Изобретение относится к новым производным пиперидинила, содержащим хиральный сульфоксидный фрагмент, и к способам их синтеза и получения. Соединения и фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, полезны в качестве антагонистов допамина и особенно полезны в качестве антипсихотических средств для человека. Соединения могут быть также полезны для лечения других неврологических и психиатрических заболеваний, в том числе шизофрении. Известны некоторые метаноантраценовые производные, содержащие рацемические сульфоксиды, полезные в качестве антагонистов рецептора D2 допамина. (см. Европейскую патентную заявку 0533344 A1). Настоящее изобретение, с другой стороны, относится к метаноантраценовым производным, которые представляют собой практически чистые или в значительной степени очищенные хиральные сульфоксидные энантиомеры или диастереомеры, и к фармацевтическим композициям, содержащим указанные активные ингредиенты, при этом соединения полезны в качестве антагонистов D1 и D2 допамина, а также антагонистов 5HT2 серотонина. Заявляемые соединения обладают улучшенным, сбалансированным и более благоприятным соотношением свойств антагонистов D1/D2 допамина, так что можно ожидать для них лучший клинический профиль при лечении людей. Соединения по настоящему изобретению являются также антагонистами серотонина 5HT2. Настоящее изобретение относится и к новому способу синтеза хиральных метаноантраценилсульфоксидов, при этом в указанном способе используют несколько методов селективного окисления метаноантраценилсульфоксидов с образованием обогащенной энантиомерами смеси сульфоксидов, которую можно далее очистить и получить чистый или практически чистый метаноантраценилсульфоксид. Далее, настоящее изобретение относится к способу рециклирования рацемических материалов или рацемических материалов, обогащенных нежелательным энантиомером метаноантраценилсульфоксида, который легко может быть подвергнут энантиоселективному окислению с образованием чистого энантиомера.
Настоящее изобретение относится к новым пиперидинилзамещенным метаноантраценилсульфоксидам и их фармацевтически приемлемым солям формулы, изображенной на первой странице раздела, следующего за примерами, где различные группы в формуле I (X, Y и R1) обозначают:
X и Y независимо выбирают из атома водорода, атома галогена и (C1-C6)алкокси-группы;
R1 выбирают из:
пяти- или шестичленных гетероарильных колец, содержащих 1-3 атома, выбранных из атома азота, кислорода и серы, а также из их бензопроизводных, которые могут содержать 1-2 заместителя, выбранных из (C1-C6)алкила, гидроксильной группы, (C1-C6)алкокси-группы, которая может содержать трифторметильную группу, (C1-C6)алкоксикарбонильной группы, (C1-C6)гидроксиалкила, бензилокси-группы, атома галогена, (C1-C3)алкиламинокарбонил(C1-C3)алкила, аминокарбонильной группы формулы: CONRcRd, где Rc и Rd независимо выбирают из атома водорода, 2-пирролидинила и (C1-C6)алкила, или же Rc и Rd вместе с атомом азота, к котором они присоединяются, образуют пяти- или шестичленный гетероцикл, в котором указанный атом азота является единственным гетероатомом, группы пяти- ReS(O)n, RfNH и RgS, где Re и Rf независимо выбирают из атома водорода и (C1-C6)алкила, n равен 0, 1 или 2, a Rg выбирают из (C1-C3)алкилкарбониламинофенила и ди(C1-C3)алкиламино(C1-C6)алкила, где по крайней мере один из заместителей в пяти- и/или шестичленном гетероарильном кольце представляет собой хиральный сульфоксид формулы (C1-C4)алкилSO.
В изобретении заявляется также фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I, указанное ранее и изображенное на следующих после описания примеров, его фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемый разбавитель или наполнитель. Указанную композицию можно назначать пациенту, нуждающемуся в лечении с использованием указанной композиции, в подходящей дозировочной форме с помощью эффективной системы доставки, с целью вызвать D1 и D2 дипаминергическую активность и облегчить или предотвратить невралгические и психические заболевания, при лечении которых предписывают антипсихотические средства.
В изобретении заявляется также метод лечения невралгических заболеваний, заключающийся в назначении пациенту, нуждающемуся в подобном лечении, фармацевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение относится также к методу лечения психоза, заключающемуся в назначении фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент, описываемый формулой I, и фармацевтически приемлемый носитель и разбавитель.
Далее, изобретение относится с способу ингибирования рецептора D1 и D2 допамина у человека, заключающемуся в назначении антипсихотически эффективного количества соединения формулы I или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I в качестве активного ингредиента.
В данном описании термин "алкил" и "алкокми-группа" охватывают радикалы как с прямой, так и разветвленной цепью, однако следует понимать, что ссылки на индивидуальные радикалы, такие как "пропил" или "пропокси-группа", обозначает радикалы с прямой цепью, а разветвленные радикалы, такие как "изопропил" или "изо-пропокси-группа" выделяются особо.
Термин "галоген", если специально не оговаривается, обозначает фтор, хлор, бром или иод. Термин "гидроксильная группа" имеет свое обычное значение и она может быть заместителем, как это указано далее. Конкретные значения для (C1-C6)алкила включают метил, этил, пропил, изо-пропил, бутил, изо-бутил, вторбутил, трет-бутил, пентил, изо-пентил, неопентил и изо-гексил. Конкретные значения для (C1-C3)алкила включают метил, этил и пропил. Конкретные значения для (C1-C6)алкокси-группы включают метокси-группу, этокси-грунпу, пропокси-группу, изо-пропокси-группу, бутокси-группу, изо-бутокси-группу, вторбутокси-группу, трет-бутокси-группу, пентокси-группу, изо-пентокси-группу, неопентокси-группу, гексокси-группу и изо-гексокси-группу. Конкретные значения для (C1-C6)алкокси-группы включают метокси-группу, этокси-группу и пропокси-группу.
Конкретные значения для пяти- и шестичленных гетероарильных колец, содержащих 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, кислорода или серы, являются 2-, 3- и 4-пиридил, 2-пиразинил, 2- и 4-пиримидинил, 3- и 4-пиридазинил, 3-, 4- и 5-изотиазолил,2-,4- и 5-оксазолил, 2-, 4- и 5-тиазолил, 4- и 5-оксадиазолил, 2- и 3-фурил, 2-, 4- и 5-имидазолил и 2- и 3-тиенил. Указанные гетероциклы могут содержать заместители, перечисленные ранее в предыдущих абзацах. Конкретными примерами бензопроизводных пяти- и шестичленных гетероарильных групп являются различные хинолинильные, изохинолильные и бензотиазолильные группы, которые могут содержать в качестве заместителей атомы галогена или (C1-C6)алкильные или (C1-C6)алкокси-группы, указанные ранее.
Конкретные примеры (C1-C6)гидроксиалкилов включают гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1-3 гидроксипроил, 1-гидроксипроп-2-ил и 1-3 гидроксибутил.
Более частными примерами значений для X и Y являются атом водорода и атом галогена. Более частным примером для (C1-C6)алкила является (C1-C4)алкил, в том числе метил, этил, пропил, изо-пропил, бутил, изо-бутил, третбутил и изо-бутил. Более частным примером для (C1-C6)алкокси-группы является (C1-C4)алкокси-группа, в том числе метокси-группа, этокси-группа, пропоксигруппа, изо-пропокси-группа, бутокси-группа, изо-бутокси-группа и трет-бутоксигруппа. Более частными примерами пяти- шестичленных гетероарильных колец, содержащих 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, кислорода или серы, являются 2-, 3- и 4-пиридил, 2-пиразинил, 3-, 4- и 5-изотиазолил, 2-, 4-имидазолил, при этом указанные кольца могут содержать указанные выше заместители. Более частными примерами бензопроизводных пяти- и шестичленных гетероарильных групп являются 3-хинолил, 4-изохинолинил, 2-метокси-3-хинолил, 2-бензотиазолил и 2-бензотиенил. Более частным примером (C1-C6)гидроксиалкила является (C1-C3)гидроксиалкил, в том числе гидроксиэтил, 1-3 гидроксипроил.
Предпочтительными значениями для X и Y в контексте настоящего описания являются атом водорода и атом хлора, при этом атом водорода является наиболее предпочтительным. Предпочтительные значения для R1 включают щестичленное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 заместителя, которым, в частности, являются 3-пиридил, замещенный в 2-положении (C1-C4)алкилсульфинилом, где (C1-C4)алкилсульфинил придает хиральность вышеописанным предпочтительным соединениям.
Предпочтительное соединение может быть выбрано из формулы I, приведенной после примеров, в которой:
X и Y обозначают атом водорода;
R1 обозначает 3-пиридил, замещенный в 2-положении (C1-C6) алкилсульфинилом. Особенно предпочтительным соединением является (-)-1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-ил-метил)-4-(2-этилсульфинил-3-пиридил)пиперидин-4-ол. Настоящее изобретение также включает энантиомерные смеси вышеприведенного предпочтительного соединения, в которых (-)-энантиомер присутствует в избытке по сравнению с(+)-энантиомером.
Если X обозначает атом хлора, а Y обозначает водорода, то в общем случае предпочтительной является 9S, 10S стереохимия. Стереохимию можно определить стандартными методами, такими как реакция сочетания хлорангидридной группы в S-положении метаноантраценового кольца с хиральным расщепляющим реагентом с образованием смеси диастереомеров, которые можно разделить перекристаллизацией или с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения или другими хроматографическими методами и получить чистый диастереомер, для которого затем можно определить абсолютную стереохимию. Диастереомерные аддукты можно также, в некоторых случаях, отделить дробной перекристаллизацией.
Заявляемые в настоящем изобретении соединения можно селективно получить с использованием методов хирального окисления сульфидного фрагмента в вышеописанных гетероарильных кольцах. Селективное окисление сульфидного фрагмента с образованием энантиомерно обогащенной смеси, в которой один энантиомер преобладает, как это описывается далее, можно сочетать также с процессом рециклирования, при этом нежелательный сульфинильный энантиомер может быть восстановлен и вновь подвергнут окислению с образованием дополнительного количества целевого продукта. В общем случае соединение формулы I легко получить синтетическими методами, которые рассматриваются в настоящем описании. Алкилтио фрагмент может быть получен перед проведением хирального окисления и/или рециклирования. Способ получения соединения формулы I может быть осуществлен следующим образом:
(а) обработкой пиперидинона формулы II соответствующим соединением формулы R1Li в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Литиевое производное можно легко генерировать in situ взаимодействием соединения формулы R1Z, где Z - атом галогена или в некоторых случаях атом водорода, с (C1-C6)алкиллитиевым соединением, таким как н-бутиллитий в интервале температур от минус 20 до минус 100oC; продукт присоединения аниона гетероарила к 4-пиперидонметано-антраценовому фрагменту преимущественно используют в качестве промежуточного соединения (оно также входит в объем притязаний по настоящему изобретению), которое затем модифицируют с образованием соединения формулы I, в котором (C1-C4)алкилтио фрагмент подщелачивают (для образования аниона) и вводят во взаимодействие с удаляемой группой в пяти- или шестичленном гетероцикле и полученное промежуточное метаноантраценильное алкилтиопроизводное (оно также входит в объем притязаний по настоящему изобретению) подвергают энантиоселективному окислению;
(b) обработкой соответствующего амида формулы IIа подходящим восстановителем, например алюмогидридом лития или комплексом борандиметилсульфид;
(c) обработкой альдегида формулы III (G обозначает атом водорода) с соответствующим пиперидином формулы IV в присутствии восстановителя, такого как, например, цианборгидрид натрия;
(d) в случае соединения формулы I, в котором X или Y желательно должны обозначать (C1-C6)алкокси-группу - обработкой соответствующего соединения формулы I, в котором X и Y обозначают гидроксильную группу, подходящим основанием и алкилгалогенидом с образованием алкокси-производных.
Соединения, полученные по приведенным выше стадиям, могут быть подвергнуты энантиоселективному окислению с использованием энантиоселективного окислительного агента с образованием хирального сульфоксида формулы I.
Еще одной целью настоящего изобретения является способ получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, который заключается в окислении соединения формулы I, в котором значения X и Y указаны ранее, а значения R1 указаны ранее с тем исключением, что каждая из указанных групп формулы (C1-C4)алкилSO представляет собой группу формулы (C1-C4)алкилS, посредством процесса хирального окисления, с целью энантиоселективно окислить указанную группу формулы (C1-C4)алкилS в хиральный сульфоксид формулы (C1-C4)алкилSO и получить тем самым соединения формулы I; если необходима фармацевтически приемлемая соль, то обрабатывают соединение формулы I кислотой, которая образует физиологически приемлемый анион, или основанием, которое образует физиологически приемлемый катион.
В общем случае окисление предпочтительно проводят с использованием подходящего окисляющего агента, который (как указано ниже) включает, например, смесь титан/тартрат/перекись, такую как смесь алкоксида титана (в частности, тетраизопропоксида титана), диалкилтартрата (в частности, диэтилтартрата) и гидроперекись алкила (в частности, гидроперекись третбутила). Другие окислительные агенты включают хиральный оксазиридин, такой как (S)-(+)-камфоросульфонилоксазиридин, и подходящие фрагменты. Реакцию обычно проводят в инертном углеродном растворителе, таком как толуол, и обычно осуществляют при охлаждении, в частности, в интервале от минус 78oC до комнатной температуры.
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I (приведенного на первой странице после примеров), где X, Y и R1 имеют следующие значения:
X и Y независимо выбирают из атома водорода, атома галогена и (C1-C6)алкокси-группы;
R1 выбирают из:
пяти- или шестичленных гетероарильных колец, содержащих 1-3 атома, выбранных из атома азота, кислорода и серы, а также из их бензопроизводных, которые могут содержать 1-2 заместителя, выбранных из (C1-C6)алкила, гидроксильной группы, (C1-C6)алкокси-группы, которая может содержать трифторметильную группу, (C1-C6)алкоксикарбонильной группы, (C1-C6)гидроксиалкила, бензилокси-группы, атома галогена, (C1-C3)алкиламинокарбонил(C1-C3)алкила, аминокарбонильной группы формулы: CONRcRd, где Rc и Rd независимо выбирают из атома водорода, 2-пирролидинила и (C1-C6)алкила, или же Rc и Rd вместе с атомом азота, к котором они присоединяются, образуют пяти- или шестичленный гетероцикл, в котором указанный атом азота является единственным гетероатомом, группы ReS(O)n, RfNH и RgS, где Re и Rf независимо выбирают из атома водорода и (C1-C6)алкила, и равен 0, 1 или 2, а Rg выбирают из (C1-C3)алкилкарбониламинофенила и ди(C1-C3)алкиламино(C1-C6)алкила, где по крайней мере один из заместителей в пяти- и/или шестичленном гетероарильном кольце представляет собой хиральный сульфоксид формулы (C1-C4)алкилSO; при этом указанный способ включает следующие стадии:
(а) получение 9-формил-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацена формулы 22 взаимодействием трициклического альдегида формулы 14 с виниловым эфиром, где эфир представляет собой винил-O(CO)(C1-C4)алкил, с образованием ацетоксиальдегида этаноантрацена формулы 16 или эквивалентного (C1-C4)алкилкарбонилоксиальдегида, который затем обрабатывают окисляющим агентом, выбранным из CrO3/H2SO4 в водном ацетоне или эквивалентным окисляющим агентом или системой с образованием соответствующей 9-карбоновой кислоты формулы 15 или эквивалентной (C1-C4)алкилкарбоновой кислоты, которую затем обрабатывают диарилфосфорилазидом и триалкиламином в подходящем растворителе, таком как метилизобутилкетон или эквивалентном растворителе, с образованием в качестве основного промежуточного соединения соответствующего ацил(или (C1-C4)алкилкарбонилокси)азида, который затем нагревают с метилизобутилкетоном или эквивалентном растворителе с образованием промежуточного изоцианата, который затем обрабатывают избытком водного раствора гидроксида натрия (при кипячении) или эквивалентного основания и водным раствором соляной кислоты (при нагревании) или эквивалентной кислоты с образованием аминоспирта (в виде соли с HCl и т.п.) 20; он претерпевает сужение цикла (с помощью диазотирования или другого эквивалентного процесса с образованием формилметаноантрацена 22; в качестве альтернативы, что является менее предпочтительным, 9-карбоновую кислоту 15 или ее эквивалент обрабатывают хлористым тионилом и диметилформамидом в толуоле с образованием промежуточного хлорангидрида, который затем обрабатывают азидом натрия (1,5 эквивалента) с образованием промежуточного соединения и соответствующий азид нагревают с образованием нерастворимого изоцианата; его подщелачивают с образованием аминоспирта 20 (выделяют в виде свободного амина из толуола или эквивалентного растворителя); иначе промежуточный изоцианат подкисляют смесью уксусная кислота/HCl в растворителе, таком как толуол или его эквивалент с образованием первичного амина 20; свободный амин, полученный по альтернативным способам, затем подвергают реакции сжатия цикла с образованием соединения 22;
(b) получение 4-пиперидона формулы II по реакции соединения формулы 22 с защищенным 4-пиперидоном, где защитную группу выбирают из кетальной или кетонной защитной группы, известной специалистам в области химии, а затем проводят реакцию с восстановительным агентом, с целью восстановления промежуточно образующегося 9-илметанола в 9-илметил и образования в качестве промежуточного варианта соединения, имеющего защитную группу, которую затем удаляют с помощью подходящей кислоты с образованием соединения формулы II;
(c) получение промежуточного соединения формулы I, где R1 обозначает пяти- или шестичленных гетероарильное кольцо, выбранное из:
пяти- или шестичленных гетероарильных колец, содержащих 1-3 атома, выбранных из атома азота, кислорода и серы, а также из их бензопроизводных, которые могут содержать 1-2 заместителя, выбранных из (C1-C6)алкила, гидроксильной группы, (C1-C6)алкокси-группы, которая может содержать трифторметильную группу, (C1-C6)алкоксикарбонильной группы, (C1-C6)гидроксиалкила, бензилокси-группы, атома галогена, (C1-C3)алкиламинокарбонил(C1-C6)алкила, аминокарбонильной группы формулы: CONRcRd, где Rc и Rd независимо выбирают из атома водорода, 2-пирролидинила и (C1-C6)алкила, или же Rc и Rd вместе с атомом азота, к котором они присоединяются, образуют пяти- или шестичленный гетероцикл, в котором указанный атом азота является единственным гетероатомом, группы RуS(O)n, RfNH и RgS, где Re и Rf независимо выбирают из атома водорода и (C1-C6)алкила, и равен 0, 1 или 2, a Rg выбирают из (C1-C3)алкилкарбониламинофенила и ди(C1-C3)алкиламино(C1-C6)алкила, где по крайней мере один из заместителей в пяти- и/или шестичленном гетероарильном кольце представляет собой подходящую уходящую группу, которую можно заместить (C1-C4)алкилтио нуклеофилом;
(d) получение промежуточного соединения формулы I, где значение гетероарильной группы указано выше, а (C1-C4)алкилтио фрагмент заместил уходящую группу с образованием соединения формулы I, где по крайней мере один из заместителей в пяти- и/или шестичленном гетероарильном кольце представляет собой группу -S(C1-C4)алкил;
(e) взаимодействие соединения, полученного ранее на стадии (d), с энантиоселективным окислительным агентом в подходящих для получения соединения формулы I условиях.
Предпочтительным соединением, которое получают по указанному выше способу и применяют фармацевтическим композициям по настоящему изобретению, является кристаллическая форма (-)-1-(9,10-дигидро-9,10- метаноантрацен-9-ил-метил)-4-(2-этилсульфинил-3-пиридил)пиперидин-4-ола. Предпочтительное соединение отличается тем, что имеет температуру плавления 185-186oC и величину удельного вращения плоскости поляризации [α] - 106o (c = 1,0 в метаноле). Вышеуказанный предпочтительный энантиомер предпочтительно используют в качестве антипсихотического средства. Использование кристаллической формы (-)-1 -(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-ил-метил)-4-(2- этилсульфинил-3-пиридил)пиперидин-4-ола для лечения психозов у человека составляет сущность настоящего изобретения. Использование кристаллической формы (-)-1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-этилсульфинил-3-пиридил)пиперидин-4-ола для лечения психозов у человека составляет сущность настоящего изобретения, отличающегося тем, что указанное кристаллическое соединение является антагонистом рецепторов D1/D2 допамина и рецептора 5HT2 серотонина. Этот сбалансированный профиль лекарства обеспечивает ему лучший клинический профиль, поскольку достигается антипсихотическое действие, а побочные эффекты, вызванные антагонизмом по отношению к рецептору D2, сведены к минимуму.
Предпочтительный способ получения кристаллического (-)-1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2- этилсульфинил-3-пиридил)-пиперидин-4-ола представляет собой сущность настоящего изобретения и включает следующие стадии:
(a) получение соединения, выбранного из 9-формил-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацеиа путем взаимодействия трициклического альдегида, изображенного в виде формулы 14 (X и Y = H) на схеме 1, с винилацетатом ( >1 эквивалента) в запаянной трубке при температуре 180oC с образованием этаноантрацена формулы 16, который далее обрабатывают реактивом Джонса (CrO3/H2SO4) в водном ацетоне с образованием соответствующей 9-карбоновой кислоты формулы 15, которую затем обрабатывают дифенилфосфорилазидом ( >1 эквивалента) и триэтиламином в метилизобутилкетоне при температуре 80oC с образованием соответствующего ацетоксиазида, который затем нагревают с метилизобутилкетоном или эквивалентным растворителем с образованием промежуточного изоцианата, который затем обрабатывают избытком водного раствора гидроксида натрия (при кипячении) или эквивалентным основанием и водным раствором соляной кислоты (при нагревании) или эквивалентной кислотой с образованием аминоспирта формулы 20 (X и Y = H) и выделяют его в виде соли с HCl; он претерпевает далее сужение цикла (с помощью диазотирования смесью NaNO/уксусная кислота с образованием соединения 22 (X и Y = H); иначе промежуточный изоцианат подкисляют смесью уксусная кислота/HCl в растворителе, таком как толуол, с образованием аминоспирта 20, который затем подвергают реакции сжатия цикла с образованием соединения 22;
(b) получение 4-пиперидона формулы II (X и Y = H) по реакции соединения формулы 22 с защищенным 4-пиперидоном, где защитную группу выбирают из кетальной защитной группы, которая взаимодействует с восстановительным агентом, выбранным из восстановительного борсодержащего соединения, в полярном растворителе с образованием имеющего защитную группу производного соединения формулы II, которую затем удаляют с помощью подходящей кислоты с образованием соединения формулы II;
(c) получение промежуточного соединения формулы I, в котором R обозначает 2-фтор-пиридил, по реакции соединения формулы II с анионом, который генерируют взаимодействием 2-фторпиридина с диизо-пропиламидом лития;
(d) получение промежуточного соединения формулы I, где R1 обозначает 2-этилтио-3-пиридил, по реакции аниона тиолята, который генерируют действием на этилмеркаптан гидроксидом натрия или подходящим основанием в подходящем растворителе, выбранном из 1-метилпирролидона или равноценного растворителя, с соединением, полученным ранее на стадии (c); и
(e) обработку 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-этилтио-3-пиридил)пиперидин-4-ола, полученною выше на стадии (d), холодным раствором диэтилового эфира D-винной кислоты в невысушенном толуоле или равноценном растворителе, тетраизопропоксид титана и гидропероксид третбутила, с образованием энантиомерно обогащенной смеси этилсульфинилов, которую далее перекристаллизовывают из подходящего растворителя, такого как ацетонитрил или равноценного растворителя, с образованием чистою (-)- энантиомера.
Таким образом, еще одним аспектом настоящего изобретения является способ получения кристаллического (-)-1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-этилтио-3-пиридил)пиперидин-4-ола, который заключается в обработке 1-(9,10- дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-этилтио-3-пиридил) пиперидин-4-ола раствором (преимущественно охлажденным), содержащим диэтиловый эфир D-винной кислоты в толуоле (преимущественно невысушенном) или равноценном растворителе, тетраизопропоксид титана и гидропероксид трет-бутила, с образованием энантиомерно обогащенной смеси этилсульфинилов, которую далее перекристаллизовывают из подходящего растворителя, такого как ацетонитрил или равноценного растворителя, с образованием чистого (-)-энантиомера.
Если исходные соединения не выпускаются промышленно, то исходные материалы для указанных выше процедур могут быть получены по стандартным методам синтетической органической химии или методикам, известным для получения аналогичных соединений, с использованием последовательности химических превращений. Например, соединения формулы R1Z могут быть получены по методикам, аналогичным приведенным в Brandsma et al., Preparative Polar Organometallic Chemistry I, Springer-Verlag (1987). Далее по тексту описания используются различные принятые химические сокращения и акронимы. Например, Et обозначает этил, ТГФ обозначает тетрагидрофуран, t-Bu обозначает трет-бутил, ДМСО обозначает диметилсульфоксид, Me обозначает метил, Cbz обозначает карбобензилокси-группу, a Ph обозначает фенил. При описании реактивов Гриньяра или алкиллитиевых соединений Z обозначает атом галогена, такого как хлор.
Стандартным промежуточным соединением для получения соединений по настоящему изобретению является кислота (G обозначает гидроксильную группу) или хлорангидрид кислоты (G обозначает атом галогена, такого как хлор) формулы III. Указанное промежуточное соединение можно получить по схеме 1, которая поясняет приведенные примеры. Антрахинон формулы 10 можно восстановить в соответствующий антрацен формулы 12 с помощью цинка и водного раствора аммиака, Антрацен 12 затем можно превратить в соответствующий 9-альдегид 14 с помощью окситрихлорида фосфора и N-метилформанилида. Взаимодействие альдегида 14 с винилацетатом (по реакции Дильса-Альдера) получают мостиковое соединение 16, которое затем можно окислить триоксидом хрома (в присутствии серной кислоты) в соответствующую кислоту 18. Кислоту 18 успешно обрабатывают хлористым тионилом (например, в толуоле), получая соответствующий 9-хлорангидрид, а затем азидом натрия (например, в смеси воды и ацетона) с образованием соответствующего 9-ацилазида, потом нагревают (например, в толуоле), чтобы вызвать перегруппировку в соответствующий изоцианат, далее обрабатывают гидроксидом щелочного металла (в спирте, таком как этанол), чтобы расщепить ацетильную группу, получая гидроксильную группу, и гидролизовать изоцианат в амин, получая, таким образом, амин 20. Амин 20 затем можно обработать нитритом щелочного металла (например, нитритом натрия в уксусной кислоте), с целью вызвать сжатие цикла, и получить тем самым 9-альдегид формулы 22. Альдегид 22 можно далее окислить, например, триоксидом хрома в присутствии серной кислоты, получая соответствующую кислоту формулы 24 (соответствует кислоте формулы III, в которой G обозначает гидроксильную группу). Обрабатывая кислоту 24 тионилгалогенидом (хлористым тионилом) или оксалилгалогенидом (хлоридом) можно получить соответствующий 9-галогенангидрид, такой как хлорангидрид.
Если необходим 2,7-дигалогензамещенный метаноантрацен, то его можно получить по следующей методике. Нерасщепленную кислоту 24 (или же расщепленную, если необходимо получить обогащенный оптическим изомером дизамещенный продукт), которая содержит один требуемый атом галогена в 2-положении, подвергают взаимодействию с хлористым тионилом с образованием соответствующего 9-хлорангидрида. Его вводят во взаимодействие с низшим спиртом, таким как метанол или этанол и получают 9-алкильный эфир. 2-галогеноэфир далее можно нитровать в 7-положение с использованием подходящего агента нитрования, такого как сочетание трифторуксусного ангидрида и нитрата аммония в атмосфере инертного газа (в частности, азота). В результате указанной реакции получают смесь 2-галогензамещенных изомеров, содержащих в 6- или 7-положении нитро-группу, которые можно разделить обычными способами. 2-галоген-7-нитроизомер можно восстановить в соответствующее 7-амино-2-галогенпроизводное с помощью подходящего восстановителя, такого как хлористое олово, а затем превратить в соответствующий 2,7-дигалогеноэфир по реакции с диазотирующим агентом, таким как трет-бутилнитрит, с последующей обработкой галогенидом меди. Далее эфир расщепляют подходящим основанием (таким как гидроксид щелочного металла) и получают соответствующую 2,7-дигалогензамещенную кислоту.
Если требуется метаноантрацен, содержащий кислородные заместители (в частности, 2-галоген-7-алкокси), то его можно получить из 7-амино-2-галоюнзамещенного соединения, приведенного ранее. Амин обрабатывают диазотирующим агентом, таким как трет-бутилнитрит с последующей обработкой солью подходящей кислоты, такой как трифторуксусная кислота (например с солью, которая образуется из карбоната калия в трифторуксусной кислоте в качестве растворителя). Полученный трифторацетат можно гидролизовать обычным способом и присоединить (C1-C6)алкильные группы к атому кислорода обработкой основанием в присутствии соответствующего (C1-C6) алкилгалогенида.
Амид формулы IIа можно получить действием на хлорангидрид кислоты формулы III (G обозначает галоген) пиперидином формулы IV в присутствии основания, такого как триалкиламин, например, триэтиламин. Пиперидон формулы II можно получить, как поясняется cхемой 2, окислением соответствующего гидроксипиперидина формулы 32 с помощью подходящего окислителя, такого как (1) триоксид хрома в присутствии серной кислоты в подходящем растворителе, таком как ацетон; (2) комплекс триоксид серы - пиридин в присутствии основания, такого как триалкиламин (в частности, триэтиламин) в подходящем растворителе, таком как смесь хлористого оксалила и ДМСО, с последующей обработкой основанием, таким как триалкиламин, в таком растворителе, как хлористый метилен.
Гидроксипиперидин формулы 32 можно получить по одному из путей, приведенных на cхеме 2. 9-Альдегид 22 можно непосредственно ввести во взаимодействие с 4-гидроксипиперидином и цианоборгидридом натрия и получить соответствующий амин 32. Иначе 9-альдегид 22 можно вначале окислить и превратить в соответствующий 9-хлорангидрид кислоты, как описано ранее, с последующей обработкой либо избытком 4-гидроксипиперидина, либо в присутствии основания, такого как триалкиламин (например, триэтиламин), и получить соответствующий амид 30. Можно провести восстановление амида 30 алюмогидридом лития в диэтиловом эфире или ТГФ и получить гидроксипиперидин 32.
Пиперидины формулы IV можно синтезировать, как показано на cхеме 3. 4-гидроксипиперидин 50 можно ввести во взаимодействие с карбобензилоксихлоридом (Cbz-Cl) или другой подходящей защитной группой в присутствии основания, такого как триэтиламин, с целью защиты пиперидинового атома азота, и получить тем самым соответствующий 1- (карбобензилокси)пиперидин-4-ол 52. Окисляя пиперидин-4-ол 52 хлористым оксалилом в ДМСО с последующей обработкой основанием в растворителе, таком как хлористый метилен, получают соответствующий защищенный 4-пиперидон 54. Пиперидон 54 можно обработать литийорганическим производным R1Li, где значение R1 указано ранее, или реактивом Гриньяра R1MgZ при температуре от минус 20 до минус 70oC в растворителе, таком как ТГФ или диэтиловый эфир, и получить соответствующий защищенный гидроксипиперидин 56. Защита у соединения 56 легко удаляется действием палладия на угле (например, 10% Pd/C) в качестве катализатора в циклогексане в растворителе, таком как этанол, и получают целевой хидроксипиперидин формулы IV. Следует отметить, что многие исходные соединения для осуществления вышеприведенных синтезов выпускаются промышленностью и/или широко описываются в литературе по органическому синтезу.
(C1-C4)алкилтиопроизводные, которые используют в качестве предшественников предпочтительных хиральных сульфоксидов по настоящему изобретению, могут быть легко получены в соответствии со следующей общей методикой. К раствору, например, 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9- илметил)-4-(2-фтор-3-пиридил)пиперидин-4-ола (который получают по реакции аниона 2-фторпиридина с 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4- пиперидона и бромида лития) в подходящем растворителе, таком как ТГФ, добавляют к натриевой соли (C1-C4)алкилтиопроизводного, которое замещает атом фтора. Алкилтиолят натрия легко получают из (C1-C4)алкилтиольного производного и гидрида натрия в стандартных условиях. Реакцию между алкилтиолятом и 2-фторпроизводным проводят при кипячении с обратным холодильником в течение не менее трех часов, а затем прерывают, выливая смесь в коду. Водную фазу экстрагируют эфиром или другим подходящим растворителем и полученный продукт очищают подходящим хроматографическим способом, таким как тонкослойная хроматография, получая 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-[2-(C1-C4)алкилтио-3-пиридил] пиперидин-4-ола. Предпочтительным соединением, которое получают указанным способом, является 2-этилтиопроизводное. Конечно, подходящее фторзамещенное гетероарильное производное может также вступать во взаимодействие с солью алкилтиолята с образованием подходящих предшественников заявляемых хиральных сульфоксидов.
Вышеуказанное 2-этилтиопроизводное или другое (C1-C4) алкилтиопроизводное можно затем энантиоселективно окислить и получить биологически активный антагонист рецептора допамина. Селективное окисление описываемых алкилтиопроизводных можно осуществить следующим образом. К охлажденному раствору (минус 20oC) (-)-диэтилового эфира D-винной кислоты в подходящем растворителе, таком как сухой (безводный) толуол в атмосфере азота добавляют по каплям тетраизопропоксид титана. Смесь перемешивают приблизительно пять минут, а затем в один прием добавляют алкилтиопроизводное, такое как 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-этилтио-3-пиридил)-пиперидин-4-ол. Реакцию проводят при указанной температуре в течение 25 минут, а затем охлаждают приблизительно до минус 78oC и с помощью шприца добавляют свежеосушенную гидроперекись трет-бутила (небольшой молярный избыток). Дают смеси в течение нескольких часов (приблизительно 3 часа) нагреться до температуры глину с 15oC, а затем помещают при указанной температуре в холодильник и оставляют на 18 часов. Реакцию прерывают добавлением водного раствора гидроксида натрия (приблизительно 1N). Далее суспензию разбавляют хлористым метиленом и отфильтровывают через диатомовую землю. После выделения продукт очищают хроматографически, например тонкослойной хроматографией, и получают смесь энантиомеров хиральных сульфоксидов, при этом энантиомерное отношение (+)(C1-C4)алкилсульфинильное производного метаноантрацена к (-)(C1-C4)алкилсульфинильному производному метаноантрацена в смеси составляет 1: 3,7 (по данным анализа энантиомеров с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения). Перекристаллизацией полученной смеси из подходящего растворителя, такого как горячий толуол, получают энантиомерную смесь, при этом в маточниках с соотношением 1:99 превалирует (-)-энантиомер. Из маточников в виде кристаллического вещества выделяется (-)-энантиомер. На схеме 4 приведены конкретные приемы хирального окисления как пиридилэтилтиоэфира или гетеропиридильного (C1-C4)алкилтио-производного с образованием соответствующего сульфинильного соединения. На схеме 4 "het" обозначает пяти- или шестичленных гетероарильных колец, приведенное для заместителя R1. Предпочтительным энантиомером, который получают указанным способом, является 1-(9,10-дигидро-9,10- метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-этилсульфинил-3-пиридил)-пиперидин-4-ол. Таким образом, настоящее изобретение относится к способу получения хирального сульфинилметаноантраценильного производного, который включает стадии (a) взаимодействия соединения формулы I, где X, Y и R1 указаны ранее, за исключением того случая, когда R1 содержит (C1-C4)алкилтио фрагмент, с (b) асимметричным окислительным реагентом, при этом реакция протекает энантиоселективно и образуется хиральная смесь энантиомерных оксидов формулы I. Настоящее изобретение также относится к способу, включающему указанные выше стадии плюс дополнительную стадию перекристаллизации, с целью получения энантиомерно чистого сульфинильного энантиомера формулы I. Конечно изобретение охватывает те получаемые диастереомерные смеси, в которых по крайней мере одним гетероарильным заместителем является хиральный сульфинильный фрагмент, а дополнительный хиральный заместитель находится в вышеуказанной гетероарильной группе или ядре метаноантрацена. По настоящему изобретению может быть получен значительный энантиомерный избыток и таким образом целью настоящего изобретения является новый способ получения энантиомерных метаноантраценсульфоксидов. Способ несимметричного окисления арил-алкилсульфидов в сульфоксиды приводится в публикации Pitchen et al., J. Am. Chcm. Soc. , 1984, 106, 8188-8193. Общий способ получения оксазиридина описывается в публикации Davis et al., J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 5412. Описываемые способы направлены на окисление комплексных алкилсульфидов метаноантрацена. Другие хиральные окислительные процессы, которые могут использоваться в подходящих условиях, включают ферментативные способы (с помощью хлорпероксидазы) или окисление в присутствии бычьего сывороточного альбумина. Энантиомерные соотношения могут изменяться в зависимости от конкретного гетероарильного фрагмента.
Настоящее изобретение относится также к способу, в котором нежелательный сульфоксид восстанавливают обратно в сульфид, который затем подготавливают к дополнительному энантиоселективному окислению для получения предпочтительного энантиомера или диастереомера. Например, соединение, такое как производное 1-(9,10 дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-[2-(C1-C4)алкилтио-3-пиридил]пиперидин-4-ола, можно синтезировать восстановлением соответствующего (C1-C4) алкилсульфинил-3-гетероарильного производного с помощью подходящего восстановителя, такого как цинковая пыль/тетрахлорид титана. Предпочтительным соединением, которое рециклируется указанным способом, является рацемат вещества, содержащего (+)-1(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-этилсульфинил-3-пиридил)пиперидин-4-ол, из которого после восстановления получают 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-этилтио-3- пиридил)пиперидин-4-ол. Это соединение затем с успехом окисляют по энантиоселективному процессу, приведенному в настоящем описании, и получают (-)-энантиомер. Таким образом, настоящее изобретение относится к селективному и двойному процессу получения конкретных энантиомеров или диастереомеров (C1-C4) алкилсульфинильных производных метаноантрацена посредством селективного окисления и рециклирования. По указанному способу получают конкретные энантиомеры или диастереомеры, полезные в качестве антагониста рецептора D1/D2 допамина, такие как предпочтительное соединение (-)-1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-этилсульфинил-3-пиридил)пинеридин-4-ол. Это соединение имеет удивительно высокое отношение D1/D2, которое обычно указывает на улучшенный клинический терапевтический профиль для пациентов, нуждающихся в лечении такого заболевания как психоз. Его антагонистическая активность по отношению к рецептору D1 близка к его антагонистической активности по отношению к рецептору D2, что приводит к сбалансированному профилю D1/D2 и свидетельствует об улучшенном клиническом профиле, по сравнению с обычными антипсихотическими средствами. Удивительно, что (-)-энантиомер имеет улучшенный профиль D1/D2 по сравнению с рацематом с той же химической формулой.
Примерами подходящих фармацевтически приемлемых солей являются органические аддитивные соли с кислотами, которые образуют физиологически приемлемый анион, например тозилат, метансульфонат ацетат, тартрат, цитрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, фумарат, малеат, альфа-кетоглютарат и альфаглицерофосфат. Могут быть также получены и подходящие неорганические соли, такие как сульфат, нитрат, фосфат и гидрохлорид. Фармацевтически приемлемые соли можно получить, применяя стандартные методики, хорошо известные из данной области техники, например, путем взаимодействия соединения формулы 1 с подходящей кислотой с образованием фармацевтически приемлемой соли.
При использовании для лечения психоза или других неврологических заболеваний, как указано в настоящем описании, предпочтительно применяют соединения формулы 1 или преимущественно соединение (-)-1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-этилсульфинил-3-пиридил)пиперидин-4-ол. Это соединение можно смешать с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем и назначать в фармацевтически эффективном количестве пациенту, который нуждается в лечении с использованием указанного соединения. Выбор конкретного соединения зависит или может быть приспособлен для конкретного способа назначения. Естественно, эти подходящие фармацевтические композиции также составляют сущность настоящего изобретения. Указанные композиции могут быть получены с помощью стандартных методов и с использование обычных фармацевтических связующих, разбавителей, наполнителей, инертных ингредиентов, разрыхлителей и т. п. Приведенные в настоящем описании активные соединения и/или фармацевтические композиции могут быть получены в различных дозировочных формах в зависимости от предпочтительного способа назначения. Оральные дозировочные формы могут включать таблетки, капсулы, растворы или суспензии. Дозировочные формы для внутривенных, внутрипузырчатых, подкожных или внутримышечных инъекций или вливаний могут быть приготовлены в виде стерильных растворов или суспензий. Композиции для медицинских свечей готовят в том случае, если необходимо ректальное назначение. Оральное назначение является предпочтительным способом назначения для растворимых солей по настоящему изобретению, менее растворимые свободные амины или несолевые формы по настоящему изобретению назначаются пациенту в виде составов-депо, медленно выделяющих активный препарат в течение нескольких дней или в течение подходящего количества времени для пациента, нуждающегося в лечении. Поэтому настоящее изобретение относится также к методу назначения терапевтически эффективного количества активных соединений, как это описано в настоящем изобретении, в виде оральных форм или в виде составов-депо. Составы, медленно выделяющие лекарство, в общем виде приводятся в монографии "Remingtons Pharmaceutical Sciencies". При лечении психозов необходимы действующие в течение длительного времени дозировочные формы, способные медленно создавать в плазме терапевтические концентрации антагонистов 5HT2 серотонина, D1 и D2 допамина.
Составы-депо, содержащие описываемые активные ингредиенты, могут назначаться с помощью прививки (например, подкожной, чрескожной или внутримышечной) или внутримышечной инъекции. Эти составы могут быть поэтому приготовлены с помощью фармацевтических наполнителей, таких как подходящие полимерные или гидрофобные материалы (в частности, в виде эмульсий в масле) или в виде умеренно растворимой соли. Дозировка составов депо выбирается такой, чтобы фармацевтически эффективное количество описываемого антагониста D1/D2/5HT2 выделялось в течение длительного периода времени.
Доза соединения формулы I, которая назначается пациенту, нуждающемуся в лечении с использованием указанных соединений, обычно варьируется в зависимости от конкретного пациента и степени тяжести заболевания, от веса тела пациента и особенно от биохимии. Опытный врач-консультант или практикующий врач сможет легко определить подходящую дозу из предлагаемого в данном описании диапазона дозировок и исходя из особенностей конкретного пациента. Как правило, соединение формулы I назначается пациенту, нуждающемуся в лечении с использованием указанных соединений (в частности мужчине), таким образом, что может быть получено эффективное количество и эта доза обычно находится в интервале приблизительно от 0,01 до приблизительно 10 мг/кг веса тела. Если лекарство назначается внутримышечно, то доза составляет в интервале приблизительно от 0,01 до приблизительно 5 мг/кг веса тела. Если оно назначается орально, то дозировка составляет приблизительно от 0,1 до приблизительно 10 мг/кг веса тела. Для специалиста очевидно, что соединения формулы I может совместно назначаться с другими терапевтическими и профилактическими средствами и/или лекарственными средствами, которые с ними совместимы.
Соединения формулы I являются антагонистами по отношению как к рецептору допамина D1, так и D2, а поэтому полезны в качестве антипсихотических лекарств. Далее, соединения формулы 1, полезны в качестве антагонистов рецептора 5HT2 серотонина, а поэтому еще более полезны в качестве антипсихотических средств. По этой причине указанные соединения обладают важной активностью как антагонисты серотонина, а также имеют сбалансированный D1/D2 профиль. Антагонизм по отношению к D1 и D2, а также 5HT2 продемонстрирован при проведении стандартный тестовых испытании, таких как ингибирование связывания [3H] -спиперона и/или подавление вызванного апоморфином способности латания или вызванного апоморфином нарушения способности плавать. Дополнительные тесты приводятся ниже. Ниже приводятся не ограничивающие настоящее изобретение примеры антагонизма соединений по настоящему изобретению по отношению к рецепторам D1, D2, и 5HT2, которые ясно указывают на улучшенный и сбалансированный профиль этих антагонистов рецепторов.
Тест A
Тесты на связывание рецептора, которые выбирают для количественной оценки сродства соединений к рецепторам допамина D1, допамина D2 и серотонина 5HT2, проводят в соответствии с Sailer and Salaina (J.Pharin. Exp. Ther. 236, p. 714, 1986) и Sailer et al., (J. Pharin. Exp. Ther. 253, p. 1162, 1990) с небольшими модификациями. Если коротко, то анализ на связывание допамина D1 проводят при температуре 37oC в течение 15 минут, используя 1,0 мл 50 мМ буфера Tris-HCl, содержащего 120 мМ хлорида натрия, 5 мМ хлорида калия, 2 мМ хлорида кальция и 1 мМ хлорида магния (pH 7,4), мембранные препараты весом по 3 мг из тканей полосатого тела крыс и 0,3 нМ [3H] SCH 23390. Анализ на связывание допамина D2 проводят при температуре 37oC в течение 15 минут, используя 1,0 мл 50 мМ Tris-HCl (pH 7,7), содержащего 40 мМ кетасерина, мембранные препараты весом по 4 кг из тканей полосатого тела крас и 0,1 нМ [3H] спиперона. Анализ на связывание серотонина 5HT2 проводят при температуре 37oC в течение 15 минут, используя 1,0 мл 50 мМ Tris-HCl (pH 7,7), мембранные препараты весом по 5 мг из тканей передней коры головного мозга крыс и 0,5 нМ [3H]кетасерина. Протекание всех реакций при проведении анализов прерывают путем быстрой фильтрации через фильтр Whatman GF/B. Радиоактивность на фильтрах определяют по методу сцинтилляционного счета. Неспецифическое связывание к D1, D2 и 5HT2 в проводимых анализах определяют как активность связывания в присутствии 1 мкМ SCH 23390, бутакламола или кетасерина, соответственно, и вычисляют из общей величины связывания, с целью определения величины специфического связывания. Каждый анализ проводят трижды для трех образцов. Величины IC50 рассчитывают регрессионным анализом по методу наименьших квадратов путем logit-log преобразования данных. Величины Ki рассчитывают из полученных результатов, используя следующие уравнения: Ki = IC50/(L + Kd), где L - концентрация лиганда, используемого при проведении анализа, а Kd - равновесная константа диссоциации радиолиганда, определяемая в экспериментах по насыщению. Например, величина Ki рацемического 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-этилсульфинил-3-пиридил)пиперидин-4-ола для рецептора D1, D2 и 5HT2 составляют 118 нМ, 10 нМ и 21 нМ, соответственно. Для чистого (приблизительно 100%-ного) левовращающего изомера вышеуказанного соединения эти значения составляют 13 нМ, 42 нМ и 39 нМ.
Тест B
Женские особи мышей Swiss-Webster весом приблизительно 20 г лишают пищи в течение приблизительно 24 час, а затем им орально вводят различные дозы либо носителя, либо испытуемого агента (N = 20 мышей на каждую испытуемую группу). Тридцать минут спустя им подкожно вводят гидрохлорид апоморфина в количестве 1,25 мг/кг и помещают в клетки с лазками. Клетки с лазками имеют 9 см в ширину, 15 см в глубину и 30 см в высоту. На одной стене располагается 27 горизонтальных ступенек на расстоянии 1 см друг от друга. Через тридцать минут после введения апоморфина за каждой мышью непрерывно наблюдают, с целью определения самой высокой и самой низкой ступеньки, до которой она достает своими передними лапами. Среднее из этих двух значений используют в качестве значения для данной мыши (самое большое и самое маленькое значение составляет 27 и 0, соответственно). Сразу же после наблюдения за лазанием в течение 1 минуты каждую мышь помещают на 2 минуты в цилиндрический бассейн для плавания и подсчитывают количество гребков. Высота бассейна составляет 15 см, а диаметр составляет 28 см. В центре бассейна помещают цилиндрическую преграду диаметром 10,5 см и высотой 17 см, создавая тем самым канал для плавания шириной 8,75 см. Уровень воды составляет 5,5 см, температуру воды поддерживают на уровне комнатной. На дне и стенках бассейна делают отметки на расстоянии 180 градусов друг от друга. Одно "плавание" оценивают каждый раз после того как мышь проплывает от одной отметки до другой. За мышью наблюдают сквозь расположенное сверху стекло и для каждой мыши определяют количество плаваний на 180o. На активность в данном тесте указывает уменьшение количества лазания, сопровождаемое увеличением величины плаваний для данной дозы испытуемого соединения. Результаты выражают величиной ED50 для лазания и плавания, т.е. дозы, при которой наблюдается 50%-ное уменьшение количества лазаний, и дозы, при которой наблюдается 50%-ное увеличение количества плаваний. Типичные результаты для лазаний и плаваний составляют в величинах ED50, соответственно, 0,54 м 1,7 мг/кг po для вышеуказанного рацемата и 1,3 и 1,6 мг/кг po для чистого левовращающего изомера.
Тест C
10 г 6-гидроксидопамина, растворенного в 2 мкл физиологического солевого раствора, содержащего 0,1 мг/мл аскорбиновой кислоты, вводят в виде инъекции в левую часть черного тела (substantia nigra) мужских особей крыс Sprague Dawley, которых в течение по крайней мере одного месяца перед осуществлением эксперимента анестезируют с помощью пентобарбитала натрия, в соответствии с методом Perese et al., (Brain Research 494, p. 285, 1989). Стереотаксические координаты относительно брегмы составляют: AP -5,2; L +2,0; V -7,5. Инверсивное и контраверсивное вращательное поведение контролируют с помощью цилиндрического ротомера из органического стекла ("Columbus 1nstruments"; Rota-Count-8) и в течение всего периода действия лекарства регистрируют количество вращении, совершенных за пятиминутный отрезок времени. Животных, которые показывают > 500 контралатеральных вращении в течение 2,5 часов после инъекции в ответ на L-DOPA (50 мг/кг внутрибрюшинно; t=0) и бензеразида (30 мг/кг внутрибрюшинно; t=-15 минут), используют для проведения дальнейших экспериментов. Контраверсивное вращательное поведение, вызываемое действием SKF 38393, селективного антагониста допамина D1, также зависит от дозы. Мы исследовали ингибирующее действие пороговой дозы (20 мг/кг внутрибрюшинно) вышеуказанного рацемата и соответствующего изомера 95%-ной чистоты на вызываемое действие SKF 38393 поведение, характеризующееся движением по кругу. SKF 38393 и рацемат или изомер с чистотой 95% вводят одновременно (t=0) и за вращательным поведением наблюдают в течение 60 минут. Нами обнаружено, что значение IC50 (концентрация лекарства, которая приводит к 50%-ному ингибированию вращении, инициируемых SKF 38393) составляет для вышеуказанного рацемата 3,95 мг/кг (внутрибрюшинно), а для одного из вышеуказанных соединений класса гетероарил (C1-C4)алкилсульфинилов (левовращающий изомер (C1-C4)алкилсульфинила с чистотой 95%) значение IC50 составляет 1,98 мг/кг (внутрибрюшинно).
Тест D
Мужские особи крыс Sprague Dawley весом 60-120 г лишают пищи в течение приблизительно 24 часов, а затем орально вводят им различные дозы либо носителя, либо испытуемого агента (N=9 крыс на каждую испытуемую группу). Через двадцать минут им внутрибрюшинно вводят 2,5 мг/кг дималеата хипазина и помещают в клетки из оргстекла. Через пять минут после введения хипазина подсчитывают в течение пятнадцати минут количество конвульсивных подергиваний головы у животных. Полученные результаты анализируют с целью определить среднее значение количества подергиваний головы и процент ингибирования для групп, которым вводили лекарство, по отношению к группам, которым вводили носитель, и выражают в виде значения ED50 (т.е. дозы, при которой наблюдается 50%-ное снижение количества подергиваний головы). Типичные результаты для этого теста составляют ED50 0,61 мг/кг po для рацемата и 1,38 мг/кг po для чистого изомера (100%).
Изобретение далее поясняется следующими не ограничивающими его примерами синтеза, в которых, если специально не оговаривается;
(i) температуры приведены в градусах Цельсия (oC); операции и/или реакции проводят при комнатной температуре или температуре окружающей среды, т.е. в интервале 18-25oC;
(ii) испарение растворителя проводят с помощью ротационного испарителя при пониженном давлении (600-4000 Па; 4,5-30 мм рт.ст.), при этом температура бани достигает 60oC;
(iii) флэш хроматографию проводят, используя в качестве фазы Merck Kieselgel (Art 9285) или Baker Flash Silica Gel; тонкослойную хроматографию (TCX) проводят, используя силикагелевые GHLF пластинки Analtech толщиной 0,25 мм (Art 21521), получают от компании "Analtech" (Ньюарк, штат Делавэр, США);
(iv) жидкостную хроматографию высокого давления (ЖХВД) при проведении анализов на энантиомерную чистоту хиральных образцов проводят, используя либо колонки 25 см х4,6 мм Chiralcel OD, либо колонки 15 см х 4,6 мм Ultron Ovomucoid, поставляемые компанией "JT Baker, Inc."; ЖХВД для большинства реакций и целевых продуктов проводят либо на колонках 25 см х 4,6 мм Supelcosil LC-8-DB и 25 см х 4,6 мм Supelcosil LC-18-DB, поставляемые компанией "Supeico" (Стейт Колледж, штат Пенсильвания, США), либо на колонках 25 см х 4,6 мм Zorbax RX;
(v) за ходом реакции, как правило, следят с помощью ТСХ или ЖХВД, а время реакции приведено лишь для иллюстрации;
(vi) температуры плавления нескорректированы; и (разл.) означает разложение, приведенные температуры плавления получены для синтезированных соединений; полиморфизм может приводить к тому, что выделенные соединения при осуществлении некоторых методик могут иметь разные температуры плавления;
(vii) все конечные продукты являются практически чистыми с помощью ТСХ и/или ЖХВД и показывают удовлетворительные результаты по данным ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и микроанализа;
(viii) выходы приведены лишь для иллюстрации;
(ix) величины пониженного давления приведены в абсолютных единицах в Паскалях (Па); другие величины давления приведены по данным манометров в барах;
(x) химические символы имеют свое обычное значение; используют также следующие сокращения: об (объемный), вес (весовой), т.пл. (температура плавления), л (литр), мл (миллилитр), г (грамм), ммол (миллимоль), мг (миллиграмм);
(xi) отношения растворителей приведены в единицах объем на объем (об/об).
Пример 1 - Метод A
(-)-1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-этилсульфинил-3-пиридил)пиперидин-4-ол (окисление на основе системы титан/тартрат/гидропероксид)
К охлажденному раствору (минус 20oC) (-)-диэтилового эфира D-винной кислоты (18,55 г, 90,5 ммол) в сухом толуоле (425 мл) в атмосфере азота по каплям добавляют тетраизопропоксид титана (14,47 мл, 45,25 ммол). Перемешивают в течение пяти минут и в один прием добавляют твердый 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-этилтио-3-пиридил)-пиперидин-4-ол (20,0 г, 45,25 ммол). Раствор перемешивают при температуре минус 20oC в течение 25 минут и охлаждают до минус 78oC (смесью сухой лед/ацетон), затем с помощью шприца по каплям добавляют свежеосушенную гидроперекись трет-бутила (90%, 5,28 мл, 47,5 ммол). Дают колбе в течение 3 час нагреться до температуры минус 15oC, перемешивание прекращают, помещают реакционный сосуд на 18 часов в морозильную камеру с температурой минус 15oC. Прерывают реакцию, добавляя водный раствор гидроксида натрия (1,0 N, 400 мл). Разбавляют суспензию хлористым метиленом (500 мл) и полученную смесь фильтруют через диатомовую, землю, промывают дополнительным количеством хлористого метилена. Органический слой отделяют. Водную фазу экстрагируют хлористым метиленом (2 х 200 мл). Органические вытяжки объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают.
Чтобы провести очистку методом испарительной флэш хроматографии продукт переносят на силикагель (1000 мл, элюент: 20% метанол/этилацетат, при этом содержание последнего уменьшают до 30% по мере элюирования нужного соединения) и получают 17,63 г (85%) целевого соединения в виде желто-белого твердого вещества. Анализ ТСХ (сульфоксид: Rf 0,24, сульфон/сульфид Rf 0,73, элюент: 15% метанол/этилацетат). Энантиомерная чистота этого соединения по данным ЖХВД (Ultron ES-OVM 6,0 х 15 см, подвижная фаза 80% 0,01 М фосфатного буфера с pH 7,0/20% ацетонитрида, скорость подачи: 1,0 мл/мин, максимальная инжектируемая доза 10 мкл раствора с концентрацией 2,0 мг/мл; время удержания: изомер 1 - 13,4 минуты, изомер 2 - 15,7 минуты) составляет 1:3,7 ((+): (-)). Полученное твердое вещество растворяют в горячем толуоле, охлаждают до комнатной температуры и инициируют кристаллизацию с помощью нескольких кристаллов сульфоксида. Рацемат медленно кристаллизуется в течение 72 часов. Твердое вещество отфильтровывают и выделяют 11,73 г сульфоксида в виде масла с отношением изомер (+)/(-), равным 5:95 (по данным ЖХВД). Это масло растворяют в горячем толуоле и дают ему кристаллизоваться еще в течение 24 часов. Масло (7,7 г) растворяют в толуоле, отфильтровывают и инициируют кристаллизацию с помощью кристаллов чистого (-)-изомера. После выдерживания при комнатной температуре в течение 4 час сосуд для проведения кристаллизации помещают на ночь в морозильную камеру с температурой минус 15oC. Полученный твердый осадок разбавляют охлажденным толуолом (0oC, 15 мл) и отфильтровывают. Полученное твердое вещество белого цвета сушат в вакууме для удаления остатков растворителя. По указанной методике получают чистый (-)-изомер (6,9 г, выход 33,3%) с высокой степенью чистоты по данным ЖХВД, т. пл. 185-186oC (рацемат: 206-208oC), удельное вращение [ α ]-106 (c = 1,0, метанол) градусов на грамм на миллиметр на dm (среднее удельное вращение для (+)- изомера составляет +117o, c = 1,0, метанол).
Свободное основание растворяют в хлористом метилене, подкисляют раствором хлористого водорода в эфире и разбавляют эфиром. Полученный гидрохлорид отфильтровывают, промывают свежей порцией эфира и сушат в вакууме (55oC, 10 Па, 18 час), получая твердое вещество беловатого цвета, т.пл. сульфоксида 213-216oC (с разложением). Гидрохлорид: спектр1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц): 10,19 (уширенный синглет, 1H), 8,69 (дублет, J= 4,4 Гц, 1H), 7,63 (уширенный дублет, J=7,9 Гц, 1H), 7,57 (мультиплет, 1H), 7,37 (мультиплет, 4H), 7,00 (мультиплет, 4H), 4,44 (мультиплет, 3H), 3,58 (мультиплет, 4H), 3,11 (мультиплет, 1H), 2,86 (мультиплет, 1H), 2.76 (уширенный синглет, 2H), 2,30 (уширенный мультиплет, 2H), 1,97 (уширенный мультиплет, 2H), 1,18 (триплет, J = 7,5 Гц, 3H); масс-спектр (C1, CH4): m/z 459 (M+1, 100), 487 (M+29, 16), 441 (21), 413 (12).
Элементный анализ для C28H30N2O2S•1,8HCl:
Вычислено: C, 64,15; H, 6,11; N, 5,34;
Найдено: C, 64,27; H, 6,56; N, 5,23;
Пример 1 - Метод Б
(окисление на основе оксазиридина)
К охлажденному раствору (минус 78oC) 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-этилтио-3-пиридил)пиперидин-4-ола (200 мг, 0,452 ммол) в сухом хлороформе (или толуоле) (8 мл) в атмосфере азота добавляют (S)-(+)-камфорсульфонилоксазиридин (104 мг, 0,452 ммол). Охлаждающую баню убирают и дают реакционной смеси медленно нагреться до комнатной температуры. За превращением наблюдают с помощью тонкослойной хроматографии (данные ТСХ: сульфоксид Rf 0,24, сульфон/сульфид Rf 0,73, элюент: 15% метанол/этилацетат). Через несколько часов исходное вещество все еще присутствует в реакционной смеси и не может быть окислено за счет добавления дополнительного количества окислителя. Реакцию прерывают, добавляя водный раствор гидроксида натрия (1 N, 10 мл). Водную фазу экстрагируют хлористым метиленом (2 х 15 мл). Органические вытяжки объединяют, промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают.
Полученный продукт очищают методом испарительной хроматографии на силикагеле (50 мл, элюент: 10% метанол/этилацетат), получая 93 мг (45%) целевого продукта в виде желто-белого вещества. Энантиомерная чистота указанного соединения по данным ЖХВД составляет 1:5,6 ((+):(-)). Содержание (-)-изомера может быть далее увеличено с помощью приведенной выше методики.
Исходный пиперидин-4-ол получают следующим образом:
a. 9,10-Дигидро-9,10-метан-9-антраценкарбоновая кислота
К охлажденному раствору (0oC) 9-формил-9,10-дигидро-9,10- метанонатрацена (известная из литературы методика: М. Sunagawa et al., Chem. Pharm. Bull. , Vol. 27 (1979), pp. 1806-1812; Патент США 4224344 (Sunagawa et al., "Sumitomo, Ltd"; 9 ноября 1982) (78,5 ммол) в ацетоне (260 мл) порциями добавляют реактив Джонса (24 мл; 27 г триоксида хрома, добавляют 23 мл воды для достижения раствором реактива объема 100 мл). Реактив добавляют до тех пор, пока оранжевая окраска не перестанет пропадать. Реакционную смесь, содержащую значительное количество восстановленных солей хрома, нагревают до комнатной температуры. Растворители удаляют в вакууме, добавляют воду (300 мл) и насыщают хлоридом натрия. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3 х 300 мл). Органические вытяжки объединяют и промывают 2,5 N раствором едкого натра (3 х 400 мл). Щелочной экстракт подкисляют 3 N раствором соляной кислоты, насыщают хлоридом натрия и экстрагируют этилацетатом (4 х 300 мл). Органические вытяжки объединяют и сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают, получая твердое вещество белого цвета. Целевое соединение получают с выходом 80% в виде твердого вещества белого цвета. Масс-спектр (C1, CH4): m/z 237 (M+1, 100), 265 (M+29, 10), 219 (22), 209 (15), 193 (20).
b. 9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илкарбонил)пиперидин-4-ол
К раствору 9,10-дигидро-9,10-метан-9-антраценкарбоновой кислоты (24,1 ммол) в толуоле (70 мл) добавляют хлористый тионил (2,28 мл, 31,3 ммол, 1,3 эквив. ). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником, контролируя выделение газа по барботеру с минеральным маслом. Система достигает равновесного состояния в течение 40 минут, после чего ее слегка охлаждают и порциями добавляют 4-гидроксипиперидин (6,08 г, 60,3 ммол, 2,5 эквив.). Выделяется большое количество тепла и смесь темнеет. Суспензию кипятят с обратным холодильником в течение 2 час, охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 час. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (200 мл) и промывают 3 N раствором соляной кислоты (2 х 100 мл), 2,5 N раствором гидроксида натрия (2 х 100 мл) и насыщенным раствором соли (200 мл). Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают, получая масло. Выход целевого продукта практически количественный. Анализ по ТСХ: Rf 0,54, 10% метанола в хлороформе). Масс-спектр (Cl, CH4): m/z 320 (M+1, 100), 248 (M+29, 22), 302 (16).
c. 1 -(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)пиперидин-4-ол
К охлажденной суспензии (0oC) 9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илкарбонил)пиперидин-4-ола (получен ранее) (19,6 ммол) в диэтиловом эфире (200 мл) в атмосфере азота порциями добавляют алюмогидрид лития (1,49 г, 39,2 ммол, 8 эквив. гидрида). Суспензию перемешивают при 0oC в течение 30 минут и нагревают до комнатной температуры. Перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час, избыток реагента осторожно разлагают в следующей последовательности: вода (1,5 мл), 2,5 N раствор гидроксида натрия и вновь вода (4,5 мл). Суспензию энергично перемешивают до тех пор, пока соли алюминия не превратятся в гранулированный белый осадок. Суспензию разбавляют этилацетатом (100 мл), сушат небольшим количеством безводного сульфата магния и отфильтровывают. Осадок на фильтре тщательно промывают этилацетатом. Растворитель удаляют, получая целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета с выходом 88%. Анализ по ТСХ: Rf 0,54, 10% метанола в хлороформе). Масс-спектр (Cl, CH4): m/z 306 (M+1, 100), 334 (M+29, 14), 288 (62), 114(8).
d. 1 -(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинон
К охлажденному раствору (78oC) хлористого оксалила (3,06 мл, 35,1 ммол, 2 эквив. ) в хлористом метилене (100 мл) в атмосфере азота добавляют перегнанный диметилсульфоксид (5,00 мл, 70,2 ммол, 4 эквив.). Через 10 минут добавляют 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)пиперидин-4-ол (полученный ранее) (17,5 ммол) в виде раствора в хлористом метилене (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре минус 78oC в течение 30 минут, а затем добавляют триэтиламин (19,6 мл, 140 ммол, 8 эквив.). Охлаждающую баню убирают и в течение 1,5 час дают реакционной смеси нагреться до комнатной температуры. Выливают реакционную смесь в 2,5 N раствор гидроксида натрия (100 мл) и водную фазу экстрагируют хлористым метиленом (3 х 100 мл). Органические вытяжки объединяют, сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают, получая масло. Сырой продукт очищают испарительной хроматографией на силикагеле (400 мл, элюент: 20% этилацетат в гексане) получая целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета с выходом 80%. Анализ ТСХ: Rf 0,31,2% метанола в хлористом метилене). Масс-спектр (Cl, CH4): m/z 304 (M+1, 100), 332(M+29,21).
e. 1 -(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-фтор-3- пиридил)-пиперидин-4-ол
К охлажденному раствору (минус 72oC) перегнанного диизо-пропиламина (7,86 мл, 56,1 ммол, 1,3 эквив.) в смеси ТГФ/гексан (57 мл/37 мл) в атмосфере азота добавляют н-бутиллитий (2.5 М раствор в гексане, 23,8 мл, 59,4 ммол, 1,4 эквив.). Полученный раствор нагревают до минус 20oC, чтобы обеспечить полноту депротонирования, а затем вновь охлаждают до минус 72oC. По каплям добавляют раствор 2-фторпиридина (4,50 мл, 53,5 ммол, 1,25 эквив.) в ТГФ(13 мл), при этом выпадает желтый осадок. Реакционную смесь в течение 45 минут нагревают до температуры минус 50oC, быстро дают температуре подняться до минус 30oC и вновь охлаждают до минус 72oC. К полученному раствору по каплям добавляют смесь 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинона (получение описано выше в 1d) (13,0 г, 42,9 ммол) и бромида лития (7,45 г, 85,8 ммол, 2 эквив.) в ТГФ (48 мл). По мере добавления реагентов желтый осадок растворяется. Нагревают реакционную смесь в течение 1,5 час до температуры минус 20oC и прерывают реакцию, добавляя уксусную кислоту (10 мл). Раствор разбавляют водой (400 мл), подщелачивают 2,5 N раствором гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом (3 х 300 мл). Органические вытяжки сушат над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают, получая твердое вещество. Продукт очищают перекристаллизацией из этилацетата (в три приема), получая 13,3 г (77%) целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета. Анализ по ТСХ: Rf 0,22, 30% этилацетата в гексане). Спектр 1Н ЯМР (хлороформ d, 300 МГц): 8,09 (дублет, J = 8,2 Гц, 1H), 7,91 (дублет дублетов, J = 8,2, 9,4 Гц, 1H), 7,21 (мультиплет, 5H), 6,94 (мультиплет, 4H), 4,27 (синглет, 1H), 3,48 (синглет, 2H), 2,91 (мультиплет, 2H), 2,74 (мультиплет, 2H), 2,62 (синглет, 2H), 2,26 (мультиплет, 2H), 1,78 (мультиплет, 2H); масс-спектр (Cl, CH4): m/z 401 (M+1, 100), 429 (M+29, 15), 383 (21). Свободное основание растворяют в эфире и подкисляют раствором хлористого водорода в эфире. Гидрохлорид отфильтровывают, промывают свежей порцией эфира и сушат в вакууме (комнатная температура, 10 Па, 18 час), получая твердое вещество белого цвета с т.пл. 188-191oC (с разложением).
Элементный анализ для Ca26H25FN2O•HCl•0,4H2O:
Вычислено: C, 70,31; H, 6,08; N, 6,31;
Найдено: C, 70,85; H, 6,12; N, 5,83
f. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-этилтио- 3-пиридил)пиперидин-4-ол
К раствору 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-фтор-3-пиридил)пиперидин-4-ола (получают ранее по 1e) (2,00 г, 5,00 ммол, 1 эквив.) в ТГФ (50 мл) в атмосфере азота добавляют натриевую соль энантиола (0,90 г 10,7 ммол, 2,2 эквив.). Соль тиолята получают из этантиола и гидрида натрия в стандартных условиях. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов и прерывают течение реакции, выливая смесь в воду (100 мл). Водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром (2 х 100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают, получая масло. Продукт реакции очищают испарительной тонкослойной хроматографией на силикагеле (200 мл, элюент: 50% эфира в гексане), получая 2,00 г (90%) целевого соединения. Анализ ТСХ: Rf 0,29, 50% эфира в гексане.
Спектр 1Н ЯМР (хлороформ-d, 250 МГц): 8,35 (дублет дублетов, J = 1,6, 4,7 Гц, 1H), 7,58 (дублет дублетов, J =1,7, 7,7 Гц, 1H), 7,22 (мультиплет, 4H), 6,95 (мультиплет, 5H), 4,27 (синглет, 1H), 3,58 (синглет, 1H), 3,48 (синглет, 2H), 3,28 (квартет, J =7,3 Гц, 2H), 2,89 (мультиплет, 2H), 2,80 (два дублета дублетов, J = 9,3, 14,9, 10,7 Гц, 2H), 2,62 (дублет, J= 1,5 Гц, 2H), 2,12 (мультиплет, 4H), 1,35 (триплет, J =7,2 Гц, 3H); масс-спектр (Cl, CH4): m/z 443 (M+1, 100), 471 (M+29, 16), 425 (25). Свободное основание растворяют в эфире и подкисляют раствором хлористого водорода в эфире. Гидрохлорид отфильтровывают, промывают свежей порцией эфира и сушат в вакууме (комнатная температура, 10 Па, 18 час), получая твердое вещество белого цвета с т.пл. 176-179oC (с разложением).
Элементный анализ для C28H30N2OS•2HCl•0,5H2O:
Вычислено: C, 64,11; H, 6,34; N, 5,34;
Найдено: C, 64,05; H, 6,32; N, 5,26
Пример 2. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4- (2-этилтио-3-пиридил)-пиперидин-4-ол
Процесс восстановления для получения сульфидов, которые могут рециклироваться по примеру 1.
Цинковую пыль (1,72 г, 26,2 ммол) переносят под азотом в сухую круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную трубкой для подачи азота, капельной воронкой, покрытой тефлоном магнитной мешалкой и термопарой. В реакционный сосуд через канюлю вносят перегнанный тетрагидрофуран (200 мл, перегонку ведут над смесью натрий/бензофенонкетил) и полученную суспензию охлаждают до 0oC на бане со льдом. Свежеперегнанный тетрохлорид титана (1,44 мл, 13,1 ммол) добавляют прямо в водоворот, образующийся при энергичном перемешивании суспензии цикла, с целью уменьшения расплескивания. Первоначально образующийся комплекс тетрохлорид титана - тетрагидрофуран (желтого цвета) быстро исчезает по мере взаимодействия с цинком. Перемешивают 10 минут и к серо-голубой суспензии титана (II) добавляют по каплям раствор 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-этилсульфинил-3- пиридил)пиперидин-4-ола (1,50 г, 3,27 ммол) в тетрагидрофуране (50 мл). Реакция начинается мгновенно с образованием суспензии титана (III) (розово-черного цвета). Охлаждающую баню убирают и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 час. Прерывают реакцию, добавляя воду (100 мл) и водный раствор едкого натра (2,5 N, 100 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2 х 250 мл). Органические вытяжки объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают, получая масло. По данным ТСХ (Rf 0,29, 50% эфира в гексане) наблюдается лишь продукт реакции. Продукт реакции очищают растворением в горячем толуоле (10 мл) и разбавляя горячим гексаном (20 мл). Недолго кипятят с обратным холодильником, полученный раствор отфильтровывают и охлаждают до комнатной температуры. После начала кристаллизации сульфида систему охлаждают до 0oC. Через несколько часов растворитель удаляют и твердое вещество высушивают в глубоком вакууме (комнатная температура, 10 Па, 1 час). Получают 1,25 (86,4%) целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета, который является аналитически чистым по данным ЯМР.
Спектр 1Н ЯМР (хлороформ-d, 250 МГц): 8,35 (дублет дублетов, J = 1,6, 4,7 Гц, 1H), 7,58 (дублет дублетов, J =1,7, 7,7 Гц, 1H), 7,22 (мультиплет, 4H), 6,95 (мультиплет, 5H), 4,27 (синглет, 1H), 3,58 (синглет, 1H), 3,48 (синглет, 2H), 3,28 (квартет, J =7,3 Гц, 2H), 2,89 (мультиплет, 2H), 2,80 (два дублета дублетов, J = 9,3, 14,9, 10,7 Гц, 2H), 2,62 (дублет, J= 1,5 Гц, 2H), 2,12 (мультиплет, 4H), 1,35 (триплет, J =7,2 Гц, 3H); масс-спектр (Cl, CH4): m/z 443 (M+1, 100), 471 (M+29, 16), 425 (25).
В следующем примере приводится предпочтительная методика получения целевого соединения.
Пример 3 (-)-1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2- этилсульфинил-3-пиридил)пиперидин-4-ол
К охлажденному раствору (минус 16oC) диэтилового эфира D-винной кислоты (2,10 мол) в невысушенном толуоле (425 мл) в атмосфере азота добавляют тетраизопропоксид титана (1,06 мол); 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-этилтио-3- пиридил)пиперидин-4-ол(1,0 мол) и гидропероксид третбутила (1,18 мол). Перемешивают реакционную смесь в течение 48 час и добавляют 2 N раствор гидроксида натрия; твердый оксид титана отфильтровывают и растворитель упаривают, получая целевой предпочтительный энантиомер в соотношении 8:1 (выход 65-70%).
После перекристаллизации из ацетонитрила получают чистый (-)- энантиомер с выходом 72%; т.пл. 185-186 oC с удельным вращением [ [α] ] - 106o (с = 1,0 в метаноле).
Исходный 2-(этилтио-3-пиридил)пиперидин-4-ол преимущественно получают следующим образом:
a. 9-формил-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен
Трициклический альдегид, приведенный под номером 14 на Схеме 1 (X и Y = H), реагирует с винилацетатом (7,17 эквивалентов) в запаянной трубке при температуре 180oC (или получают поступающий на продажу препарат) с образованием этаноантраценальдегида, приведенного на схеме 1 под номером 16. После окисления по Джонсу (CrO3/H2SO4) в смеси вода/ацетон (1,96/7,7 об.) при температуре 20-25oC получают соответствующую этаноантрацен-9-карбоновую кислоту 15. Взаимодействием соединения 15 (X и Y = H) с дифенилфосфорилазидом (6,85 эквив. ) и триэтиламином (1,2 эквив.) в метилизобутилкетоне (МИБК) при температуре 90-95oC получают, превращая промежуточно образующийся азид в изоцианат и действуя 100 Tw NaOH (10 эквив.) в МИБК, получают с выходом 66% первичный амин (выделяют из МИБК в виде соли с HCl), приведенный на схеме 1 под номером 29. После сжатия цикла, инициируемого диазотированием первичного амина с использованием смеси нитрита натрия/уксусная кислота (1,5 эквив./25 эквив. ) в воде, получают после нейтрализации с помощью едкого натра и фильтрования исходный метаноальдегид с выходом 90%. Иначе действием на промежуточный изоцианат после обработки дифенилфосфорилазидом уксусной кислотой (0,5 объема); 1,18 М раствором хлористого водорода (0,5 объема) в толуоле получают первичный амин 20 (X и Y = H) с выходом 72%, а после сжатия цикла через промежуточное образование карбена с использованием вышеуказанного реагента диазотирования получают метаноальдегид с выходом 90%.
b. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидон
Метаноальдегид, полученный выше на стадии 3a (1,0 мол), взаимодействует с пиперидин-4-этилкеталем (1,5 мол); 8 M BH3•py (0,45 мол) в метаноле при температуре 25oC в течение четырех часов с образованием защищенного по кетальной группе 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидона, а затем защиту удаляют обработкой (1) концентрированной соляной кислотой (при кипячении с обратным холодильником в течение 2 час) и (2) 47%-ным раствором гидроксида натрия при температуре 85oC с pH>8 до тех пор, пока не образуется целевой 4-пиперидон с выходом 79%.
c. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-фтор-3-пиридил)пиперидин-4-ол
Диизопропиламид лития (1,1 мол) получают из н-бутиллития и диизопропиламина и вводят во взаимодействие с 2-фтор-пиридином (1,1 мол) при температуре 70oC и получают пиридил-анион, который далее взаимодействует с 4-пиперидоном, полученным на стадии 3b, с образованием целевого соединения. Реакцию прерывают добавлением уксусной кислоты, выливают реакционную массу в смесь вода/толуол, органическую фазу отделяют и продукт перекристаллизовывают из толуола с выходом 66%.
d. 1 -(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-этилсульфинил-3-пиридил)пиперидин-4-ол
К раствору целевого продукта, полученного выше на стадии 3с (1,0 мол), добавляют 2 мол этилмеркаптана, 4N раствор гидроксида натрия (2,05 мол) в 1-метилпирролидоне и нагревают при температуре 90oC в течение нескольких часов. Выливают в смесь вода/толуол, органическую фазу отделяют, толуол упаривают и целевое соединение перекристаллизовывают из изо-пропанола с выходом 79%. Это вещество далее используют для получения кристаллического (-)-1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-этилсульфинил-3-пиридил)пиперидин-4-ола.
Пример 4
Этот пример является иллюстрацией фармацевтических форм, содержащих соединение формулы I, выбранное, например, из чистой формы или практически чистой формы (-)-1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4 (2 этилсульфинил-3-пиридил)пиперидин-4-ола. Таблетка может быть получена из вышеуказанных соединений (50,0 мг) для терапевтического или профилактического использования для лечения людей и может также содержать фармацевтически приемлемые наполнители, такие как маннит фармакопейной чистоты (223,75 мг); натриевую соль кроскармеллозы (6,0 мг); кукурузный крахмал (15,0 мг); гидроксипропилметилцеллюлозу (2,25 мг) и стеарат магния (3,0 мг). Капсула, содержащая вышеуказанный активный ингредиент (10 мг) для орального назначения, может содержать фармацевтически приемлемые наполнители, такие как маннит фармакопейной чистоты (488,5 мг); натриевую соль кроскармеллозы (15,0 мг) и стеарат магния (1,5 мг). Можно также приготовить удобный состав в масле, используя например, свободное основание вышеуказанного соединения и 25% глицерина в воде. Его можно использовать, например, в гель-капсулах или других подходящих средствах доставки лекарства. Указанные выше составы могут быть приготовлены обычными способами или с использованием методов, известных из области техники. Приведенные выше примеры не ограничивают настоящее изобретение и к активным ингредиентам могут быть добавлены другие известные и/или обычные фармацевтически приемлемые наполнители или разбавители с образованием фармацевтической композиции, полезной для лечения неврологических заболеваний, включая лечение психозов у людей, нуждающихся в подобном лечении. Поэтому настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей эффективное количество описываемых в настоящем изобретении активных соединений в смеси с известными фармацевтически приемлемыми носителями. Настоящее изобретение далее относится к методу подавления воздействия антагонистов рецептора допамина (D1 или D2) или антагонистов серотонина 5HT2 путем ингибирования соответствующих мест рецептора, заключающемуся в назначении пациенту, нуждающемуся в лечении с использованием указанных соединений, достаточного для ингибирования количества описываемых соединений или композиций. Изобретение относится к способу лечения неврологических заболеваний, усугубляемых или вызываемых повышенной активностью рецепторов D1, D2 или 5HT2, заключающемуся в назначении антагонистически эффективного количества соединения формулы I.
Соединение (-)-1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-этилсульфинил-3-пиридил)пиперидин-4-ол имеет хорошую равновесную растворимость в водных и неводных средах и сохраняет в растворах химическую и стереохимическую стабильность. Удобно и то, что соединение в форме свободного амина не является гигроскопичным.
Изобретение относится к пиперидинилзамещенным метано-антраценам формулы I,
где Х и У представляют водород, R1 представляет пиридил, замещенный хиральной (1-4С)-алкилсульфинильной группой, и их фармацевтически приемлемым солям, которые полезны в качестве антагонистов допамина и особенно полезны в качестве антипсихотического средства для лечения людей. Изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей антагонистической активностью в отношении D1/D2 допамина и 5НТ2 серотонина, содержащей в качестве активного ингредиента соединение формулу I в эффективном количестве. Изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I) хиральным окислением соединения формулы (I), где Х и У - водород, R1 - пиридил, замещенный (С1-С4)алкил-S-группой, для энантиоселективного окисления группы (С1-С4)алкил -S- в хиральный сульфсксид ф-лы (С1-С4)алкил-SO-, полученное соединение (I) выделяют или переводят в фармацевтически приемлемую соль. 4 с. и 6 з.п. ф-лы, 5 ил.
где Х и У представляют водород;
R1 представляет пиридил, замещенный хиральной (1-4С)алкилсульфинильной группой,
и их фармацевтически приемлемые соли.
где Х и У означает водород;
R1 представляет пиридил, замещенный (С 1-С4)алкил-S-группой,
подвергают хиральному окислению для энантиоселективного окисления группы (С1-С4)алкил-S-в хиральный сульфоксид формулы (С1-С4)алкил-SO-, полученное соединение формулы I выделяют, или если необходима фармацевтическая соль, то обрабатывают кислотой, которая образует физиологически приемлемый анион, или основанием, которое образует физиологически приемлемый катион.
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДИЛПИПЕРИДИНОВ | 0 |
|
SU332086A1 |
| EP 0533344 A1, 24.03.93. | |||
