СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-АЛКИЛИРОВАННОГО ИНДОЛА И (2-НИТРОФЕНИЛ)-АЦЕТАЛЬДЕГИД Российский патент 1996 года по МПК C07D209/08 C07C205/58 

Изобретение относится к новому способу получения некоторых 3-замещенных индолов и к некоторым интермедиатам, которые являются полезными в этом способе.

3-Замещенные индолы являются полезными в качестве химических интермедиатов, например, при получении фармацевтических препаратов. Другие фармацевтические препараты включают препараты на основе 3-замещенных индолов триптофана, серотонина и мелатонина.

Известно, что индолы могут быть алкилированы в положении 3, например, реакций с алкилгалогенидом. Однако реакция часто протекает с некоторым затруднением и может сопровождаться алкилированием в положение 1 и/или 2.

Известен способ получения 3-незамещенных индолов, который включает реакцию N-(2-нитростирил)енамина с восстановителем, способным селективно восстанавливать нитро-группу, 3-незамещенные индолы могут быть использованы в качестве интермедиатов при получении триптофана и серотонина, которые оба являются 3-замещенными индолами [1]
Изобретение предлагает способ получения 3-алкилированного индола, который включает:
а) реакцию N-(2-нитростирил)енамина с алкилирующим средством, чтобы получить соль имина;
б) необязательно реакцию соли имина с водой, чтобы получить (2-нитрофенил)ацетальдегида;
в) реакцию соли имина или (2-нитрофенил)ацетальдегида с восстановителем, способным селективно восстанавливать нитрогруппу, чтобы получить целевой 3-алкилированный индол.

Предлагаемый способ дает 3-алкилированные индолы с улучшенным выходом, без загрязнения (примесей) 1- и/или 2-алкилированными индолами.

В способе соль имина предпочтительно реагирует с водой, чтобы получить (2-нитрофенил)ацетальдегид. Альдегид является устойчивым интермедиатом, в отличие от соли имина, и, следовательно, может легко обрабатываться в производственных масштабах.

N-(2-нитростирил)енамин, используемый в предлагаемом способе, является третичным амином, имеющим (2-нитростирильную) группу в качестве одного из заместителей атома азота третичной амино-группы. Таким образом, он является 2-нитро-β -(дизамещенным амино)стиролом. Оставшиеся два заместителя атома азота являются предпочтительно алкильными группами, например, (1-4С)-алкильными группами, такими как метил или этил, или двумя концами 4- или 5-членной алкиленовой или гетероалкиленовой цепи, тем самым образуя 5- или 6-членный цикл, такой как пирролидиновый, пиперидиновый или морфолиновый цикл. Таким образом, N-(2-нитростирил)енамином может быть, например, 2-нитро-β -(ди-(1-4С)-алкиламино)стирол, такой как 2-нитро-β -(диметиламино)стирол или 2-нитро-β -(диэтиламино)стирол, или 2-нитро- β -(1-пирролидинил)стирол, 2-нитро- β-(1-пиперидинил)стирол или 2-нитро-β-(4-морфолинил)стирол.

2-Нитростирильная группа в N-(2-нитростирил)енамине может иметь один или более заместителей на бензольном кольце при условии, что ни один из них не является помехой в любой из стадий в способе изобретения. Так, например, 2-нитростирильная группа может быть замещена в бензольном кольце одним или более заместителями, выбираемыми из галогена, алкила, алкокси-, галоидалкила, галоидалкокси-, циклоалкила, арила, гетероарила, арилокси-, аралкилокси-, алкоксикарбонила, карбокси аралкилоксикарбонила, ацила, ацилокси-, нитро-, ациламино-, циклоалкоксикарбониламино-, аралкиламино-, циано-, алкенила, циклоалкенила, алкинила и карбамоил-группы.

Если не указано особо, то там, где в настоящем описании изобретения делается ссылка на атом галогена, как таковой или в группе, такой как галоидалкильная или галоидалкокси-группа, он может быть, например, атомом фтора, хлора или брома.

Алкильная группа, как таковая или в группе, например, алкокси-, галоидалкокси- или алкоксикарбонильной группе, может иметь, например, от 1 до 10 атомов углерода, например от 1 до 6 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, бутил, 2-метилбутил и пентил (амил).

Арильная группа может быть, например, фенильной группой.

Циклоалкильная или циклоалкенильная группа может иметь, например, от 3 до 6 атомов углерода, такие как циклопропил, циклопентил, циклогексил или циклопентенил.

Ацильной группой может быть, например, алканоильная группа, такая как ацетильная.

Гетероарильная группа может быть, например, 5- или 6-членным ароматическим, гетероциклическим циклом, содержащим один или более атомов азота, кислорода или серы, например, пиридил, пиримидил, имидазолил, тетразолил, пиридил, тиофенил или фурил.

Аралкильной группой может быть, например, бензильная группа.

Алкенильная или алкинильная группа может иметь, например, от 2 до 10 атомов углерода, например от 2 до 6 атомов углерода, такие как этенил, пропенил или пропинил.

Карбамоильной группой может быть, например, аминокарбонильная группа, алкиламинокарбонильная группа или диалкиламинокарбонильная группа, алкильные группы которых могут иметь один или более галоидных заместителей, такие как фтор, например, как в 2-метил-4,4,4-трифторбутиламинокарбониле.

Алкилирующее средство, используемое в предлагаемом способе, может быть любым органическим соединением, имеющим насыщенный атом углерода, присоединенный к уходящему атому или группе. Предпочтительно, оно является галогенидом, например бромидом или йодидом, или необязательно замещенным гидрокарбилсульфонилокси сложным эфиром, например пара-толуолсульфонилокси-, пара-бромфенилсульфонилокси-, метансульфонилокси- или трифторметансульфонилокси-сложным эфиром. Наиболее предпочтительно оно является галогенидом.

Органическим остатком алкилирующего средства может быть, например, необязательно замещенная алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная или циклоалкенильная группа.

Необязательно замещенная алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная или циклоалкенильная группа может иметь один или более заместителей при условии, что ни один из них не является помехой для какой-либо из стадий в предлагаемом способе. Например, она может быть замещенной одним или более заместителями, выбираемыми из атома галогена, алкильной группы, циклоалкильной группы, алкоксикарбонильной группы, аралкилоксикарбонильной группы, алканоильной группы, алканоиламино-группы, аралкиламино-группы, карбамоильной группы, или фенильной группы, которая может иметь один или более заместителей, выбираемых из атома галогена, алкильной группы, алкокси-группы, алкокси-карбонильной группы, N-арилсульфониламинокарбонильной группы, карбокси-группы, аралкилоксикарбонильной группы, алканоиламино-группы или аралкиламино-группы.

В первоначальной заявке раскрывается соединение 4-[5-(N-4,4,4-трифтор-2-метилфбутил] карбамоил)-1-метилиндол-3- илметил]-3-метокси-N-орто-толилсульфонилбен- замид. Это соединение имеет формулу I. Это соединение, как было найдено, противодействует действию одного или более метаболитов арахидоновой кислоты, известных как лейкотриены. Оно является полезным всюду, где требуется такое противодействие (антагонизм). Таким образом, оно может быть ценным при лечении тех заболеваний, в которые вовлекаются лейкотриены, например при лечении аллергических или воспалительных заболеваний или состояний эндотоксинового бактериально-токсического или травматического шока.

Соединение формулы I находится предпочтительно по существу в чистой (R)-форме.

Соединение формулы I может быть получено ацилированием 2-метил-4,4,4-трифторбутиламина формулы II или его соли при присоединении кислоты, такой как хлоргидрат, с помощью карбоновой кислоты формулы III, в которой U является карбокси-группой, или ее реакционно-способного производного. Ацилирование удобно осуществляться в присутствии дегидратирующего вещества, такого как хлоргидрат 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, необязательно вместе с органическим основанием, например, 4-диметиламинопиридином.

Соединение формулы III может быть получено из соединения формулы VI, в которой Т является группой COOR^h, U является группой COOR^j, а R^h и R^j являются, каждый независимо, удобно удаляемой защитной группой для кислотной функции, например, фенилом, бензилом или (1-6С)-алкилом, необязательно носящим ацетокси-, (1-4С)-алкокси- или (1-4С)-алкилтио-заместитель. Определенными значениями для R^h и R^jявляются, например, метил, этил, пропил, трет-бутил, ацетоксиметил, метоксиметил-, 2-метоксиэтил, метилтиометил, фенил или бензил.

Таким образом, соединение формулы VI может быть превращено в соответствующее соединение формулы VII реакцией с обычным метилирующим реагентом, например йодистым метилом или диметилсульфатом.

Соединение формулы VII может быть превращено затем в другое соединение формулы VII, в которой Т представляет карбоксигруппу, путем селективного превращения группы COOR^h, например, обработкой с гидроокисью щелочного металла, такой как гидроокись натрия или гидроокись лития, и водой.

Соединение формулы VII, в которой Т представляет карбоксигруппу, может быть превращено затем в соединение формулы VII, в которой Т представляет группу COCl, реакцией с хлорирующим реагентом, например хлористым тионилом.

Соединение формулы VII, в которой Т представляет группу COCl, может быть превращено затем по реакции с 2-метилбензилсульфонамидом, чтобы получить соединение формулы III, в которой U является группой COOR^j, или его соль.

Соединение формулы III, в которой U является группой COOR^j, может быть превращено затем в соединение формулы III, в которой U является карбоксигруппой, путем разложения сложно-эфирной группы COOR^j, например обработкой с помощью гидроокиси натрия и воды.

Соединение формулы II может быть получено в рацемической форме или в форме, в основном, чистого энантиомера, например (R)-энантиомера.

Соединение формулы II в рацемической форме может быть получено из 2-метил-4,4,4-трифтормасляной кислоты или ее реакционно-способного производного, такого как хлорангидрит реакцией с аммиаком, за которым следует восстановление получающегося амида, например, используя литийалюминийгидрид.

Соединение формулы II в форме, в основном, чистого (R)-энантиомера может быть получено из 4,4,4-трифтормасляной кислоты следующим образом.

4,4,4-Трифтормасляная кислота может быть превращена в хлорангидрид 4,4,4-трифтормасляной кислоты обработкой хлористым оксалилом. Затем хлорангидрид 4,4,4-трифтормасляной кислоты может быть превращен в (4R,5S)-4-метил-3-(4,4,4-трифторбутирил)-5-фенил-2- оксазолидинон реакцией с(4R,5S)-(+)-4- метил-5-фенил-2-оксазолидиноном в присутствии бутиллития. Затем продукт этой реакции может быть подвергнут метилированию обработкой с бис-(триметилсилиламидом) натрия, за которым следует добавление йодистого метила, чтобы получить (4R-5S)-4-метил-3-[(2R)-2-метил-4,4,4-трифторбутирил] -5-фенил-2- оксазолидинон. Этот продукт реакции может быть обработан затем литийалюминийгидридом, чтобы получить (R)-2-метил-4,4,4-трифторбутан-1-ол. Обработка этого спирта с помощью фталимида в присутствии трифенилфосфина и диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты дает (R)-2-(2-метил-4,4,4-трифторбутил)-1Н-изоиндол-1,3-(2Н)-дион. Обработка этого продукта реакции гидразин моногидратом, за которой следует добавление соляной кислоты, дает целевой (R)-2-метил-4,4,4-трифторбутиламин в виде хлористоводородной соли.

Соединение формулы I обладает свойствами антагониста лейкотриенов, оно противодействует, по меньшей мере, одному из действий одного или более метаболитов арахидоновой кислоты, известных как лейкотриены, например, С₄, D₄ и/или Е₄, которые, как известно, должны быть сильными спазмогенами (в особенности в легких), чтобы повышать сосудистую проницаемость, и должны быть причастными к патогенезу астмы и воспаления, а также эндотоксинового бактериально-токсического шока и травматического шока. Соединение формулы I является, таким образом, полезным при лечении заболеваний, в которые вовлекаются лейкотриены и в которых антагонизм их действия является желательным процессом. Такие заболевания включают, например, аллергические легочные нарушения, такие как астма, поллиноз (сенная лихорадка) и аллергический ринит, и некоторые воспалительные заболевания, такие как бронхит, эктопическая и эндогенная экзема, и псориаз, а также вазоспастическое сердечно-сосудистое заболевание, и состояния эндотоксинового бактериально-токсического и травматического шока.

Соединение формулы I является сильнодействующим антагонистом лейкотриенов и является полезным всякий раз, когда такая активность является желательной. Например, соединение формулы I является ценным в качестве фармакологического стандарта для разработки и стандартизации новых моделей болезней и анализов для использования их при разработке новых терапевтических средств для лечения заболеваний, в которые вовлекаются лейкотриены. Когда средство используется при лечении одного или более из упомянутых заболеваний, соединение формулы I в большинстве случаев принимается в виде соответствующей фармацевтической композиции, которая включает соединение формулы I, как это определено выше, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, причем композиция приспосабливается к определенному пути выбираемого приема (ввода). Она может быть получена с применением обычных методик, наполнителей и связующих веществ и может находиться в целом ряде дозированных лекарственных форм. Например, она может быть в форме таблеток, капсул, растворов или суспензий для перорального приема, в форме суппозиторий для ректального (прямокишечного) ввода, в форме стерилизованных растворов или суспензий для введения в виде внутривенной или внутримышечной инъекции или вливания, в форме аэрозолей или распылительных растворов, или суспензий для введения ингаляционным путем, в форме порошков вместе с фармацевтически приемлемыми инертными твердыми разбавителями, такими как лактоза, для введения инсуффляционным путем (путем вдувания). Если требуется твердая форма соединения формулы I, то может быть предпочтительно использовать аморфную форму, которая может быть получена добавлением водной кислоты, например соляной кислоты, к раствору, натриевой соли соединения формулы I в водно-спиртовой смеси, например в водно-метанольной смеси, чтобы высадить осадок соединения формулы I. Для перорального приема удобно может быть использована таблетка или капсула, содержащая вплоть до 250 мг (и обычно от 5 до 100 мг) соединения формулы I. Подобным образом, для внутривенной или внутримышечной инъекции или вливания удобно может быть использован стерильный раствор или стерильная суспензия, содержащая (ий) вплоть до 10 мас. (и обычно от 0,05 до 5 мас.) соединение формулы I.

Доза соединения формулы I, которая должна быть введена, неизбежно будет варьировать согласно принципам, хорошо известным в данной области, принимая во внимание путь приема (ввода) и остроту состояния, размеры и возраст вылечиваемого пациента. Однако, в общем, соединение формулы I должно вводиться теплокровному животному (такому как человек) так, чтобы достигалась доза в пределах, например, от 0,01 до 25 мг/кг (и обычно от 0,1 до 5 мг/кг). Свойства антагониста лейкотриенов для соединения формулы 1 могут быть продемонстрированы путем использования стандартного испытания. Например, они могут быть продемонстрированы ин витро, используя стандартный препарат трахеальной полоски морской свинки, описанный Креллом (Krell I. Pharmacol. Exp. Ther. 1979, 211, 436).

Селективность действия соединений в качестве антагонистов лейкотриенов, в противоположность к неспецифическим депрессантам гладкой мышцы, может быть показано проведение указанной ин витро методики, используя неспецифический спазмоген хлористый барий при концентрации 1,5 х 10^-3 М, к тому же в присутствии индометацина при концентрации 5 х 10^-6 М. С другой стороны, антагонистические свойства соединения формулы I могут быть продемонстированы ин витро-анализом рецепторно-лигандного связывания, описанным Ахарони (Ahazony Fed. Proc. 1987, 46, 691).

Соединения формулы I, испытанные таким образом, демонстрируют статистически значительную активность в качестве LTC₄, LTD₄ и/или LTE₄антагонистов в одном из упомянутых испытаний при концентрации примерно 10^-8 М или значительно ниже. Например, величина pKi 9,4 обычно определена для соединения формулы I, в основном, в форме (R)-энантиомера. Активность в качестве антагониста лейкотриенов может быть продемонстрирована также ин виво для лабораторных животных, например, при обычном проведении аэрозольного испытания морской свинки, описанного Шнайдером и др. (Snyder et al. I. Pharmacol. Methods, 1988, 19, 219). При этом испытании могут быть показаны особенно полезные свойства антагониста лейкотриенов для карбамоил-производного соединения формулы I. Согласно этой методике, морские свинки заранее дозируются испытуемым соединением в виде раствора в полиэтиленгликоле (обычно 1 ч) до аэрозольного введения (заражения) лейкотриена LTД₄ (начиная с 2 мл раствора с концентрацией 30 мкг/мл) и эффект испытуемого соединения на среднее время инициируемого лейкотриеном изменения в характере дыхания (таком как начало одышки) регистрируется и сравнивается с таковым (характер дыхания) у недозированных, контрольных морских свинок. Процент защиты, вызываемой испытуемым соединением, вычисляют со времени, откладываемого на начало одышки, по сравнению со временем для контрольных животных. Обычно, величина ЕД₅₀ 1,1 ммоль/кг для соединения формулы I в основном в форме (R)-энантиомера была определена после перорального приема, без какого-либо симптома неблагоприятных побочных эффектов при разных кратных числах минимальной эффективной дозы. В качестве сравнения была измерена пероральная величина ЕД₅₀ 19,2 ммоль/кг.

Следовательно, согласно предпочтительной особенности, изобретение предлагает способ получения 3-алкилированного индола формулы VI, в которой U является группой COOR^j, а Т является группой COOR^h, в которых R^h и R^j каждый независимо является удобно удаляемой защитной группой для кислотной функции, например фенилом, бензилом или (1-6С)-алкилом, необязательно содержащим ацетокси-, (1-4С)-алкокси- или (1-4С)-алкилэтил-заместитель. Определенными значениями для R^h и R^jявляются, например, метил, этил, пропил, трет-бутил, ацетоксиметил, метоксиметил, 2-метоксиэтил, метилтиометил, фенил или бензил.

3-Алкидированные индолы формулы VI могут быть получены по способу изобретения, выбирая в качестве N-(2-нитростирил)-енамина соединение формулы IV, в которой U имеет любое из значений, представленных выше, и каждый R независимо представляет (1-4С)-алкильную группу или вместе представляет 4- или 5-членную алкиленовую или гетероалкиленовую цепь, а в качестве алкилирующего средства, соединение формулы V, в которой Т имеет любое из представленных выше значений, а Х является уходящим(ей) атомом или группой.

Реакция между N-(2-нитростирил)енамином и алкилирующим реагентом осуществляется удобно при температуре в пределах от 0 до 120^оС, предпочтительно от 15 до 80^оС. Подходящие растворители для реакции включают нитрилы, такие как ацетонитрил, галоидированные углеводороды, такие как хлористый метилен, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, углеводороды, такие как толуол, сложные эфиры, такие как этилацетат, и амиды, такие как диметилформамид или диметилацетамид.

Продуктом реакции алкилирования является соль имина. Эта соль удобно подвергается реакции с водой непосредственно, без стадии выделения. Реакция удобно осуществляется при температуре в пределах от 0 до 100^оС, предпочтительно от 15 до 35^оС. Подходящие растворители для реакции включают растворители, перечисленные для реакции алкилирования. Реакция соли имина с водой дает (2-нитрофенил)ацетальдегид.

Согласно другой особенности, изобретение предлагает (2-нитрофенил)ацетальдегид формулы VIII, в которой U и Т имеют представленные выше значения. (2-Нитрофенил)ацетальдегиды формулы VIII являются полезными в качестве интермедиатов при получении упомянутого антагониста лейкотриенов 4-[5-(N-4,4,4-трифтор-2-метилбутил] карбамоил)-1-метилиндол-3- илметил]-3-метокси-N-орто-толилсульфонилбен- замида. (2-Нитрофенил)ацетальдегид превращается в целевой индол по реакции с восстановителем, способным селективно восстанавливать нитро-группу, то есть реагента, который восстанавливает нитро-группу, а не альдегидную группу. Другие заместители в (2-нитрофенил)ацетальдегида, например нитро-группы, могут быть восстановлены также.

Подходящие восстановители включают, например, железо в присутствии кислоты, например неорганической кислоты, такой как соляная кислота, или карбоновой кислоты, такой как уксусная кислота или пропановая кислота, двухлористое олово, треххлористый титан, дитионит натрия, гидразин с никелем Ренея, и водород в присутствии катализатора гидрирования на основе переходного металла, такого как палладий или никель Ренея. Удивительно превосходные результаты получены, используя железо в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота.

Восстановление удобно осуществляется при температуре в пределах от 0 до 120^оС, предпочтительно от 15 до 100^оС. Подходящие растворители включают ароматические углеводороды, такие как толуол, бензол и ксилолы, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, спирты, такие как этанол, воду и сложные эфиры, такие как этилацетат. Когда используется железо в присутствии уксусной кислоты, в качестве растворителя удобно может быть использован избыток уксусной кислоты.

N-(2-нитростирил)енамин в качестве исходного вещества может быть получен из 2-нитротолуола по методу, описанному в Organic Synthesis, Vol. 63, 1985, стр. 214-225. Например, он может быть получен реакциeй 2-нитротолуола с диметилацеталем диметилформамида. Реакция предпочтительно осуществляется в присутствии пирролидина, в случае чего N-(2-нитростирил)анаминовый продукт реакции является смесью (2-нитростирил)диметиламина и (2-нитростирил)пирролидина.

Предлагаемый способ и новые интермедиаты формулы VIII являются особенно полезными при получении соединения формулы I. Поэтому согласно дополнительной особенности, изобретение предлагает использование (2-нитрофенил)ацетальдегида формулы VIII при получении 4-[5-(N-(4,4,4-трифтор-2-метилбутил] карбамоил)-1-метилиндол-3- илметил]-3-метокси-N-орто-толилсульфонилбензамида.

Изобретение предлагает также способ получения 4-[5-(N-[4,4,4-трифтор-2-метилбутил]карбамоил)-1-метилиндол-3- илметил]-3-метокси-N-орто-толилсульфонилбенза- мида, который включает:
а) реакцию соединения формулы V с соединением формулы IV, в которой каждый R независимо представляет (1-4С)-алкильную группу или вместе представляет 4- или 5-членную алкиленовую или гетероалкиленовую цепь, Х является уходящим (ей) атомом или группой, Т является группой COOR^h, U является группой COOR^j, a R^h и R^j каждый независимо является удобно удаляемой защитной группой для кислотной функции, чтобы получить соль имина,
б) реакцию соли имина с водой, чтобы получить (2-нитрофенил)ацетальдегид формулы VIII,
в) реакцию (2-нитрофенил)ацетальдегида формулы VIII с восстановителем, способным селективно восстанавливать нитро-группу, чтобы получить соединение формулы VI,
г) метилирование соединения формулы VI, чтобы получить соединение формулы VII,
д) превращение группы Т в 2-метилбензолсульфонимидокарбонильную группу путем удаления защитной группы R^j, и реакцию получающейся карбоновой кислоты или ее реакционно-способного производного с 2-метил-4,4,4-трифторбутиламином или с его солью при присоединении кислоты. Стадии г) и д) могут быть проведены по указанному порядку или в обратном порядке.

Примеры иллюстрируют изобретение. Примечания: ЯМР данные находятся в виде дельта величин, представленных в виде частей на миллион (м.д.), относительно тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта. Кизельгель является торговой маркой Е Мерка, Дармштадт, Германия. Выхода представляются только для иллюстрации и не должны быть истолкованы как максимальные величины, достигаемые после обычного способа усовершенствования. Если не указано особо, методики были проведены при температуре окружающей среды и при обычном давлении.

П р и м е р 1. Получение метилового эфира 4-(5-метоксикарбонилиндол-3-илметил)-3метоксибензойной кислоты.

а). Метиловый эфир 3-метил-4-нитробензойной кислоты.

К перемешиваемой суспензии 3-метил-4-нитробензойной кислоты (100 г, 0,55 моль) в метаноле (400 мл) добавляют хлористый тионил (36 г, 0,30 моль) в течение 1 ч (температура реакционной смеси повышается примерно до 35-40^оС). Смесь нагревают до кипячения с обратными стеканиями флегмы в течение 1,5 ч, затем охлаждают до 50-55^оС и поддерживают при этой температуре в течение 30 мин до охлаждения смеси до температуры окружающей среды. Добавляют воду (100 мл) в течение 30 мин с охлаждением, применяемым для поддержания температуры при 20-25^оС. Проводят фильтрацию, за который следует промывание твердого вещества водой (2х100 мл) и высушивание при 40^оС под вакуумом, чтобы получить 103 г (95%) метилового эфира 3-метил-4-нитробензойной кислоты в виде желтого твердого вещества, т.пл. 83-85^оС, ЯМР (250 мГц, СДСl₃): 2,62 (синглет, 3Н, ArCH), 3,98 (синглет, 3Н, СООСН₃), 8,01 (мультиплет, 3Н).

б). 5-Метоксикарбонил-2-нитро- β-(1-пирролидинил) стирол и 5-метоксикарбонил-2-нитро- β-(диметиламино)стирол.

Смесь продукта реакции стадии а) (1000 г, 5,13 моль), диметилацеталя N, N-диметилформамида (1219 г, 10,26 моль) и пирролидина (382 г, 5,38 моль) в N, N-диметилформамиде (3000 мл) нагревают до кипячения с обратным стеканием флегмы в течение примерно 45 мин и поддерживают условия слабого кипячения с обратным стеканием флегмы в течение 2,5 ч. После охлаждения реакционной смеси до температуры окружающей среды ее добавляют в течение 20 мин к 10 л ледяной воды. Получающийся шлам перемешивают в течение 30 мин до процесса фильтрации и промывания твердого вещества холодной водой (3 х 1500 мл). Высушивание при 50^оС под вакуумом дает 1208 г (83,3%) 82:18 смеси 5-метоксикарбнил-2-нитро-β -(1-пирролидинил)-стирола и 5-метоксикарбонил-2-нитро-β -(1-диметиламино)-стирола в виде темно-красного твердого вещества, т.пл. 109-112^оС, ЯМР (250 мГц СДСl₃): 1,97 (мультиплет, 0,82 х 4Н), 2,95 (синглет, 0,18 х 6Н, N (СH₃)₂, 3,37 (мультиплет, 0,82 х 4Н), 3,93 (синглет, 3Н, СООСН), 5,77 (дублет, 0,82 х 1Н), 5,78 (дублет, 0,18 х 1Н), 7,08 (дублет, 0,18 х 1Н), 7,39 (дублет, 0,82 х 1Н), 7,49 (два дублета, 0,82 х 1Н), 7,53 (два дублета, 0,18 х 1Н), 7,82 (дублет, 1Н), 8,13 (мультиплет, 1Н).

в). 2-(5-Метоксикарбонил-2-нитро)-фенил-2-(2-метокси-4-метоксикарбонил) бензилацетальдегид.

Продукт реакции стадии б) (800 г, 2,95 моль) и метиловый эфир 4-бромметил-3-метоксибензойной кислоты (770 г, 2,97 моль) в ацетонитриле (2000 мл) нагревают до кипения с обратным стеканием флегмы в течение 20 мин и выдерживают при этой температуре в течение 50 мин. Затем добавляют дополнительное количество бензоата (35 г, 0,135 моль) и нагревание продолжают в течение в общем 4 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разбавляют водой (2000 мл), добавляемой в течение 5 мин, во время которого выпадает в осадок темно-коричневое твердое вещество. Смесь перемешивают в течение 30 мин и фильтруют, причем выпадающий осадок промывают ацетонитрилом (500 мл) и высушивают при 45^оС под вакуумом. Это дает 2-(5-метоксикарбонил-2-нитро)фенил-2-(2-метокси-4-метоксикарбонил) бензилацетальдегид в виде светло-коричневого твердого вещества, 914,5 г (77,3%) т.пл. 117-120^оС, ЯМР (250 мГц, СДСl₃): 3,11 (два дублета, 1Н), 3,50 (два дублета, 1Н), 3,82, 3,90, 3,97 (каждый синглет 3Н, ОСН₃ плюс 2 х СООСН₃), 4,65 (два дублета, 1Н), 7,00 (дублет, 1Н), 7,46 (мультиплет, 2Н), 7,88 (дублет, 1Н), 7,93 (дублет, 1Н), 8,04 (два дублета, 1Н), 9,82 (синглет, 1Н).

г). Метиловый эфир 4-(5-метоксикарбонилиндол-3-илметил)-3-метоксибензойной кислоты.

Перемешиваемую суспензию продукта реакции стадии в) (600 г, 1,49 моль) и порошок железа (600 г, 10,7 моль) в уксусной кислоте (2,2 г) и толуоле (3,8 л) нагревают осторожно до кипения с обратным стеканием флегмы. Экзотермическая реакция происходит при 95^оС, приводящая к достижению кипения смеси с обратным стеканием флегмы без внешнего обогрева. Затем нагревание используют, так как необходимо поддерживать кипячение с обратным стеканием флегмы в течение в целом 2 ч. Смесь позволяют охладиться до температуры окружающей среды, а затем охлаждают ее до 5^оС в течение 30 мин перед фильтрацией и промыванием твердого вещества толуолом (2 х 200 мл). Объединенные фильтраты и промывки промывают 15%-ным солевым раствором (3,8 л) и 5%-ным раствором бикарбоната натрия (3,8 л) и выпаривают при пониженном давлении. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из метанола (2 л), чтобы получить метиловый эфир 4-(5-метоксикарбонилиндол-3-илметил)-3-метоксибе- нзойной кислоты (420 г, 79,9%), т.пл. 136-138^оС, ЯМР (250 мГц, СДСl₃): 3,88, 3,90, 3,92 (каждый является синглетом, 3Н, ОСН₃ плюс 2 х СООСН₃), 4,16 (синглет, 2Н, ArCH₂Ar), 6,98 (дублет, 1Н), 7,12 (дублет, 1Н), 7,33 (дублет, 1Н), 7,52 (мультиплет, 2Н), 7,89 (два дублета, 1Н), 8,30 (уширенный синглет, 1Н), 8,36 (дублет, 1Н).

Сравнительный пример. Получение метилового эфира 4-(5-бензилоксикарбонилиндол-3-илметил)-3-метоксибензойной кислоты путем алкилирования бензилового эфира индолил-5-карбоновой кислоты.

Раствор бензилового эфира индолил-5-карбоновой кислоты (86,8 г), метилового эфира 4-бромметил-3-метоксибензойной кислоты (89,5 г) и йодистого калия (57,4 г) в N,N-диметилформамиде (900 мл) нагревают до 80^оС в течение 10 ч. Реакционную смесь выпаривают и разделяют на части между слоями диэтилового эфира и воды. Органический слой отделяют и промывают водой. Водные промывки объединяют и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенный органический экстракт высушивают (MgSO₄) и выпаривают. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии, элюируя последовательно смесью 0:1:1, 2:48:50, 4:46:50, 5:45:50 и 10: 40: 50 этилацетата гексана хлористого метилена, чтобы получить метиловый эфир 4-иодометил-3-метоксибензойной кислоты (27,8 г), не вступивший в реакцию бензиловый эфир индолил-5-карбоновой кислоты (29,6 г) и неочищенный продукт реакции в виде смолистого твердого вещества (50,6 г). Обработка возвращенного бензилового эфира индолил-5-карбоновой кислоты (29,6 г) в N, N-диметилформамиде (250 мл) метиловым эфиром 4-иодометил-3-метоксибензойной кислоты (29,8 г) при 80^оС в течение 12 ч, за которой следует выпаривание, дает остаток темного цвета, который растворяют в диэтиловом эфире и промывают водой (трижды). Водные промывки объединяют и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенный органический экстракт высушивают (MgSO₄) и выпаривают. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии, алюируя последовательно смесью 0: 1:1, 2:48:50, 5:45:50 и 10:40:50 этилацетата гексана хлористого метилена, чтобы получить дополнительное количество продукта реакции в виде смолистого твердого вещества (31,9 г). Объединенный неочищенный продукт реакции (82,5 г) суспендируют в диэтиловом эфире (400 мл), нагревают до кипения с обратным стеканием флегмы в течение 30 мин, охлаждают и фильтруют, чтобы получить метиловый эфир 4-(5-бензилоксикарбонилиндол-3-илметил)-3-метоксибензойной кислоты в виде твердого вещества цвета слоновой кости (46,1 г, 31%) частичный ЯМР-спектр (250 мГц, СДСl₃): 3,84 (синглет, 3Н, СООСН₃), 3,88 (синглет, 3Н, ОСН₃), 4,14 (синглет, 2Н, СН₂), 5,35 (синглет, 2Н, ОСН₂), 6,97 (дублет, 1Н, индол-Н(2)), 8,15 (уширенный сигнал, 1Н, ПН), 8,37 (синглет, 1Н, индол-Н (4)). Этот сравнительный пример показывает более низкий выход 3-алкилированного продукта реакции, получаемого прямым алкилированием индола, по сравнению с продуктом реакции, получаемым по предлагаемому способу.

П р и м е р 2. Получение метилового эфира 3-бензилиндолил-5-карбоновой кислоты.

а). 2-(5-Метоксикарбонил-2-нитро)-фенил-2-бензилацетальдегид.

Продукт реакции примера 1б (5,42 г, 20 ммоль) и бромистый бензил (2,39 мл, 20 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) нагревают при кипячении с обратным стеканием флегмы в атмосфере азота в течение 5 ч. Добавляют воду (2 мл) и затем концентрируют раствор под вакуумом. Остаток пропускают через силикагелевую колонку (50 г Кизельгеля 60) с хлористым метиленом (300 мл) в качестве элюента. Концентрирование под вакуумом дает промежуточный альдегид в виде темного масла 5,8 г, ЯМР (250 мГц, СДСl₃): 3,11 (два дублета, 1Н), 3,57 (два дублета, 1Н), 3,97 (синглет, 3Н, ОСН₃), 4,56 (два дублета, 1Н), 7,03-7,40 (мультиплет, 5Н, R), 7,95 (мультиплет, 2Н), 8,10 (два дублета, 1Н), 9,82 (синглет, 1Н, СНО).

б). Метиловый эфир 3-бензилиндолил-5-карбоновой кислоты.

Продукт реакции стадии а) (5,8 г) нагревают в толуоле (40 мл) и уксусной кислоте (26,4 мл) вместе с порошком железа (5,17 г, 92,7 ммоль) при 95^оС в атмосфере азота в течение 3,5 ч. После охлаждения в течение ночи, твердое вещество удаляют фильтрацией и промывают толуолом (2х20 мл). Объединенный фильтрат и промывки промывают 15%-ным солевым раствором (40 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (40 мл) и концентрируют под вакуумом. Остаток пропускают через силикагелевую колонку (35 г Кизельгеля 60), с помощью хлористого метилена (100 мл) в качестве элюента, и элюент концентрируют под вакуумом. Кристаллизация остатка из толуола (15 мл) дает 2,65 г (50% в общем из енамина) метилового эфира 3-бензил-индолил-5-карбоновой кислоты: ЯМР (250 мГц, СДСl₃): 3,91 (синглет, 3Н, ОСН), 4,14 (синглет, 2Н, ArCH₂Ar'), 6,92 (дублет, 1Н), 7,15-7,36 (мультиплет, 6Н), 7,90 (два дублета, 1Н), 8,25 (уширенный синглет, 1Н, NH), 8,32 (синглет, 1Н), микроанализом найдено, С 76,8; Н 5,6; N 5,1. C₁₇H₁₅NO₂. Вычислено, С 77,0; Н 5,7; N 5,3.

П р и м е р 3. Получение метилового эфира 3-(3-метилбутан-2-енил)индолил-5-карбоновой кислоты.

а). 2-(5-Метоксикарбонил-2-нитро)-фенил-2-(3-метилбут-2-енил) ацетальдегид.

Продукт реакции из примера 1б (5,42 г, 20 ммоль) и 1-бром-3-метилбут-2-ен (2,33 мл, 20 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды, за которым следует нагревание до 50^оС в течение одного часа. Затем раствор обрабатывают так, как описано в примере 2, чтобы получить 2-(5-метокси-карбонил-2-нитро)фенил-2-(3-метил-бут-2-енил)- ацетальдегид в виде темно-красного масла, 5,46 г, ЯМР (250 мГц, СДСl₃): 1,51 (синглет, 3Н, ССН₃), 1,63 (синглет, 3Н, ССН₃), 2,57 (мультиплет, 1Н), 2,90 (мультиплет, 1Н), 3,97 (синглет, 3Н, ОСН₃), 4,24 (мультиплет, 1Н), 5,04 (мультиплет, 1Н, С=СН), 8,00 (мультиплет, 2Н), 8,11 (два дублета, 1Н), 9,82 (синглет, 1Н, СНО).

б). Метиловый эфир 3-(3-метилбут-2-енил)индолил-5-карбоновой кислоты.

Продукт реакции стадии а) восстанавливают по методу, описанному в примере 2б, чтобы получить желтое масло, которое кристаллизуется при стоянии. Перекристаллизация из циклогексана (20 мл) дает 3,14 г (64,6% в общем из енамина) метилового эфира 3-(3-метилбут-2-енил)индолил-5-карбоновой кислоты, т. пл. 88-91^оС, ЯМР (250 мГц, СДСl₃): 1,78 (синглет, 6Н, С(СН₃)₂), 3,48 (дублет, 2Н, ArCH₂), 3,95 (синглет, 3Н, ОСН₃), 5,43 (мультиплет, 1Н, С-СН), 7,00 (синглет, 1Н), 7,33 (дублет, 1Н), 7,90 (два дублета, 1Н), 8,22 (уширенный синглет, 1Н, NH), 8,38 (синглет, 1Н), микроанализом найдено, C 74,1; H 7,2; N5,8. C₁₅H₁₇NO₂. Вычислено, C 74,0; H 7,0; N 5,8.

П р и м е р 4. Получение метилового эфира 3-метоксикарбонилметилиндол-5-карбоновой кислоты.

а). 2-(5-Метоксикарбонил-2-нитро)фенил-2- метоксикарбонилметилацетальдегид.

Продукт реакции примера 1б (5,42 г, 20 ммоль), метиловый эфир бромуксусной кислоты (1,89 г, 20 ммоль) и йодистый натрий (3,00 г, 20 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) нагревают при 65^оС в атмосфере азота в течение 24 ч. Охлажденную смесь обрабатывают водой (3 мл), концентрируют под вакуумом и разделяют на части по слоям между водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Органический слой промывают 10%-ным водным раствором сульфита натрия (50 мл) и концентрируют под вакуумом. Хроматография на силикагелевой колонке (200 г Кизельгеля 60), элюируемой 1000 мл хлористого метилена, дает 2-(5-метоксикарбонил-2-нитро)-фенил-2-метоксикарбонилметилацетальдегид в виде камеди красного цвета, 2,35 г, ЯМР (250 мГц, СДСl₃): 2,80 (два дублета, 1Н), 3,30 (два дублета, 1Н), 3,69 (синглет, 3Н, ОСН₃), 3,97 (синглет, 3Н, ОСН₃), 4,70 (триплет, 1Н), 7,96 (дублет, 1Н), 8,06 (дублет, 1Н), 8,17 (два дублета, 1Н), 9,78 (синглет 1Н, СНО).

б). Метиловый эфир 3-метоксикарбонилметилиндолил-5-карбоновой кислоты. Продукт реакции стадии а) восстанавливают по методу, описанному в примере 2б, чтобы получить твердое вещество темного цвета. Перекристаллизация из смеси хлористого метилена и толуола (15 мл) дает 1,24 г (25,6% в расчете на енамин) метилового эфира 3-метоксикарбонилметилиндолил-5-карбоно- вой кислоты, т. пл. 131-133^оС, ЯМР (250 мГц, СДСl₃): 3,73 (синглет, 3Н, ОСН₃), 3,81 (синглет, 2Н, ArCH₂), 3,95 (синглет, 3Н, ОСН₃), 7,20 (дублет, 1Н), 7,32 (дублет, 1Н), 7,90 (два дублета, 1Н), 8,37 (синглет, 1Н), 8,50 (уширенный синглет, 1Н, Н), микроанализом найдено, C 63,0; H 5,3; N 5,6. C₁₃H₁₃NO₄. Вычислено, C 63,2; H 5,3; N 5,7.

П р и м е р 5. Получение (R)-4-[5-(N-4,4,4-трифтор-2-метилбутил]карбамоил)-1-мети-линдол- 3-ил-метил]-3-метокси-N-ортотолилсульфонилбензамида.

а). Метиловый эфир 4-(5-метоксикарбонил-1-метилиндол-3-илметил)-3-метоксибе- нзойной кислоты.

К перемешиваемому раствору продукта реакции примера 1г (50 г, 142 ммоль) и йодистого метила (87,5 мл, 1,42 ммоль) в тетрагидрофуране (333 мл) добавляют концентрированный сироп гидроокиси натрия (40 мл, 0,71 моль). После 7,5 ч добавляют воду (200 мл) и органический слой отделяют и промывают солевым раствором (150 мл) и наконец водой (150 мл). После удаления 300 мл дистиллята при пониженном давлении в осадок выпадает твердое вещество, которое собирают фильтрацией и промывают гексаном (50 мл). Высушивание твердого вещества бежевого цвета при 40^оС под вакуумом дает 48,0 г (91,3%) метилового эфира 4-(5-метоксикарбонил-1-метилиндолу-3-илметил)-3-метоксибензойной кислоты, т. пл. 137-140^оС. ЯМР (250 мГц, ДМСО-d₆): 3,91 (синглет, 3Н, N-СН₃), 3,98 (синглет, 2Н, ArCH₂Ar'), 7,34 (мультиплет, 2Н), 7,61 (мультиплет, 3Н), 7,90 (два дублета, 1Н), 8,33 (дублет, 1Н).

б). 4-(5-Метоксикарбонил-1-метилиндол-3-илметил)-3- метоксибензойная кислота.

К раствору продукта реакции стадии а) (33,50 г, 91,3 ммоль) в тетрагидрофуране (335 мл) и метаноле (100 мл) добавляют воду (67 мл) и моногидрат гидроокиси лития (4,025 г, 95,8 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при температуре окружающей среды в течение примерно 20 ч, ее нагревают до кипения с обратным стеканием флегмы и собирают примерно 250 мл дистиллята. Остающийся раствор охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (210 мл) и толуолом (210 мл) и органический слой отделяют и экстpагируют водой (40 мл). Объединенные водные слои обрабатывают по каплям уксусной кислотой (4,18 мл, 73,0 ммоль) и перемешивают в течение примерно 30 мин до сбора выпадающего осадка путем фильтрации. После промывки водой (2х67 мл) и метанолом (2х67 мл) получают 28,07 г (84,1%) 4-(5-метоксикарбонил-1-метилиндол-3-илметил)-3-метоксибе-нзойной кислоты в виде белого твердого вещества, т.пл. 228-230^оС, ЯМР (250 мГц ДМСО-d₆): 3,77, 3,83, 3,93 (каждый является синглетом, 3Н, ОСН₃, плюс NCH₃ плюс СООСН₃), 4,08 (синглет, 2Н, ArCH₂Ar'), 7,17 (дублет, 1Н), 7,23 (синглет, 1Н), 7,49 (мультиплет, 3Н), 7,77 (два дублета, 1Н), 8,21 (дублет, 1Н).

в). Хлорангидрид-4-(5-метоксикарбонил-1-метилиндол-3-илметил)-3- метоксибензойной кислоты.

Раствор хлористого тионила (2,42 мл, 33 ммоль) в хлористом метилене (10 мл) добавляют по каплям в течение 5 мин к суспензии продукта реакции стадии б) (10,59 г, 30 ммоль) в хлористом метилене (90 мл), содержащего N,N-диметилформамид (0,2 мл) перемешивают при кипении с обратным стеканием флегмы в атмосфере азота. После 2 ч удаляют растворитель из получающегося желтого раствора путем перегонки, причем собирают приблизительно 85 мл дистиллята. Разбавление остатка метил-трет-бутиловым эфиром осуществляют путем перемешивания при 15^оС в течение 30 мин до сбора фильтрацией выпадающего в осадок твердого вещества. После промывания метил-трет-бутиловым эфиром (2х20 мл) получают хлорангидрид 4-(5-метоксикарбонил-1-метилиндол-3-илметил)-3-метоксибе- нзойной кислоты в виде не совсем белого твердого вещества, 10,10 г (90,6% ), т.пл. 147-149^оС, ЯМР (250 мГц, ДМСО-d₆): 3,76, 3,92, 3,97 (каждый является синглетом, 3Н, NCH₃ плюс СООСН₃), 4,16 (синглет, 2Н, ArCH₂Ar'), 6,87 (синглет, 1Н), 7,20 (дублет, 1Н), 7,29 (дублет, 1Н), 7,54 (дублет, 1Н), 7,66 (два дублета, 1Н), 7,92 (два дублета, 1Н), 8,32 (дублет, 1Н).

г). 4-(5-Метоксикарбонил-1-метилиндол-3-илметил)-3-метокси-N-(2- метилфенилсульфонил)бензамид.

Раствор 4-(диметиламино)пиридина (8,17 г, 66,9 ммоль) в хлористом метилене (20 мл) добавляют в течение 15 мин к перемешиваемой суспензии продукта стадии в) (9,94 г, 26,8 ммоль) и 2-метилбензолсульфонамида (6,87 г, 40,1 ммоль) в хлористом метилене (30 мл). После 45 мин раствор нагревают до кипения с обратным стеканием флегмы и собирают 20 мл дистиллята. Ацетон (150 мл) добавляют и собирают дополнительно 80 мл дистиллята. Смеси позволяют охладиться в течение ночи и наконец ее перемешивают при 15^оС до сбора твердого вещества путем фильтрации. Это вещество промывают затем в виде шлама с помощью метанола (3х30 мл), чтобы получить 16,22 г (96,4%) 4-(5-метокси-карбонил-1-метилиндол-3-илметил)-3-метокси-N-(2- метилфенилсульфонил)бензамида, в виде его 4-(диметиламино)пиридиновой соли, т.пл. 185-187^оС (С частичным плавлением и перезатвердеванием при 138-140^оС), ЯМР (250 мГц, ДМСО-d₆): 2,53 (синглет, 3Н, ArCH₃), 3,13 (синглет, 6Н, N(CH₃)₂), 3,76, 3,83, 3,86 (каждый является синглетом, 3Н, ОСН₃ плюс NCH₃ плюс СООСН₃), 4,02 (синглет, 2Н, ArCH₂Ar'), 6,92 (дублет, 2Н), 7,02 (дублет, 1Н), 7,11-7,32 (мультиплет, 4Н), 7,39-7,53 (мультиплет, 3Н), 7,75 (два дублета, 1Н), 7,88 (дублет, 1Н), 8,20 (мультиплет, 3Н).

д). 4-(5-Карбокси-1-метилиндол-3-илметил)-3-метокси-N-(2-метилфенил- сульфонил)бензамид.

Смесь продукта реакции стадии г) (15 г, 23,8 ммоль) концентрированного сиропа гидроокиси натрия (6,75 мл, 119 моль), воды (85 мл) и тетрагидрофурана (18 мл) перемешивают в течение 3 ч при 65^оС и гомогенный раствор охлаждают до 50-55^оС и поддерживают при этой температуре во время последующего подкисления и экстракции. Добавляют концентрированную соляную кислоту до достижения рН 7-8, за которым следует добавление тетрагидрофурана (44 мл) и н-бутилацетата (29 мл) и дополнительное доведение рН до 1-2. Реакционной смеси позволяют отстояться и нижний водный слой отделяют. Органический слой промывают 5%-ным солевым раствором (2х20 мл). Тетрагидрофуран удаляют перегонкой (приблизительно 40 мл дистиллята собирают при температуре рубашки 95^оС) и остающуюся смесь охлаждают до 15-20^оС. Продукт реакции собирают фильтрацией, промывают бутилацетатом (15 мл) и высушивают при 50^оС. Выход 4-(5-карбокси-1-метилиндол-3-илметил)-3-метокси-N-(2- метилфенилсульфонил)бензамида составляет 11,08 г (94% ), т. пл. 264-267^оС, ЯМР (250 мГц ДМСО-d₆): 2,63 (синглет, 3Н, ArCH₃), 3,78 (синглет, 3Н, NCH₃), 3,95 (синглет, 3Н, ОСН₃), 4,08 (синглет, 2Н, ArCH₂Ar'), 7,18 (дублет, 1Н), 7,22 (синглет, 1Н), 7,38-7,65 (мультиплет, 6Н), 7,79 (дублет, 1Н), 8,06 (дублет, 1Н), 8,20 (синглет, 1Н).

е). (R)-4-[5-(N-{ 4,4,4-трифтор-2-метилбутил] карбамоил)-1-метил-индол- 3-илметил]-3-метокси-N-орто-толилсульфонилбенза- мид.

К смеси 4-(5-карбокси-1-метилиндол-3-илметил)-3-метокси-N-(2- метилфенилсульфонил)бензамида (103,5 г), 4-диметиламинопиридина (112,4 г) и хлоргидрата 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (51,8 г) в тетрагидрофуране (перегнан из натрий-кетила бензофенона) (2,0 л), которую перемешивали в течение 2 ч, добавляют хлоргидрад (R)-2-метил-4,4,4-трифторбутиламина (42,6 г) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи (примерно 18 ч, неполная реакция), затем нагревают до кипения с обратным стеканием флегмы в течение 2 ч (полная реакция). Охлажденную реакционную смесь разбавляют этилацетатом (2 л) промывают 1 н. соляной кислотой (дважды) и солевым раствором, высушивают (MgSO₄) и выпаривают. Остаток (138,7 г) объединяют вместе с неочищенным продуктом реакции из подобных методик (28,0 г) и очищают с помощью флеш-хроматографии, элюируя смесью хлористого метилена: этилацетата (последовательно, 1:0, 9:1 и 3:1), чтобы получить твердое вещество, которое растирают в порошок дважды с помощью эфира, чтобы получить неочищенное названное выше (озаглавленное) соединение (135,2 г), которое перекристаллизовывают из этанола (1,2 л) и ацетона (0,3 л) (концентрируют путем кипячения примерно до 0,9 л и охлаждают в холодильнике) и высушивают под вакуумом, чтобы получить названное выше соединение (117,1 г, 65% возврата) в виде белого кристаллического вещества, т.пл. 141,5-143,5^оС, ЯМР (300 мГц, ДМСО-d₆): 1,01 (дублет, 3Н, СН), 2,0-2,2 (мультиплет, 2Н, CF₃CH₂), 2,3-2,5 (мультиплет, 1Н, СН-СН₃), 2,61 (синглет, 3Н, ArCH₃), 3,23 (уширенный триплет, 2Н, CH₂N), 3,76 (синглет, 3Н, NCH₃), 3,92 (синглет, 3Н, ОСН₃), 4,07 (синглет, ArCH₂Ar'), 7,13 (синглет, 1Н), 7,17 (дублет, 2Н), 7,38-7,69 (мультиплет, 6Н), 7,72 (дублет, 1Н), 8,05 (дублет, 1Н), 8,11 (синглет, 1Н), 8,46 (уширенный триплет, 1Н, NHCO), анализ для C₃₁H₃₂F₃N₃O₅S: вычислено, C 60,48; H 5,24; N 6,83, найдено, C 60,47; H 5,27; N 6,67.

Исходный хлоргидрат амина получают следующим образом.

а) 4,4,4-Трифтормасляная кислота.

Раствор моногидрата гидроокиси лития (324 г) в воде (1,8 л) добавляют к перемешиваемому раствору этилового эфира 4,4,4-трифтормасляной кислоты (436 г) в метаноле (2,0 л) и сухом тетрагидрофуране (2,0 л) и суспензию перемешивают в течение ночи. После частичного выпаривания суспензии, остаток разбавляют водой и промывают диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляют с помощью 6 М соляной кислоты и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывают (солевым раствором), высушивают (MgSO₄) и фильтруют. Фильтрат выпаривают и остаток перегоняют (т.кип. 165-168^оС), чтобы получить 4,4,4-трифтормасляную кислоту (347 г, 95%), т.пл. 27-30^оС, частичный ЯМР-спектр: (300 мГц, СДСl₃): 2,33-2,57 (мультиплет, 2Н, CF₃CH₂), 2,66 (триплет, 2Н, СН₂СООН).

б). Хлорангидрид 4,4,4-трифтормасляной кислоты.

Диметилформамид (1,0 мл) и хлористый оксалил (239 мл) добавляют при 0^оС к раствору 4,4,4-трифтормасляной кислоты (343 г) в сухом хлористом метилене (230 мл) и подогревают до комнатной температуры в течение ночи. Хлористый метилен удаляют перегонкой, а остаток перегоняют, чтобы получить хлорангидрид 4,4,4-трифтормасляной кислоты (328 г, 85% т.кип. 103-106^оС, частичный ЯМР-спектр (300 мГц СДСl₃): 2,47-2,64 (мультиплет, 2Н, CH₃CH²), 3,19 (триплет, Н₂СН₂СОСl).

в). (4R,5S)-4-метил-3-(4,4,4-трифторбутирил)-5-фенил-2-оксазолидинон.

Раствор н-бутиллития (2,0 ммоль) в гексане добавляют к перемешиваемому раствору (4R, 5S)-(+)-4-метил-5-фенил-2-оксазолидинона (353 г) в сухом тетрагидрофуране (2500 мл) при -78^оС в атмосфере инертного газа. Раствор перемешивают при -70^оС в течение 15 мин, затем в течение 30 мин при -60^оС добавляют хлорангидрид 4,4,4-трифтормасляной кислоты (320 г) и смесь подогревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь выпаривают и остаток разделяют на части между слоями диэтилового эфира и воды. Эфирный слой промывают (1 н. соляной кислотой, солевым раствором (дважды), высушивают (MgSO₄) и выпаривают, чтобы получить неочищенный продукт реакции (604 г, примерно 100%). Фильтрация через 3000 мл силикагеля, используя 1:1 смесь хлористого метилена гексанов в качестве элюента, дает белое твердое вещество. Перекристализация из смеси хлористого метилена: гексанов дает (4R, 5S)-4-метил-3-(4,4,4-трифторбутирил)-5-фенил-2-оксазолидинон (519 г, 86%), т. пл. 93-95^оС, частичный ЯМР-спектр (300 мГц, СДСl₃): 0,91 (дублет, 3Н, СН₃), 2,45-2,65 (мультиплет, 2Н, CF₃CH₂), 3,18-3,40 (мультиплет, 2Н, СН₂СО), 4,78 (мультиплет, 1Н, 4-Н оксазолидинона), 5,70 (дублет, 1Н, 5-Н оксазолидинона), 7,30-7,44 (мультиплет, 5Н, Ar).

г). (4R,5S)-4-метил-3-[(2R)-2-метил-4,4,4-трифторбутирил]-5-фенил-2- оксазолидинон.

К перемешиваемому раствору бис-(триметилсилиламида) натрия (1,9 моль в тетрагидрофуране, 1900 мл), охлажденному до -40^оС, добавляют раствор (4R, 5S)-4-метил-3-(4,4,4-трифторбутирил)-5-фенил-2-оксазоли- динона (517 г) в сухом тетрагидрофуране (800 мл) в инертной атмосфере. Смесь поддерживают при -40^оС в течение получаса и подогревают до -35^оС в течение дополнительного получаса. К этой смеси добавляют йодистый метил (142 мл) в течение примерно 15 мин, поддерживая при этом внутреннюю температуру реакции между -35 и -30^о. Смесь перемешивают в течение дополнительных 2 ч при -30^оС, и холодную реакционную смесь выливают на охлажденный водный раствор хлористого аммония (700 г в 2 л воды). Смесь разбавляют диэтиловым эфиром (1 л) и слои разделяют. Органический слой промывают (25%-ным вес/объем водным бисульфатом натрия, солевым раствором). Водные части экстрагируют смесью 1:1 хлористого метилена диэтилового эфира и просто хлористым метиленом. Объединенные и органические слои высушивают (MgSO₄) и выпаривают, чтобы получить неочищенный продукт реакции (595 г) в виде красноватого масла, фильтрация через силикагель (3000 мл), используя градиент 1-5% этилацетата в гексанах, за которой следует выпаривание, дает белое твердое вещество (490 г), которое является смесью названного продукта реакции, диастереомерного метилированного побочного продукта реакции и неметилированного исходного вещества. Кристаллизация из смеси диэтилового эфира: гексанов дает (4R,5S)-4-метил-3-[(2R)-2-метил-4,4,4-триф-торбутирил] -5-фенил-2- оксазолидинон (370 г, 68%) в виде белого твердого вещества, т.пл. 68-70^оС. Анализ с помощью ЖХВД (силикагель Зорбакса, 4,6 мм х 25 см, смесь 1:9 этилацетата гексанов, FR 1,5 мл/мин (FR скорость потока), УФ-детектор при 254 нм) показывает, что этот образец имеет примерно 99% чистоту (удерживаемый объем 2,6). Вторая перекристаллизация этого белого твердого вещества из смеси диэтилового эфира: гексанов дает аналитический образец (4R,5S)-4-метил-3-[(2R)-метил-4,4,4-трифтор-бутирил] -5-фенил-2- оксазолидинона (300 г, 55%) в виде прозрачных бесцветных игл, т. пл. 74,5-75^оС, частичный ЯМР-спектр (300 мГц, СДСl₃): 0,89 (дублет, 3Н, 4-С Н₃ оксазолидинона), 1,33 (дублет, 3Н, СН (СН₃)СО), 2,10-2,31 (мультиплет, 1Н, CF₃CH₂), 2,74-2,97 (мультиплет, 1Н, CF₃CH₂), 4,03-4,17 (мультиплет, 1Н, СНСО), 4,79 (мультиплет, 1Н, 4-Н оксазолидинона), 5,71 (дублет, 1Н, 5-Н оксазолидинона), 7,26-7,44 (мультиплет, 5Н, фенил). ЖХВД-анализ, как указано выше, показывает 99,9% -ную чистоту, анализ для C₁₅H₁₆F₃NO₃. Вычислено, C 57,14; H 5,11; N 4,44. Найдено, C 57,17; H 5,16; N 4,59.

д). (R)-2-метил-4,4,4-трифторбутан-1-ол.

Литийалюминийгидрид (10,26 г) добавляют к перемешиваемому раствору (4R, 5S)-4-метил-3-(2R)-2-метил-4,4,4-трифторбути-рил-5-фенил-2- оксазолидинона (28 г) в сухом диэтиловом эфире (200 мл) при -20^оС в атмосфере инертного газа, затем смесь подогревают до 0^оС. После 2 ч при 0^оС добавляют воду (10,27 мл) 10%-ный вес/объем раствор гидроокиси натрия (10,27 мл) и воду (31 мл), и смесь перемешивают в течение 20 мин. Соли фильтруют и промывают перегнанным диэтиловым эфиром. Эфирный раствор высушивают (К₂СО₃) и разбавляют пентаном. Это приводит к выпадению в осадок не вступившего в реакцию (возвращенного) (4R, 5S)-(+)-4-метил-5-фенил-2-оксазолидинона, который выделяют фильтрацией. Концентрирование фильтрата перегонкой дает несколько фракций. Первые фракции (температура бани до 60^оС) были пентаном и диэтиловым эфиром, вторая группа фракций (температура бани от 60 до 100^оС) была 12 г масла, которое было 40: 60 смесью (R)-2-метил-4,4,4-трифторбутан-1-ола (вычислено как 4,8 г спирта) и диэтилового эфира по ЯМР-данным. Подогревание остающегося смолообразного остатка (температура бани 85^оС) под вакуумом (13,300 Па) дает дополнительно 7,2 г (R)-2-метил-4,4,4-трифторбутан-1-ола (общий выход 12,0 г, 94%) частичный ЯМР-спектр (300 мГц, встряхивают в СДСl₃ Д₂О): 1,06 (дублет, 3Н, СН₃), 1,41 (уширенный триплет, 1Н, ОН), 1,86-2,07 (мультиплет, 2Н, С(СН₃) плюс один из протонов CF₃C), 2,31-2,42 (мультиплет, 1Н, один из протонов CF₃C), 3,49 (два дублета, 1Н, один из протонов СОН), 3,58 (два дублета, 1Н, один из протонов СОН).

е). (R)-2-(2-метил-4,4,4-трифторбутил)-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион.

Диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты (15,4 мл)добавляют при 0^оС к перемешиваемому шламу из (R)-2-метил-4,4,4-трифторбутан-1-ола (примерно 12,0 г фталимида (13,4 г) и трифенилфосфина (23,7 г) в диэтиловом эфире (примерно 6,5 г) и сухом тетрагидрофуране (110 мл), подогревают до комнатной температуры в течение ночи и перемешивают еще 8 ч. Смесь выпаривают, к остатку добавляют хлористый метилен и шлам фильтруют. Фильтрат очищают с помощью флеш-хроматографии, элюируя 1: 1 смесью хлористого метилена: гексанов, чтобы получить (R)-2-(2-метил-4,4,4-трифторбутил)-1Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион (17,1 г, 75%) в виде белого твердого вещества, т.пл. 45-47^оС, частичный ЯМР-спектр (400 мГц, СДСl₃): 1,08 (дублет, 3Н, СН₃), 1,94-2,07 (мультиплет, 1Н, CF₃CH₂), 2,14-2,31 (мультиплет, 1Н, CF₃CH₂), 2,36-2,50 (мультиплет, 1Н, СН-СН), 3,58 (два дублета, 1Н, CH₂N), 3,64 (два дублета, 1Н, СН₂N).

ж). Хлоргидрат (R)-2-метил-4,4,4-трифторбутиламина.

Гидразин моногидрат (3,1 мл) добавляют к перемешиваемому раствору (R)-2-(2-метил-4,4,4-трифторбутил)-1Н-изоиндол-1,3- (2Н)-диона (17,1 г) в безводном этаноле (85 мл) и нагревают до кипения с обратным стеканием флегмы. После 3 ч кипячения с обратным холодильником раствор охлаждают, добавляют этанол и раствор подкисляют до рН 1 добавлением концентрированной соляной кислоты и фильтруют. Фильтрат выпаривают и остаток очищают сублимацией (температура бани 170^оС при 6,6 Па), чтобы получить хлоргидрат (R)-2-метил-4,4,4-трифторбутиламина в виде белого твердого вещества (9,89 г, 88%), т. пл. 187-191^оС, частичный ЯМР-спектр (300 мГц, встряхивают в ДМСО-d₆ Д₂О): 1,05 (дублет, 3Н, СН₃), 2,06-2,36 (мультиплет, 2Н, CF₃C), 2,36-2,54 (мультиплет, 1Н, ССН₃), 2,73 (два дублета, 1Н, СН₂N), 2,87 (два дублета, 1Н, СН₂N), 8,20 (уширенный синглет, 2Н, NH₂).

П р и м е р 6. Раствор продукта реакции примера 1б (26, г, 100 ммоль) и метилового эфира 4-бромметил-3-метоксибензойной кислоты (26,7 г, 103 ммоль) в ацетонитриле (66 мл) нагревают до кипения с обратным стеканием флегмы в течение 3,3 ч, растворители удаляют при пониженном давлении и получающуюся темно-коричневую камедь хранят в атмосфере азота в течение 18 ч. Остаток растворяют в уксусной кислоте (284 мл) и порошок железа (16,6 г, 300 ммоль) добавляют к смеси. Смесь нагревают при 100^оС в течение 2,5 ч, охлаждают до комнатной температуры, выдерживают при этой температуре в течение 0,5 ч, фильтруют и остаток промывают уксусной кислотой (2х20 мл). К объединенным фильтратам в течение 20 мин добавляют воду (240 мл) и смеси позволяют стоять при комнатной температуре в течение 66 ч. Затвердевший остаток измельчают в порошок и фильтруют. Остаток перекристаллизовывают из метанола, чтобы получить 18,6 г метилового эфира 4-(5-метоксикарбонил-индол-3-илметил)-3-ме- токсибензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

Формулы/ используемые в тексте описания:
CF₃ (I)
CF₃ (II)
(III)
(IV)
(V)
(VI)
(VII)
(VIII)

Сущность изобретения: способ получения 3-алкилированного индола ф-лы I, где U - C₁ - C_1 0-алкоксикарбонил: А- C₁ - С_1 0-алкил или С₂ - С_1 0-алкинил, имеющий ненасыщенный атом углерода, связанный с индолом, которые могут иметь заместитель, выбранный из группы: С₁ - С_1 0 - алкоксикарбонил, фенил, не- или замещенный С₁ - С_1 0-алкоксигруппой и С₁ - С_1 0 - алкоксикарбонилом, и промежуточный (2-нитрофенил)-ацетальдегид ф-лы II, где А - радикал ф-лы III при Т -[C(O)OR^h] , R^h - C₁ - C₆-алкил и U - C(O)OR^j, R^j - C₁ - C₆-алкил. Способ предусматривает взаимодействие енамина ф-лы II, где U-указано , R - C₁ - C₄-алкил или два R вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 4-морфолинил, с алкилирующим агентом A - X, имеющим ненасыщенный атом углерода, присоединенный к удаляемому атому галогена X, а А - как в I, чтобы получить соответствующую соль имина, необязательно проводить реакцию этой соли с водой, чтобы получить соединение ф-лы IY, где А и U такие, как в соединении I, и затем нужно провести реакцию соли имина или IY с восстановителем для селективного восстановления нитрогруппы. Структура соединений указанных ф-л приведена в тексте описания. 2 с. и 6 з. п. ф-лы.

1. Способ получения 3-алкилированного индола общей формулы 1

где И - алкоксикарбонил с 1 - 10 атомами углерода в алкильной цепи;
А - С₁ - С_1 0-алкил или С₂ - С_1 0-алкинил, имеющий ненасышенный атом углерода, присоединенный к индольному кольцу, которые могут иметь заместитель, выбранный из группы: (С₁-С_1 0)-алкоксикарбонил, фенил, фенил, эамещенный С₁-С_1 0-алкоксигруппой и С₁-С_1 0-алкоксикарбонильной группой,
отличающийся тем, что осуществляют реакцию (2-нитростирил)-енамина формулы II

где И - алкоксикарбонил с 1 - 10 атомами углерода в алкильной цепи;
R - C₁-C₄-алкил
или два R вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклический радикал, такой, как 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 4-морфолинил,
с алкилирующим агентом, имеющим насыщенный атом углерода, присоединенный к удаляемому атому общей формулы III
А - Х,
где А имеет указанное значение;
Х - удаляемый атом галогена,
чтобы получить соответствующую соль имина, необязательно реакцию соли имина с водой, чтобы получить (2-нитрофенил)-ацетальдегид формулы IV

где И и А имеют указанные значения,
и затем реакцию соли имина или (2-нитрофенил)-ацетальдегида с восстановителем, способным селективно восстанавливать нитрогруппу, чтобы получить целевой 3-алкилированный индол. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что соль имина подвергают реакции с водой, чтобы получить целевой 3-алкилированный индол. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что используют алкилирующий агент общей формулы V

где Т - группа - COOR^h,
где R^h - C₁ - C_1 0-алкил. 4. Способ по любому из пп. 1 - 3, отличающийся тем, что в качестве восстановителя используют железо в присутствии кислоты, двухлористое олово, треххлористый титан, дитионит натрия, гидразин на основе переходного металла. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что в качестве восстановителя используют железо в присутствии уксусной кислоты. 6. Способ по любому из пп.1 - 5, отличающийся тем, что алкилирование осуществляют при температуре 0 - 120^oС, а восстановление проводят при 0 - 120^oС. 7. Способ по любому одному из пп.1 - 6, отличающийся тем, что соль имина подвергают реакции с водой при 0 - 100^oС. 8. (2-нитрофенил)-ацетальдегид общей формулы VI
где

где Т - группа COOR^h, в которой R^h - C₁-C₆-алкил;
И - COORⁱ, где Rⁱ - C₁ - C₆-алкил.