ил)-1- формилэтиламино-4-OKco-l ,4-дигидрО -325 хиноликарбоксилата, 5 мл 10%-ного

30

40

с водой (1:1) и получают 1,43 г тверг. дого вещества с т.пл. 194-196 С.

Получение 6-фтор-7-(пиррол-1-ил)- 1-метиламино -4-оксо-1,4-дигйдро-З- хинолинкарбоновой кислоты (стадии Е и F).

Кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч смесь 1,43 г этил-6 фтор-7-(пиррол-I-ил)-1-формилметил- . амино-4-оксо ,4 -дигидро-хиноликарбо- ксилата, 8 мл 10%-ного гидроксида натрия, 40 мл воды и 10 мл этанола. Этанол выпаривают, подкисляют все горячим с помощью уксусной кислоты, оставляют охлаждаться, отфильтровьша- ют осадок, промьшают водой, перекрис- таллизовьшают из смеси диметилформами- да .с этанолом (1:1) и получают 1 г твердого вещества с т.пл. 252-256 С,

Спектральные данные. ЯМР - н, 3 (DMCO dfe): 1,8 (дублет, ЗН); 6,3 (мультиплет, 2Н); 7,1 (уширенный, ё, 1Н); 7,25 (мультиплет, 2Н); 8,05 (дублет, Лцр 6 Гц, 1Н); 8,15 (дублет, JHP, 11 Гц, 1Н); 8,9 (синглет, 1Н); 14,8 (синглет, 1Н). ИК-спектр (КВг); 1615, 1710, 3290 см.

Пример 8. Получение этил-6- фтор-7-(пиррол-1-ил)-1-формшг этилами- но-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбрк- силата (стадия D-3)..55

В течение 3 ч при комнатной температуре перемешивают смесь 1,5 г 0,005 моль) этил-6-фтор-7-(пиррол45

50

д

1-ил)-1-формиламино-4-оксо -1,4-дигид- ро-3-хинолинкарбоксилата и 1,3 (0,01 моль) карбоната калия в 10 мл диметилформамида, затем добавляют 2,35 г (0,015 моль) этилйодида и выдерживают в течение 4 ч при комнатной температуре. Выливают в смесь воды со льдом, отфильтровывают образовавшийся осадок, промывают водой, экстрагируют хлороформом, промывают водой, органический слой высушивают, растворите.ль выпаривают, остаток перекристаллизовы вают из смеси этанола с водой (1:1)

и получают 0,7 г твердого вещества с .««.„, о.

т.пл. 192-194 С.

Получение 6-фтор-7-(пиррол-1-ил)- 1-этиламино-4-оксо-1,4-дигидро-3-хи- нолинкарбойовой кислоты (стадии Е и

F)Выдерживают при кипении с обратным

холодильником в течение 2 ч смесь 0,7 г этил-6-фтор-7-(пиррол-1-ил)-1- формилэтиламино-4-OKco-l ,4-дигидрО -3

хиноликарбоксилата, 5 мл 10%-ного

гидроксида натрия, 25 мл воды и 10 мл этанола. Этанол выдерживают, выпаривают, подкисляют при нагревании уксусной кислотой, образовавшийся осадок отфильтровьшают, промьшают водой, перекристаллизовьшают из смеси диме- тилформамида с этанолом (1:1) и полу чают 0,36 г твердого вещества с т. пл. 271-274 С.

Спектральные данные. ЯМР - Н, J (DMCOde): 1,13 (триплет, ЗН); 3,22 (квадруплет, 2Н); 6,,42 (мультиплет, . 2Н); 7,26 .(уширенный, е, 1Н); 7,37 (мультиплет, 2Н); 8,15 (дублет, JHF 6 Гц, 1Н); 8,16 (дублег, Лцр 11 Гц, 1Н); 9,02 (синглет, 1Н); 14,9 (синглет, 1Н). КК-спектр (КБг): 1720, 1715, 3280 ,

Пример 9. Получение 2,5-ди фтор-4-(пиррол-1-ил)бензойной кислоты (стадия В).

Растворяют 5,2 г (0,03 моль)2,5- дифтор-4-аминобензойной кислоты, имеющей т.пл. 250-3 С, в 60 мл ледяной уксусной кислоты, затем прибавляют 4 г (0,03 моль) диметокситетрагид- рофурана. Смесь 1гагревают до кипения в течение 10 мин, после чего прибавляют 20 мл воды и Оставляют реакционную массу для охлаждения. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промьшают водой. Получают 5,3 г твердого вещества, имеющего т.пл. 196-8 °С.

Получение хлорида 2,5-дифгор 4- (пиррол-2--ил)-бензойной кислоты,

В течение 10 мин нагревают температуре, равной 110°С, смесь 4 г (0,018 моль) 2,5 -дифтор 4(пир7 рол-1-ил -бензойной кислоты и 3,74 г (0,018 моль) СIs Р. Охлаждают смесь д температуры окружающей среды, после чего прибавляют в нее 30 мл хлорофор |ма, изменяют цвет раствора с помощью |сажи, затем осуществляют фильтровани ;и выпаривание насухо. Остаток рекрис Ь аллизуют гексаном и получают 3,4 г твердого вещества, имеющего т.пл, . .

I Получение 2,5-дифтор 4-(пиррол-1- п)-бензоилацетатэтила. I В трехгорлую колбу емкостью 100 м (механический перемешиватёль, броми эованная трубка с осушающим устройством, термометр) помещают 0,39 г 0,016 моль) лимайя магния, 0,35 мл абсолютного этанола и 0,2 мл тетра- ялорметана. Смесь 4,1 (q, 2Н, I 7 Гц); 4,15 (q, 2Н, Гц); 5,7 (S, 1Н); 6,2 (м, 2Н); 6,9 (м, iH); 6,95 (q, IH, I 7 Гц); 7,50 (q, IH, I 7 Гц); 7,55 (q, IH, v ; 7 Гц); 12,6 (S, IH, енол).

Получение циклопропиламин -2-(2,5- 4ифтор -4 пиррол-1-ил-бензоилакрилаТ - тила.

I Прибавляют 1 г (0,0078 моль) эти- ортоформиата к рас твору 1,1 г (10,00315 моль) 2,5-дифтор-4-(пиррол- )-бензоилацета тэтш1а в 3 мл ук сусного ангидрида и оставляют ченную снесь при рефлюксе в течение 3;ч.Затем осуществляют выпаривание на- сухо,после чего-растворяют остаток в Ш мл этанола,а затем прибавляют О, 3 мл (0,j034 моль) циклопропиламина и выде жив.ают при температуре окружающей t среды в течение 1.ч. В дальнейшем вьшаривают насухо и экстрагируют маслянистый остаток троек.ратно 30 мл кипящего гексана. Фракции гексана - концентрируются .до 20 мл,- после чего выдерживают в течение 12 ч при 5°С. Получают 0,41 г кристаллов, имеющих т.пл. 90-2°С.

Получение 6-фтор-7-(пиррол 1-ил)- циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоксилатэтила.

Прибавляют 0,07 г (0,00115 моль) 60%-ного гидрида натрия в виде суспензии в минеральном масле к раствор Oj4l г (0,0014 моль) 3-циклопропил5

0 5

0 0

5 0 5 п

амино-2-(2,5-дифтор-4-пиррол-1-ил- бензоил)-акрилатэтила в 10 мл безводного диоксина. Смесь медленно нагревают до момента начала реакции, затем ее оставляют на 15 мин при перемешивании, после чего прибавляют 15 мл безводного простого этилового зфира. На тепле прибавляют раствор 2,48 г (0,0155 моль) диэтилмалоната и 1,4 мл (0,024 моль) абсолютного этанола в 5 мл безводного простого этилового зфира таким образом, чтобы поддерживать рефлюкс. При рефлюксе реакцион- .ную смесь нагревают в течение 5 ч, после чего прибавляют 3,4 г (0,0141 моль) хлорида 2,5-дифтор7 4- (пиррол-1-ил)-бензойной кислоты, взятой в 10 мл безводного простого этилового эфира. Смесь оставляют при рефлюксе в течение I ч, после чего ее охлаждают и прибавляют 25 мл 5%- ной серной кислоты. Отделяют два слоя, экстрагируют дважды 10 мл прос того этилового зфира, после чего соединяют этиловые фракции, высушивают их на сульфате натрия и выпаривают насухо. Остаток растворяют в 20 мл смеси вода - этиловый спирт (1;1), затем прибавляют 0,2 г толуолсульфо- кислоты, смесь выдерживают при рефлюксе в течение 18 ч, после чего оставляют ее для охлаждения, а затем осуществляют экстрагирование дважды 20 мл простого этилового эфира. Промывают раствор этилового эфира 10%- i hiM раствором бикарбоната натрия, водой, затем сушат на сульфате натрия и выпаривают насухо. Получают 1,1 г маслянистого остатка.

rt

Спектральные данные. ЯМР - Н, « (Cl4 ): два класса сигналов - 1,2 (t, ЗН, I .7 Гц); 1,3 (t, ЗН, I 7 Гц); 3,15 (S, 2Н).

Смесь нагревают до температуры, равной 80°С,в течение 2 ч в атмосфере азота, после чего ее охлаждают, а затем прибавляют 30 мл воды, образовавшийся осадок отфильтровьшают, промьшают его водой и получают 0,3 г вещества, имеющего т.пл.. 216-9°С.

Получение 6-фтор-7-(пиррол-1-ил)- 1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты (стадия Е и F).

К смеси 5 мл 10% -ной гидроокиси натрия, 20 мл воды и 5 мл этанола прибавляют 0,3 г 6-фтор-7-(пиррол-1- ил)- 1-циклопропил -1,4-дигидро-4-оксо-

З -хинолинкарбоксилатэтила. Смесь оставляют при рефлюксе в течение 2ч, затем ее выдерживают для охлаждения и подкисляют 2н. соляной кислотой. Осуществляют фильтрование, промьюа- ние осадка водой и высушивание при температуре, равной 60°С, Затем пере кристаллизовьшают остаток в ацетонит- риле и получают 0,16 г игольчатого вещества, имеющего т.пл. 258-260 С.

CneKTpa/ibHbie данные. ЯМР - Н,- Э (DMCO-6): 1,4 (м.АН); 4,0 (м, 1Н); 6,4 См, 2Н); 7,35 (м, 2Н); 8,2 (d,. Ш, I 12 Гц); 8,35 (d, Ш, I 6 Гц); 8,8 (S, 1Н); 14.5 (S, Ш). ИК-спектр (КВг): 1725, 1625, 1460 см

Питательная среда и растворитель: агар-антибиотиков № 1 (Oxcid СМ 327), бульон триптон-соя (Oxcid СМ 129), физиологический раствор Рингара 1/4 (Oxcid BR 52), декстрозный агар (BBL- 11165), 0,1 н. NaOH.

Микроорганизмы: Bacillus subtilis АТСС 6633; Micrococcus flavus АТСС 10240; Sarcina lutea 9341; Staphylo- coccus aureus ATCC 5488/23; Staphylo - coccus aureus ATCC 25178; Strepto- ч coccus.faecalis ATCC 10541; Entero- flcter aerogenes ATCC Entero- bacter cloacae CHSP-20; Escherichia- coli ATCC 10536; Escherichia coli R- 1513; Kbebsiella pneumonias ATCC 10031; Citrobacter freundii ATCC 11606; Proteus mirabilis ATCC 4675; .Proteus morganii CHSP - 16; Pseudo- monas aeruginosa 25115; Pseudomonas aeruginosa ADSA 47; Salmonella tiphy- suorium AMES 98; Salmonella tiphysuri um AMES 100; Serratia marcescens ATCC 13880; Shigella flexnerii.

Приготовление прививок. Каждый из микроорганизмов высевают параллельными полосками в трубки антибиотиково- го агара № 1 и осуществляют инкуба- цию в течение 20 ч при 37°С. Затем берут петлю культуры (uneanse decul- ture),высевают в триптон-соевый бульон и инкубируют в течение 20 ч при . Разбавляют на 1/4 культурой, полученной с физиологическим раствором Рингера, чтобы получить нормализованную суспензию 10 ufc/мл для каждого организма.

Получение среды, содержащей произ водные общей формулы (I).

Исходя из раствора кон7хентрации 1000 мкг/мл в 0,1 н. NaOH каждый продукт разбавляют в декстрозном агаре

(предварительно расплавленном и поддерживаемом при 50°С) последовательными разбавлениями с целью получения следующих концентраций: -64-32-16-8-4- 2-1-0,5-0,25-0,125 мкг производного на 1 мл среды.

После этого каждую концентрацию каждого продукта помещают в чашки Петри диаметром 10 см (по 10 мл среды на чашку) и берут столько чашек, сколько испытуемых микроорганизмов.

Один-раз среду охлаждают чашки засевают прививками (инокуляциями) по мл на чашку. Их разбавляют петлей Driglasky/une ause de Driglasky и получают надосадочную жидкость. Засеянные чашки инкубируют при 37°С в течение 20 ч.

Результаты СМ1 ин витро по сравнению с налидиксовой кислотой приведены в табл.1.

Продукты примеров 2,3,6 и 7 обладают активностью ин витро выше таковой налидиксовой кислоты как по отношению к энтеробактериям в виде палочек (Enterobacteriaceas, pseudo- monas aeruginosa), так и к грамполо- жительным коккам. Производные примеров 1,4,5 и 8 обладают активностью того же порядка, что и налидиксовая кислота, по отношению к грамотрица- тельным микроорганизмам и более высокой активностью по отношению к грамположительным коккам. Производные примера 9 проявляют активность, превосходящую активность налидиксовой кислоты.

Острая токсичность у мьш1и. Для определения этой токсичности в качестве подопытных животных используют белых видя C.F.L.P., обоих полов и весом 19-25 г. После периода голодовки в течение 18ч, когда дают только воду для выживания, вводят производные формулы (I) в виде 5%-ной суспензии в гуммиарабике, интраперитонеаль- но. Объем введенной суспензии во всех случаях составляет 0,4 мл/20 г (20 мл/кг), изменяя концентрацию суспензии в зависимости от вводимой дозы.

Спустя 1 ч после введения производных дают животным стандартную для мышей (крыс) Panlab пищу. Период наблюдения гибели 7 дней. С каждым продуктом наблюдают различия в гибели между полами. Полученные результаты приведены в табл.2.

1314

Учитьш ая хорошие фармакологические свойства производных общей формулы (I), их можно использовать в медицине человека и/или ветеринарии для лечения острых, хронических и рецидивных, 1 системных или локализованных инфек- Iций, вызванных грамположительными и :грамотрицательными микроорганизмами, чувствительньми к предлагаемым прО |дуктам в гастро-интестинальном или моче-половом тракте, дыхательном ап- |парате, на коже и is мягких тканях, 1так же, как в случае неврологических 1и одонтостоматологических инфекций, : В терапии человека предлагаемая оза производных общей формулы (I) составляет около 400-1200 мг в день |на взрослого, например, путем введения в форме таблеток или селатиновых капсул с лекарством. Эта дояировка, однако, может изменяться.в зависимости от опасности заболевания.

Формула изобретения 25

Способ получения 1-замещенных производных 6-фтор-7-(пиррол-1 -ил)-1,43

14

дигидро-4-оксохинолинкислот общей формулы

О

II ГТ

Х

R

- метил, циклопр

где R пил,

отличающийс соединение формулы

ОН

СООС2Н5

/- О

подвергают взаимодействию с алкилга- логенидом, в котором алкильная часть имеет значения радикала R, затем осуществляют щелочной гидролиз с послег дующим подкислением.

Таблица 2

Интраперитонеально 800

10

1600 1600 1600 15 1600

Продолжение табл.2

5

0

5

6

7 8 9

Налидиксовая кислета

- -

«|„

1600 1600 1.00 1600

600