СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРАНИЛ-ЦИАНОГУАНИДИНА Российский патент 1996 года по МПК C07D311/74 C07D405/04 C07D491/04 A61K31/35 A61K31/395 

Изобретение относится к новым соединениям, имеющим активность в активации каналов калия, которые поэтому являются полезными, например, в качестве сердечно-сосудистых средств. Эти соединения имеют общую формулу (I)
(I) в которой а, b и с все являются углеродами или один из а, b и с может быть азотом, а другие являются углеродами;
R₁ является

R₂ является водородом, оксигруппой, -ОСН₃;
R₃ и R₄ каждый метил;
R₅ выбирается из этинила, фенилэтинила, -CN, -NO₂;
R₆ H;
R₈ атом водорода или метила, или R₇ и R₈, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиниловое кольцо;
R₉ атом водорода или метил;
R₇ С₁-С₈ алкил, фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена, С₁-С₈ алкилом, галоид С₁-С₈ алкилом, низшей алкоксигруппой или амино группой, в свою очередь замещенной низшим алкилом.

Изобретение по своим более широким особенностям относится к цианогуанидиновым соединениям формулы (I), приведенной выше, к композициям и способам использования таких соединений. Соединения формулы (I) являются полезными, например, в качестве сердечно-сосудистых средств. Предпочтительными соединениями являются соединения с 3S, 4R стереохимией.

Термин "алкил", используемый при определении различных знаков, относится к линейным или разветвленно-цепным насыщенным углеводородным радикалам, имеющим вплоть до восьми атомов углерода, предпочтительно от одного до пяти атомов углерода. Термины "алкокси" и "алкилтио" относятся к таким алкильным группам, присоединенным к кислороду или к сере.

Термин "алкенил" относится к линейно- или разветвленно-цепным углеводородным радикалам, имеющим от двух до восьми атомов углерода и одну двойную связь, предпочтительно от трех до пяти атомов углерода. Термин "алкил" относится к линейно- или разветвленно-цепным углеводородным радикалам, имеющим от двух до восьми атомов углерода и одну тройную связь, предпочтительно от трех до пяти атомов углерода.

Термин "циклоалкил" относится к насыщенным карбоциклическим кольцам от 3 до 7 атомов углерода, причем циклопропил, циклопентил и циклогексил являются наиболее предпочтительными.

Термин "галоген" или "галоид" относится к хлору, брому и фтору.

Термин "галоидзамещенный алкил" относится к таким описанным выше алкильным группам, в которых один, или более атомов водорода замещены хлором, бромом и фтором, таким как трифторметил, который является предпочтительной группой, пентафторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, хлорметил, бромметил и др.

Термин "арил" относится к фенилу, 1-нафтилу, 2-нафтилу или монозамещенному фенилу, 1-нефтилу или 2-нафтилу, в которых указанный заместитель является алкилом от 1 до 4 атомов углерода, галогеном, алкилтио-группой от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппой от 1 до 4 атомов углерода, нитро-, циано-, окси-, аминогруппой, -NH-алкилом, в котором алкилом является группа от 1 до 4 атомов углерода, -N(алкилом)₂, в котором алкил содержит от 1 до 4 атомов углерода, -CF₃, -OCHF₃ (в которых R₁₁ является водородом, алкилом от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппой от 1 до 4 атомов углерода, алкилтиогруппой от 1 до 4 атомов углерода, галогеном, оксигруппой или СF₃), -O-CH₂-циклоалкилом, или -S-CH-циклоалкилом, и к дизамещенному фенилу, 1-нафтилу или 2-нафтилу, в которых указанные заместители выбираются из метила, метокси, метилтио, галогена, СF₃ нитро, амино и ОСНF₂.

Предпочтительные арильные группы включают незамещенный фенил и монозамещенный фенил, в котором заместителями являются нитро, галоген, -СF₃, алкил, циано или метокси.

Термин "гетероцикл" относится к полностью насыщенным или ненасыщенным циклам из 5 или 6 атомов, содержащим (циклам) один или два О и S атомы и/или от одного до четырех атомов азота, при условии, что общее число гетероатомов в цикле составляет 4 или меньше. Гетероцикл присоединяется через доступный атом углерода. Предпочтительные моноциклические гетерогруппы включают 2- и 3-тиенил, 2- и 3-фурил, 2-, 3- и 4-пиридил и имидазолил. Термин "гетеро" включает также бициклические циклы, в которых пяти- или шестичленный цикл, содержащий атомы О, S и N, как это определено выше, сконденсирован с бензольным ядром, и бициклическое кольцо присоединяется через доступный атом углерода. Предпочтительные бициклические гетерогруппы включают 4,5,6 или 7-индолил, 4,5,6 или 7-изоиндолил, 5,6,7- или 8-хинолинил, 5,6,7 или 8-изохинолинил, 4,5,6 или 7-бензотиазолил, 4,5,6 или 7-бензоксазолил, 4,5,6 или 7-бензимидазолил, 4,5,6 или 7-бензоксадиазолил и 4,5,6 или 7-бензофуранзанил.

Теpмин "гетероцикл" включает также такие моноциклические и бициклические ядра, в которых доступный атом углерода замещается низшим алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, низшей алкилтиогруппой от 1 до 4 атомов углерода, низшей алкоксигруппой от 1 до 4 атомов углерода, галогеном, нитро-, кето-, циано-, окси-, аминогруппой, NH-алкилом, в котором алкил состоит из от 1 до 4 атомов углерода, -N(алкилом)₂, в котором алкил содержит от 1 до 4 атомов углерода, СF₃ или ОСНF₂ или такими моноциклическими или бициклическими ядрами, в которых два или три доступных атомов углерода имеют заместители, выбираемые из метила, метокси, метилтио галогена, СF₃ нитро, окси, амино и ОСНF₂.

Термин "замещенный амино" относится к группе формулы -NZ₁Z₂, в которой Z₁ является водородом, алкилом, циклоалкилом, арилом, арилалкилом, циклоалкилалкилом, а Z₂ является алкилом, циклоалкилом, арилом, арилалкилом, циклоалкилалкилом, или Z₁ и Z₂ взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, являются 1-пирролидинилом, 1-пиперидином, 1-азепинилом, 4-морфолинилом, 4-тиамор- фолинилом, 1-пиперазинилом, 4-алкил-1-пиперазинилом, 4-арилалкил-1-пиперазинилом, 4-диарилалкил-1-пиперазинилом, 1-пирролидинилом, 1-пиперидинилом или 1-азепинилом, замещенным алкилом, алкокси-, алкилтиогруппой, галогеном, трифторметилом или оксигруппой.

Соединения формулы (I), в которой R₁ является группой формулы
(I) могут быть получены обработкой тиомочевины формулы (II)
(II) амином формулы (III)
(III) в присутствии карбодиимида, предпочтительно 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида или дициклогексилкар- бодиимида и кислотного источника в органическом растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран, ацетонитрил или хлористый метилен.

Тиомочевина формулы (II), в которой R₈ является водородом, может быть получена нагреванием изотиоцианата формулы (IV)
R₇N= C= S (IV) либо с цианамидом мононатрия, либо с цианамидом в присутствии органического основания, такого как триэтиламин.

Другие тиомочевины формулы (II) могут быть получены по общепринятым методам (C.R.Rasmussen, F.J.Villani, Ir. L.E.Weaner, R.E.Reynolds, A.R.Hood, L. R. Hecker, S. O. Nortey, A.Hanslin, M.J.Costanzo, E.T.Powell, A.J.Molinazi, Synthesis, 1988, p.456 и V.V.Mozdis и S.P.Locubaitite Russian Chemicals Reviews (Успехи химии), 1973, 42, 587).

Аминоспирт формулы (III), в которой R₂ является оксигруппой, может быть получен по известным методам (J.M.Evans, C.S.Fake, T.C.Hamilton, R.H.Poyser, E. A. Watts. J.Med. Chem. 1983, 26, 1582; J.Med. Chem. 1986; 29; 2194; R.W. Lang. P. F. Wenk, Helvetica Chimica Acta, 1988, 71, 596; патент Европы N 0205292, 1986 и WO 87/07607).

Амин формулы (III), в которой R₂ является водородом, может быть получен из кетона формулы (V)
(V) по общепринятой методике. Кетон формулы (V) может быть получен по известным методикам (Р.Sebok, T.Timar, Heterocycles, 1988, 27, 2595; P. Teixidor и др. Heterocycles, 1988, 27, 2459; A.Benerji, N.C. Goomer, Tetrahedron Let. 1979, 3685; G. Ariamala, K.K.Subramanian, Tetrahedron Let. Vd. 1988, 29, N 28, p.3487-3488.

Cоединения формулы (I), в которой R₁ является группой формулы
могут быть получены также нагреванием тиомочевины формулы (VI)
(VI) вместе с цианамидом мононатрия в присутствии карбодиимида, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид или дициклогексилкарбодиимид, в органическом растворителе.

Соединения формулы (VI) могут быть получены из аминоспирта формулы (III) по общепринятым методам (например, по вышеприведенным ссылкам на Rasmussen и Mozolis).

Соединения формулы (I), в которой R₁ является группой формулы
могут быть получены также путем взаимодействия соединения формулы (VII)
(VII) с амином формулы (VIII)
R₇R₈NH (VIII) в полярном растворителе, таком как изопропанол.

Соединения формулы (VII) получаются путем взаимодействия амина формулы (III) с дифенилцианокарбонимидатом.

Соединения формулы (I), в которой R₁ является группой формулы
RNCN могут быть получены обработкой соединения формулы (IX)
(IX) c ацетатом ртути (2) в спиртовом растворителе, таком как метанол.

Соединения формулы (IX) получаются обработкой диамина формулы (X)
(X) диметил-N-цианодитиоиминокарбонатом.

Соединения формулы (I), в которой R₁ является группой формулы
NSN могут быть получены также обработкой диамина формулы (X) дифенилцианокарбонимидатом в спиртовом растворителе, таком как 2-пропанол.

Соединение формулы (X), в которой R₂ является трансгидроксилом, получается обработкой эпоксида формулы (XI)
(XI) диамино формулы (XII)
H₂NNH₂ (XII) в спиртовом растворителе, таком как этанол.

Получение эпоксида (XI) известно (приведенные выше ссылки на Evans и Lang'a).

Cоединения формулы (X) могут быть получены также из аминоспирта (III) и алкилирующего реагента формулы (XIII)
X (XIII) в которой Р является защитной группой, а Х является уходящей группой, такой как Cl, Br и J, в присутствии основного катализатора, за которой следует удаление защитной группы (депротекция). Соединения формулы (X) могут быть получены также из кетона или альдегида формулы (XIII) (т.е. в которой Х является оксогруппой) и аминоспирта (III) по общепринятым методикам восстановительного аминирования, за которым следует удаление защитной группы Р.

Соединения настоящего изобретения, в которых R₂ является ОСО-алкилом, могут быть получены путем ацилирования спирта формулы (I), в которой R₂ является ОН, хлорангидридом кислоты формулы (XIV)
алкил-СО-Cl (XIV) в присутствии основного катализатора, такого как пиридин или триэтиламин.

Для получения индивидуальных энантиомеров соединений формулы (I) (в которой R₂ является Н, ОН), соединение (III) (R₂ является Н, ОН) превращается в диастереомерные амиды формулы (XV)
(XV) и формулы (XVI)
(XVI) обработкой хиральной нерацемической миндальной кислотой в присутствии дициклогексилкарбодиимида.

Соединения (XV) и (XVI) разделяются кристаллизацией или хроматографией. Энантиомер миндальной кислоты, который дает кристаллический диастереомер с целевой 4R-стереохимией бензопирана (как это показано в формуле (XV)), является предпочтительным в стадии разделения энантиомеров.

Соединения (XV) и (XVI) гидролизуются затем нагреванием в присутствии серной кислоты в диоксане, чтобы получить энантиомеры формулы (XVII)
(XVII) и формулы (XVIII)
(XVIII)
Энантиомеры (XVII) и (XVIII) превращаются затем в хиральные нерацемические соединения формулы (I).

Соединения настоящего изобретения могут иметь асимметрические центры при атомах углерода 2-4 бензопиранового кольца. Коме того, любой один из радикалов R может иметь асимметрический атом углерода. Следовательно, соединения формулы (I) могут существовать в диастереомерных формах или в смесях их. Описанный выше способ может использовать рацематы, энантиомеры или диастереомеры в качестве исходных веществ. Когда получаются диастереомерные продукты реакции. Они могут быть разделены обычными методами хроматографии или фракционированной кристаллизации.

Соединения настоящего изобретения, в которых R₉ и/или R₈ является водородом, могут существовать в виде смеси таутомеров, представленных следующими структурами. Таутомерные продукты реакции получаются в относительных количествах, которые различаются от соединения к соединению. Все формы включаются в объем формулы (I).

(I′)
(I′′)
(I′′′)
Соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемые соли действуют как активаторы каналов калия. Таким образом, соединения настоящего изобретения являются полезными в качестве антиаритмических средств, противоишемических средств и при лечении артериальной гипертонии.

Найдено, что соединения формулы (I), в которой R₇ является арилом, арилалкилом, циклоалкилом, (циклоалкил)-алкилом, гетероциклом или (гетероцикло)-алкилом, являются предпочтительными в качестве противоишемических средств, т. е. для лечения ишемических состоящий, таких как миокардиальная ишемия, церебральная ишемия, ишемия нижних конечностей и тому подобные. Особенно предпочтительными являются те соединения, где R₇ является арилом или арилалкилом, а R₈ и R₉ каждый является водородом. В то время как любой из соединений формулы (I) может быть использован в качестве противоишемических средств, эти предпочтительные противоишемические средства обладают малой или отсутствующей сосудорасширяющей активностью. Это означает, что при лечении ишемического сердца менее вероятно, что эти соединения вызывают коронарный синдром обкрадывания (оттока крови из более васкулиризованной области в менее васкулиризированную вследствие сужения или закупорки снабжающей артерии), полную артериальную гипотензию и коронарное недостаточное кровообращение (перфузию).

Самыми предпочтительными соединениями формулы (I) для понижения артериальной гипертонии (гипертензии) являются те соединения, в которых R₇ является водородом или алкилом, состоящим от 1 до 3 атомов углерода, R₇ и R₈ взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный цикл, такой как пирролидин или пиперидин, R₉ и R₁₀ каждый является водородом, а n является 1 или 2.

Таким образом, путем приема, например, композиции, содержащей одно (или сочетание) из соединений настоящего изобретения, понижаются ишемические состояния млекопитающего (например, человеческого) организма-хозяина. Единичная доза или предпочтительно от двух до четырех разделенных каждодневных доз, предоставляемых на основе примерно от 0,001 до 100 мг на 1 кг живого веса в день, предпочтительно примерно от 0,1 до примерно 25 мг на 1 кг в день, является подходящей, чтобы понизить ишемические состояния. Вещество предпочтительно вводится перорально, но могут быть применены также парентеральные пути приема, такие как подкожные, внутримышечные или внутривенные пути, или любая другая удобная система подачи лекарственного средства, такая как ингаляция или антраназальные растворы или трансдермальные пластыри. Вышеуказанные дозы являются пригодными также для других сердечно-сосудистых (например, артериальная гипертония гипертензия) и не сердечно-сосудистых применений.

Как результат активности соединений настоящего изобретения в активировании каналов калия, эти соединения являются также полезными при лечении сердечно-сосудистых расстpойств (нарушений) и любых нарушений, связанных с сокращением гладкой мышцы. Например, соединения настоящего изобретения являются полезными так же лечения застойной (гиперемия) сердечной недостаточности, периферических васкулярных (сосудистых) нарушений (например, болезни Райнауда), легочной гипертензии (гипертензии малого круга кровообращения), как противостенокардические средства, как противофибрилляторные средства, как тромболитические (растворяющие тромб) средства и при ограничении инфаркта миокарда.

Соединения настоящего изобретения должны быть полезными при лечении нарушений центральной нервной системы, например Паркинсонизма, в качестве противотреморных средств (средств от подергивания или дрожания), при лечении эпилепсии, почечной недостаточности, недержания мочи, в качестве противодиарейных средств (средств от поноса), при лечении преэлампсии (позднего токсикоза беременных), дисменореи (расстройства менструального цикла) и преждевременных родов, а также для стимулирования роста волос, например при лечении мужской формы аллопеции (облысения мужского пола), и в качестве антиастматических средств.

Соединения настоящего изобретения могут быть рецептированы также в сочетании с диуретиком, таким как хлортиазид, гидрохлортиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлотиазид, трихлорметиазид, политиазид или бензтиазид, а также этакриновая кислота, трикринафен, хлорталидон, фуросемид, музолимин, буметанид, триамтерен, амилорид и спиронолактон и соли таких соединений, с ингибиторами ангистензин превращающих ферментов, такими как каптоприл, зофеноприл, фосиноприл, еналаприл, цераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, квинаприл, рамиприл, лизиноприл и соли таких соединений, с тромболитически ми средствами, такими как активатор (возбудитель) тканевого плазминогена (АТП), рекомбинантный АТЦ, стрептокиназа, урокиназа, проурокиназа и комплекс активатор стрептокиназы анизоилированного пламиногена (КАСАП, Эминаза, Лаборатории Бихема), или со средствами блокирования каналов кальция, такими как нифедипин или дилтиазом. Такое сочетание продуктов, если они рецептируются в виде зафиксированной дозы, применяет соединения настоящего изобретения в пределах дозы, описанной выше, и другое фармацевтически активное средство в пределах одобренного предела дозы его.

Соединения формулы (I) и их сочетания могут быть рецептированы в состав, как это описано выше, в композициях, таких как таблетки, капсулы или эликсиры для перорального приема, в стерильных растворах или суспензиях (для парентерального ввода, и могут быть введены также путем трансдермального (чрезкожного) пластыря или растворов назальной ингаляции. Примерно от 10 до 500 мг соединения формулы (I) компаундируется с физиологически приемлемым наполнителем, носителем, эксципиентом, связующим веществом, консервантом, стабилизатором, корригентом и т.д. в унифицированной (стандартной) лекарственной форме, как это предусматривается в практической фармацевтической деятельности. Количество действующего вещества в этих композициях или препаратах является таким, что при этом получается соответствующая дозировка в указанных пределах.

Предпочтительными соединениями являются те соединения, в которых
а является азотом или -Cl
b и с каждый является -СН-;
R₁ является группой формулы

R₂ является оксигруппой;
R₃ и R₄ каждый является алкилом;
R₅ является электронооттягивающей группой;
R₆ является водородом, алкилом, О-алкилом, аминогруппой;
R₇ является водородом, алкилом, арилом или арилалкилом;
R₈ является водородом;
R₉ является водородом или алкилом;
R₁₀ является водородом;
n является 1 или 2.

Наиболее предпочтительными соединениями являются те соединения, в которых
а является азотом или -СR₅;
b и с каждый является -СН-;
R₂ является транс-оксигруппой;
R₃ и R₄ каждый является метилом;
R₅ является -СN или -NO₂;
R₆ является водородом;
R₇ является метилом, этилом, фенилом или фенилметилом;
R₈ является водородом;
R₉ является водородом;
R₁₀ является водородом;
n является 1.

Предпочтительным соединением настоящего изобретения, которое применяется предпочтительно в качестве противоишемического средства, является

Конкретные варианты настоящего изобретения описываются ниже в следующих примерах.

П р и м е р 1. (Транс)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил- 2Н-1-бензопиран-4-ил)-N^l-(1,1-диметилпропил)- гуанидин
А. N-циано-N^l-(1,1-диметилпропил)-тиомочевина.

К суспензии 0,64 г (10 ммоль) цианамида мононатрия в 30 мл абсолютного этанола медленно добавляют при комнатной температуре, 1,29 г (10 ммоль) 1,1- диметилпропилизотиоцианата (1,1-диметилпропиловый эфир изотиоциановой кислоты). Экзотермическая реакция происходит в течение добавления, и близко к концу добавления первоначально гетерогенная смесь превращается в гомогенный раствор. Смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем нагревают при 75^оС в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и твердое вещество фильтруют. Фильтратный раствор концентрируют, чтобы получить названное выше соединение А (1,6 г) в виде бесцветного твердого вещества.

Б. (Транс)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигид- ро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил) -N^l-(1,1-диметилпропил)-гуанидин.

К раствору 0,94 г (5,5 ммоль) названного выше соединения А и (транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-бензопиран-6- карбонитрила, полученного по Эвансу и др. (J.Med. Chem. 1983, 26, 1582 и J.Med. Chem. 1986, 29, 2194), 1,0 г (4,6 ммоль) в 5 мл диметилформамида добавляют в атмосфере аргона и при комнатой температуре 1,14 г (5,9 ммоль) хлоргидрата 1-(3-диметиламинопропил)-2-этилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разделяют на части между 1 N HCl и этилацетатом. Органический слой разделяют и водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом и объединенную органическую фазу промывают водой, водным бикарбонатом натрия и солевым раствором (рассолом). После высушивания над безводным сульфатом магния фильтрат концентрируют и остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (1:1 смесь гексана и этилацетата). Фракции, содержащие целевой продукт реакции, объединяют и концентрируют, чтобы получить бесцветное твердое вещество (620 мг). Это твердое вещество растирают в порошок с помощью изопропилового эфира, чтобы получить названное выше соединение, т.пл. 207-208^оС.

Анализ С₁₉H₂₅N₅O₂;
Вычислено, C 64,20; H 7,09; N 19,71.

Найдено, С 64,04; Н 7,11; N 19,44.

П р и м е р 2. (Транс)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-4-ил)-N^l-этил-гуанидин.

А. N-циано-N^l-этилтиомочевина.

К суспензии 6,4 г (100 ммоль) цианамида мононатрия в 300 мл абсолютного этанола медленно добавляют 9,0 мл (100 ммоль) этилизотиоцианата с перемешиванием при комнатной температуре. Во время добавления происходит экзотермическая реакция и к концу добавления реакционная смесь становится гомогенным раствором. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем ее нагревают при 75^оС в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и нерастворимое вещество фильтруют (700 мг). Маточник концентрируют и полученное твердое вещество растирают в порошок с помощью смеси изопропанола и изопропилового эфира, чтобы получить названное выше соединение А (11,2 г), т.пл > 240^оС.

Б. (Транс)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-4-ил)-N^l-этил-гуанидин.

К раствору 1,15 г (8,9 ммоль) названного выше соединения А и 1,5 г (6,9 ммоль) (транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-ди- метил-2Н-1-бензопиран -6-карбонитрила, полученного по Эвансу и др. (J.Med.Chem. 1983, 26, 1582 и J. Med. Chem. 1986. 29, 2194), в 5 мл диметилформамида в атмосфере азота добавляют 1,71 г (8,9 ммоль) хлоргидрата 1-(3-диметиламинопропил)- 2-этил-карбодиимида при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разделяют на части между 1 N HCl и этилацетатом. Органическую фазу разделяют и водную фазу заново экстрагируют этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывают водой, водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. После высушивания над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают и остаток очищают с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (25% ацетона в хлористом метилене). Фракции, содержащие целевой продукт реакции, объединяют и выпаривают, чтобы получить бесцветное твердое вещество (801 мг). Этот твердый продукт реакции перекристаллизовывают из смеси ацетонитрила и эфира, чтобы получить названное выше соединение, т.пл. 185-188^oс.

Анализ C₁₆H₁₉N₅O₂·0,2 H₂O:
Вычислено, C 60,64; H 6,17; N 22,10.

Найдено, C 60,63; H 6,616; N 22,25.

П р и м е р 3. (Транс)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-4-ил)-N^l-фенил-гуанидин.

А. N-циано-N^l-фенилтиомочевина.

К суспензии 6,4 г (100 ммоль) цианамида мононатрия в 170 мл абсолютного этанола медленно добавляют 12,5 мл (104,5 ммоль) фенилизотиоцианата с перемешиванием при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем нагревают при 75^оС в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и бесцветное твердое вещество фильтруют и промывают этанолом, чтобы получить названное выше соединение А (13,6 г.), т.пл. > 250^оС.

Б. (Транс)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-4-ил)-N^l-фенил-гуанидин.

К раствору 1,06 г (5,96 ммоль) названного выше соединения А и 1,0 г (4,59 ммоль) (транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-ди- метил-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрила, полученного по Эвансу и др. (J. Med.Chem. 1983, 26, 1582 и J.Med. Chem. 1986, 29, 2194), в 5 мл диметилформамида добавляют в атмосфере аргона 1,17 г (5,36 ммоль) хлоргидрата 1-(3-диметиламинопропил)-2-этил-карбодиимида при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разделяют на части между 1 N HCl и этилацетатом. Органическую фазу разделяют, а водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом и объединенную органическую фазу промывают водой, водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. После высушивания над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают и бесцветный остаток растирают в порошок с помощью эфира, чтобы получить названное выше соединение (1,3 г), т.пл. 247-249^оС (с бурным выделением газа).

Анализ С₂₀Н₁₉N₅O₂:
Вычислено, C 66,46; H 5,30; N 19,38.

Найдено, C 66,09; H 5,30; N 19,35.

П р и м е р 4. (Транс)-N^ll-циано-N-(3,4-диоксигидро-3-окси-2,2-диметил-6-нитро-2Н- 1-бензопиран-4-ил)-N^l-этил-гуанидин.

К раствору 1,2 г (9,4 ммоль) названного выше соединения А из примера 2 и 1,5 г (6,3 ммоль) (транс)-4-амино-3,4-дигидро-2,2-диметил-6-нитро-2Н-1-бензопирана, полученного по Эвансу и др. (J.Med.Chem. 1983, 26, 1582 и J. Med.Chem. 1986, 29, 2194), в 5 мл диметилформамида добавляют в атмосфере аргона и при комнатной температуре 2,1 г (10,7 ммоль) хлоргидрата 1-(3-диметиламино-пропил)-2-этилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разделяют на части между 1 N HCl и этилацетатом. Органическую фазу отбирают, а водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом и объединенную органическую фазу промывают водой, водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. После высушивания над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают и остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (гексан:ацетон 6:4), чтобы получить бесцветное твердое вещество (500 мг).

Это вещество растирают в порошок с помощью изопропилового эфира, чтобы получить названное выше соединение, т.пл. 204-205^оС.

Анализ С₁₅Н₁₉N₅O₄·0,17H₂O:
Вычислено, С 53,55; Н 5,79; N 20,82.

Найдено, C 53,89; H 5,63; N 20,48.

П р и м е р 5. (Транс)-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-4-2- (цианоимино)-1-пирролидинил-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрил.

А. (Транс)-4-[(2-аминоэтил)-амино]-3,4-дигидро-3-окси-2,2- диметил-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрил.

К суспензии 1,2 г (5,97 ммоль) 6-циано-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-бен- зопирана, полученного по Эвансу и др. (J.Med. Chem. 1983, 26, 1582 и J.Med.Chem. 1986, 29, 2194), в 7,0 мл этанола добавляют при комнатной температуре 204 мл (35,8 ммоль) этилендиамина и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 36 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток дополнительно высушивают использованием вакуумного насоса, чтобы получить названное выше соединение А (1,74 г, > 100%) в виде бесцветного пенообразного вещества. Это вещество используют в следующей реакции без какой-либо очистки.

Б. (Транс)-3,4-дигидро-3-окси-2,2диметил-4-[2-(цианоимино)-1-пирролидинил]-2Н- 1-бензопиран-6-карбонитрил.

К раствору 1,74 г (5,97 ммоль) названного выше соединения А в этаноле медленно добавляют 1,7 мл (11,94 ммоль) триэтиламина при комнатной температуре, за которым следует добавление 1,16 г (11,94 ммоль) 90%-ного диметил-N-цианодитиоиминокарбоната. Реакционную смесь нагревают при 80^оС в течение 3 ч, а затем охлаждают до температуры окружающей среды. Растворитель выпаривают, чтобы получить светло-желтое пенистое вещество (2,4 г). Это вещество переносят в 20 мл метанола и получающуюся суспензию обрабатывают ацетатом ртути (2) (2,52 г, 7,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой, подщелачивают до pH ≈9,0 с помощью 5 N NaOH и продукт реакции экстрагируют 5%-ным раствором метанола в хлороформе. Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором, тем самым получается густая эмульсия. Двухфазную смесь фильтруют через набитый слой целита и органический слой разделяют и высушивают над сульфатом магния. Растворитель выпаривают и остаток очищают флеш-хроматографией (5% метанола в хлороформе) на силикагеле, чтобы получить бесцветный остаток. Этот остаток растирают в порошок с помощью этилацетата, чтобы получить целевой продукт реакции (740 мг). Маточник концентрируют и растирают в порошок с помощью этилацетата, чтобы получить вторую порцию (370 мг) для общего количества 1,1 г. Объединенные количества вещества перекристаллизовывают из горячего этилацетата, чтобы получить названное выше соединение в виде белого порошка, т. пл. 254-255^оС.

Анализ С₁₆Н₁₇N₅O₂·0,42H₂O:
Вычислено, С 60,27; Н 5,63; N 21,97.

Найдено, С 60,40; Н 5,30; N 21,84.

П р и м е р 6. (Транс)-N^ll-циано-N-(3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н- пирано-[3,2-с]-пиридин-4-ил)-фенилгуанидин.

К раствору 2,2 г (12,5 ммоль) названного выше соединения А из примера 3 и 1,1 г (5,7 ммоль) (транс)-4-амино-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-пирано-[3,2-с]-пиридин-3-ола (полученного по патенту Европы N 0205292А2) в 5 мл диметилформамида добавляют в атмосфере аргона при комнатной температуре 2,2 г (10,8 ммоль) хлоргидрата 1-(3-диметиламинопропил)-2-этилкарбоди- имида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разделяют на части между водой (pH ≈11) и этилацетатом. Органическую фазу разделяют и водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом и объединенную органическую фазу промывают водой, водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. После высушивают над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают и остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (ацетон:хлористый метилен 1: 4), чтобы получить бесцветное твердое вещество (470 мг), которое кристаллизуют из ацетонитрила, чтобы получить названное выше соединение, т.пл. 233-236^оС.

Анализ С₁₈Н₁₉N₅O₂:
Вычислено, C 64,08; H 5,67; N 20,76.

Найдено, C 64,88; H 5,48; N 20,76.

П р и м е р 7. (Транс)-N^l-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил- 2Н-1-бен- зопиран-4-ил)-1-пирролидин-карбоксимидат.

А. (Транс)-4-[[(цианоимино)-феноксиметил] -амино]-3,4-дигидро -3-окси-2,2-диметил-2Н-1бензопиран-6-карбонитрил.

К раствору 5,0 г (23 ммоль) (транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран -6-карбонитрила, полученного по Эвансу и др. (J.Med. Chem. 1983, 26, 1582 и J.Med.Chem. 1986, 29, 2194), в 50 мл изопропанола добавляют при комнатной температуре 5,5 г (25 ммоль) дифенил- цианокарбонимидата и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Большая часть изопропанола выпаривается и остаток растворяют в этилацетате. Получившийся раствор промывают последовательно 10%-ной лимонной кислотой, 1N раствором гидроокиси натрия и солевым раствором. Его высушивают над безводным сульфатом магния, концентрируют и остаток кристаллизуют из смеси хлороформа и изопропилового эфира, чтобы получить названное выше соединение А (4,2 г) в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 186-188^оС.

Анализ С₂₀Н₁₈N₄O₃·0,6 H₂O:
Вычислено, C 64,37; H 5,18; N 15,02.

Найдено, C 64,64; H 4,86; N 14,75.

Б. (Транс)-N^l-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран- 4-ил)-1-пирродилин-карбоксимидамид.

К раствору 0,8 г (12,2 ммоль) названного выше соединения А в 4 мл изопропанола добавляют при комнатной температуре 0,5 мл пирролидина и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Суспензию разбавляют эфиром и бесцветное твердое вещество фильтруют и высушивают, чтобы получить 0,4 г названного выше соединения, т.пл. 263-264^оС.

Анализ С₁₈Н₂₁N₅O₂:
Вычислено, C 63,70; H 6,24; N 20,64.

Найдено, С 63,45; Н 6,29; N 20,88.

П р и м е р 8. (Транс)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2- диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)-N^l-этил-N-метилгуанидин.

А. Фениловый эфир (транс)-N^l-циано-N-(6-циано- 3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)-N-метилкарбамидо- вой кислоты.

К раствору 1,0 г (4,3 ммоль) (транс)-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-4-(метиламино)- 2Н-1-бензопиран-6-карбнитрила, полученного по Эвансу и др. (J. Med. Chem. 1983, 26, 1582 и J.Med.Chem. 1986, 29, 2194), в 4 мл изопропанола добавляют при комнатной температуре 1,0 г (4,3 ммоль) дифенилцианокарбонимидата и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Большую часть изопропанола выпаривают и остаток растворяют в этилацетатате. Получающийся раствор промывают последовательно 10%-ной лимонной кислотой, 1 N раствором гидроокиси натрия и солевым раствором. Его высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексаны=1:1), чтобы получить названное выше соединение А. Это соединение используют в следующей стадии без дополнительной очистки.

Б. (Транс)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран- 4-ил)-N^l-этил-N-метилгуанидин.

К раствору 0,1 г (0,27 ммоль) названного выше соединения А в 1 мл изопропанола и 0,25 мл триэтиламина добавляют при комнатной температуре 0,1 г (1,2 ммоль) солянокислого этиламина и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Большую часть растворителя выпаривают и остаток растворяют в этилацетате. Раствор промывают последовательно 10%-ной лимонной кислотой, водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. После высушивания над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают и остаток растирают в порошок с помощью эфира, чтобы получить названное выше соединение в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 227-228^оС.

П р и м е р 9. (Транс)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бен- зопиран-4-ил)-N^l-[2-(диметил-амино)-этил- гуанидин.

К суспензии 0,8 г (2,2 ммоль) соединения из примера 7 части А, в 3 мл изопропанола добавляют 0,5 г (5,7 ммоль) 95%-ного 1,1-диметилэтилендиамина при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч и концентрируют под вакуумом. Остаток растирают в порошок с помощью изопропилового эфира, чтобы получить 0,4 г названного выше соединения в виде белого твердого вещества, т.пл. 172-173^оС.

¹Н ЯМР (СДСl₃) δ: 7,6 (синглет, 1Н); 7,4 (двойной дублет, J=2,0 и 9,0 Гц, 1Н); 6,9 (дублет, J=9,0 Гц, 1Н); 6,6 (синглет, 1Н); 4,9 (триплет, J=9,0 Гц, 2Н); 3,5 (дублет, J=9,0 Гц, 1Н); 3,4 (синглет, 2Н); 2,5 (мультиплет, 2Н); 2,0 (синглет, 6Н); 1,5 (синглет, 3Н); 1,3 (синглет, 3Н).

¹³С ЯМР (СДСl₃) δ: 163,4; 156,8; 133,1; 132,5; 122,8; 118,8; 118,7; 118,0; 103,9; 80,4; 76,2; 69,1; 60,8; 51,8; 44,6; 41,7; 26,4; 18,5.

ИК (КВr), см^-1: 1126,9; 1267,0; 1431,4; 1489,0; 1577,0; 1635,8; 2173,3; 3391,9; 3407,6.

Анализ С₁₈Н₂₄N₆O₂:
Вычислено, C 60,65; H 6,79; N 23,58.

Найдено, С 60,53; Н 6,75; N 23,62.

П р и м е р 10. (Транс)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран- 4-ил^l-метилгуанидин.

К суспензии 1,0 г (2,8 ммоль) соединения примера 7 часть А, в 6 мл изопропанола добавляют при комнатной температуре 1 мл 40%-ного раствора метиламина в метаноле. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч и концентрируют под вакуумом. Сырой продукт реакции, получаемый при этом, кристаллизуют из изопропанола, чтобы получить названное выше соединение (0,4 г) в виде белого твердого вещества, т.пл. 212-214^оС.

¹Н-ЯМР (СДСl₃/ДМСО) δ: 7,5 (синглет, 1Н); 7,45 (дублет, J=9,0 Гц, 1Н); 6,9 (мультиплет, 2Н); 6,8 (дублет, J=8,0 Гц, 1Н); 5,55 (широкий сигнал, 1Н); 4,85 (широкий сигнал, 1Н); 3,7 (мультиплет, 1Н); 2,88 (дублет, J=5,0 Гц, 3Н); 1,48 (синглет, 3Н); 1,24 (синглет, 3Н).

¹³С ЯМР (СДСl₃/ДМСО): 160,5; 155,5; 131,6; 131,3; 123,7; 117,9; 117,3; 116,9; 102,2; 79,4; 76,6; 70,9; 27,6; 25,6; 17,7.

ИК (КВr), см^-1: 1267; 1419; 1489; 1576; 1608; 2170; 2225; 2977; 3338.

Анализ С₁₅Н₁₇N₅O₂·0,3 H₂O:
Вычислено, C 59,16; H 5,82; N 23,01.

Найдено, C 59,16; H 5,57; N 23,01.

П р и м е р 11. (Транс)-4-[(цианоимино)[[4-(фенилметил)-1-пиперазинил] метил] -амино] -3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2,2- 2Н-1- бензопиран-6-карбонитрил.

К суспензии 2,0 г (5,5 ммоль) соединения из примера 7, части А, в 5 мл изопропанола добавляют при комнатной температуре 1,0 мл 4-(фенилметил)-1-пиперазина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч и концентрируют под вакуумом. Сырой полученный таким образом продукт реакции очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 7: 3 хлористого метилена и ацетона, чтобы получить 0,6 г названного выше соединения. Его перекристаллизовывают из смеси изопропанола и эфира, чтобы получить 250 мг целевого продукта в виде белого твердого вещества, т.пл. 205-207^оС.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,4 (синглет, 1Н), 7,3 (дублет, J=8,0 Гц, 1Н); 7,2 (дублет, J= 8,0 Гц, 1Н), 7,0 (синглет, 6Н); 6,6 (дублет, J=9,0 Гц, 1Н), 5,6 (дублет, J=6,0 Гц, 1Н); 4,6 (триплет, J=8,0 и 10,0 Гц, 1Н); 3,2 (мультиплет, 5Н); 2,2 (мультиплет, 5Н); 1,14 (синглет, 3Н); 0,88 (синглет, 3Н).

¹³С ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 161,1; 156,4; 137.6; 133,1; 132,9; 129,1; 128,3; 127,2; 124,6; 117,9; 102,7; 80,6; 71,5; 61,9; 53,0; 52,2; 46,6; 26,7; 18,6.

ИК (КВr), см^-1: 1125; 1490; 1524; 1577; 1611; 2170; 2224; 3429.

Анализ С₂₅Н₂₈N₆O₂:
Вычислено, С 67,54; Н 6,35; N 18,91.

Найдено, С 67,29; Н 6,37; N 18,73.

П р и м е р 12. (Транс)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-4-ил)-гуанидин.

К суспензии 1,0 г (2,8 ммоль) соединения из примера 7, части А, в 6 мл изопропанола добавляют при комнатной температуре 1мл гидроокиси аммония. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч и концентрируют под вакуумом. Полученный сырой продукт реакции кристаллизуют из смеси ацетона и этилацетата, чтобы получить названное выше соединение (0,31 г) в виде белого твердого вещества, т.пл. 250-251^оС.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,7 (двойной дублет, J=2,0 и 7,0 Гц, 1Н); 7,5 (синглет, 1Н); 6,9 (мультиплет, 2Н); 7,0 (дублет, J= 9,0 Гц, 1Н); 5,8 (уширенный синглет, 1Н); 4,8 (уширенный синглет, 1Н); 3,6 (мультиплет, 1Н); 1,48 (синглет, 3Н); 1,25 (синглет, 3Н).

¹³С ЯМР (ДМСО-d₆): 162,3; 156,3; 132,9; 132,6; 124,8; 119,1; 118,1; 102,7; 80,5; 71,3; 26,5; 10,0.

ИК (КВr), cм^-1: 1064; 1489,7; 1555; 1635; 2183; 2225; 3432.

Анализ С₁₄Н₁₅N₅O₂:
Вычислено, С 58,93; H 5,30; N 24,55.

Найдено, С 58,74; Н 5,32; N 24,23.

П р и м е р 13. (Транс)-N^ll-циано-N-(6-цино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-4-ил)-N^l-(метилэтил)-гуанидин.

К суспензии 2,0 г (5,5 ммоль) соединения из примера 7, части А, в 5 мл изопропанола добавляют при комнатной температуре 1,5 мл изопропиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч и концентрируют под вакуумом. Полученный сырой продукт реакции очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 7:3 хлористого метилена и ацетона, чтобы получить названное выше соединение (1,2 г). Это твердое вещество кристаллизуют из смеси изопропанола и изопропилового эфира, чтобы получить целевой продукт в виде белого твердого вещества, т.пл. 150-152^оС.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,6 (двойной дублет, J=2,0 и 7,0 Гц, 1Н); 7,5 (синглет, 1Н); 7,2 (дублет, H=9,0 Гц, 1Н); 7,0 (дублет, J=9,0 Гц, 1Н); 6,8 (дублет, J=8,0 Гц, 1Н); 5,9 (дублет, J=5,0 Гц, 1Н); 4,8 (триплет, J=9,0 Гц, 1Н); 3,9 (мультиплет, 1Н); 3,8 (мультиплет, 1Н); 1,47 (синглет, 3Н); 1,24 (синглет, 3Н); 1,2 (дублет, J=3,0 Гц, 6Н).

¹³С ЯМР (ДМСО-d₆): 159,5; 156,3; 132,7; 132,4; 125,2; 119,1; 118,0; 117,8; 102,7; 80,5; 71,1; 51,5; 43,4; 26,7; 22,6; 22,4; 18,7.

ИК (КВr), см^-1: 1268; 1490; 1587,8; 2170; 2226; 2978; 3419.

Анализ С₁₇Н₂₁N₅O₂·0,1H₂O:
Вычислено, С 62,03; Н 6,49; N 21,28.

Найдено, C 61,75; Н 6,66; N 21,86.

П р и м е р 14. (Транс)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2- диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)-N^l-диметил-гуанидин.

К суспензии 1,0 г (2,8 ммоль) соединения из примера 7, части А, в 6 мл изопропанола добавляют при комнатной температуре 0,33 г (4,2 ммоль) солянокислого диметиламина, а затем 0,57 г (4,2 ммоль) порошкообразного карбоната калия. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч и концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в 150 мл хлороформа и промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Полученный сырой продукт реации кристаллизуют из смеси хлористого метилена и эфира, чтобы получить 0,44 г названного выше соединения в виде белого твердого вещества. Это твердое вещество перекристаллизовывают из смеси ацетонитрила и хлороформа, чтобы получить бесцветное твердое вещество, т.пл. 196-197^оС.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,7 (синглет, 1Н); 7,6 (двойной дублет, J=3,0 и 8,0 Гц, 1Н); 7,2 (дублет, J= 9,0 Гц, 1Н); 6,9 (дублет, J=9,0 Гц, 1Н); 5,8 (дублет, J= 6,0 Гц, 1Н); 4,9 (триплет, J= 9,0 и 10,0 Гц, 1Н); 3,6 (двойной дублет, J= 8,0 и 5,0 Гц, 1Н); 3,0 (синглет, 6Н); 1,42 (синглет, 3Н); 1,24 (синглет, 3Н).

¹³С ЯМР (ДМСО-d₆): 159,3; 154,9; 131,5; 130,8; 123,4; 116,1; 101,4; 78,9; 70,3; 51,5; 25,2; 17,0.

ИК (КВr), см^-1: 1143; 1269; 1398; 1489; 1527; 1595; 2168; 2226; 2935; 2980; 3433.

Анализ С₁₆Н₁₉N₅O₂·0,5H₂O:
Вычислено, С 59,61; Н 6,25; N 21,73.

Найдено, С 59,44; Н 5,95; N 22,03.

П р и м е р 15. (Транс)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил- 2Н-1-бензопиран-4-ил)-N^l-фенилметил-гуанидин.

К суспензии 0,5 г (1,4 ммоль) соединения из примера 7, части А, в 3 мл изопропанола добавляют при комнатной температуре 0,5 мл 90%-ного бензиламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч и концентрируют под вакуумом. Остаток объединяют с другой партией того же вещества и очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 3:7 гексана и этилацетата, чтобы получить 0,8 г белого твердого вещества. Это твердое вещество кристаллизуют из смеси ацетонитрила и изопропилового эфира, чтобы получить названное выше соединение в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 188-189^оС.

¹Н ЯМР (СДСl₃) δ: 7,7 (мультиплет, 1Н); 7,5 (двойной дублет, J=2,0 и 9,0 Гц, 1Н); 7,4 (мультиплет, 6Н); 6,86 (дублет, J=9,0 Гц, 1Н); 5,8 (синглет, 1Н); 4,8 (мультиплет, 1Н); 4,5 (дублет, J=5,0 Гц, 2Н); 3,7 (двойной дублет, J=6,0 и 4,0 Гц, 1Н); 1,41 (синглет, 3Н); 1,19 (синглет, 3Н).

¹³С ЯМР (СДСl₃): 158,7; 154,5; 136,8; 130,7; 126,5; 125,2; 125,0; 123,0; 116,0; 101,0; 78,6; 42,6; 24,8; 16,9.

ИК (КВr), см^-1: 1267; 1491; 1579; 1595; 2175; 2222; 3433.

Анализ С₂₁Н₂₁N₅O₂:
Вычислено, С 67,18; Н 5,64; N 18,66.

Найдено, С 67,14; Н 5,55; N 18,65.

П р и м е р 16. (Транс)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил- 2Н-1-бензопиран-4-ил)-N^l-2-(фенилметил)-мети- ламино-этил-гуанидин.

К суспензии 0,5 г (1,4 ммоль) соединения из примера 7, части А, в 3 мл изопропанола добавляют при комнатной температуре 0,5 мл N-метилбензилэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Первоначально гетерогенная смесь становится гомогенным раствором медленно и по мере протекания реакции продукт реакции выпадает в осадок из реакционной смеси. После завершения реакции твердое вещество фильтруют и растирают в порошок с помощью эфира, чтобы получить 0,45 г названного выше соединения в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 184-185^оС.

¹Н ЯМР (СДСl₃) δ: 9,4 (синглет, 1Н); 7,59 (дублет, J= 8,0 Гц, 1Н); 7,2 (мультиплет, 4Н); 6,96 (синглет, 2Н); 6,87 (дублет, J=9,0 Гц, 1Н); 6,4 (синглет, 1Н); 4,9 (мультиплет, 2Н); 3,4 (мультиплет, 4Н); 2,6 (мультиплет, 2Н); 2,1 (синглет, 3Н); 1,49 (синглет, 3Н); 1,26 (синглет, 3Н).

¹³С ЯМР (СДСl₃): 205,2; 160,7; 155,6; 131,6; 128,0; 127,4; 126,2; 123,5; 118,0; 117,3; 117,3; 117,1; 102,4; 79,4; 61,3; 55,6; 40,5; 25,7; 17,74.

ИК (КВr), см^-1: 1126; 1267; 1489; 1575; 1608; 2172; 2224; 2800; 2976; 3421.

Анализ С₂₄Н₂₈N₆O₂:
Вычислено, С 66,64; Н 6,52; N 19,43.

Найдено, С 66,40; Н 6,52; N 19,99.

П р и м е р 17. (Транс)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран- 4-ил^l-(2-метокси-этил)-гуанидин.

К суспензии 0,5 г (1,4 ммоль) соединения из примера 7, части А, в 3 мл изопропанола добавляют при комнатной температуре 0,12 г (0,15 мл, 1,7 ммоль) 2-метоксиэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом, чтобы получить 0,3 г названного выше соединения в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 94-96^оС.

¹Н ЯМР (СДСl₃) δ: 7,5 (синглет, 1Н); 7,38 (дублет, J=7,0 Гц, 1Н); 6,8 (мультиплет, 3Н); 4,86 (синглет, 1Н); 4,0 (мультиплет, 1Н); 3,5 (мультиплет, 4Н); 3,2 (синглет, 3Н); 1,9 (синглет, 1Н); 1,43 (синглет, 3Н); 1,19 (синглет, 3Н).

¹³С ЯМР (СДСl₃): 162,6; 156,8; 133,2; 132,4; 122,5; 119,0; 118,5; 118,1; 103,9; 80,2; 74,7; 60,3; 58,9; 52,2; 26,4; 21,0; 18,7; 14,1.

ИК (КВr), см^-1: 1635; 1693; 3404.

Анализ С₁₇Н₂₁N₅O₃·0,24H₂O
Вычислено, С 58,71; Н 6,23; N 20,14.

Найдено, C 58,81; Н 6,38; N 20,04.

П р и м е р 18. (35-Транс)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н -1-бензопиран-4-ил)-N-фенилгуанидин
А. [3R-[3α, 4β (S*)]-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран- 4-ил)- α -оксибензолацетамид.

[3S-[3 α, 4β(R*)]-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4- ил)-α-оксибензолацетамид.

К раствору 10,0 г (45,9 ммоль) (транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрил а, полученного по Эвансу и др. (J. Меd. Chem. 1983, 26, 1582 и J.Med.Chem. 1986, 29, 2194), 6,98 г (45,9 ммоль) δ-(+)-миндальной кислоты, 6,2 г (45,9 ммоль) гидрата оксибензотриазола в 60 мл диметилформамида добавляют при 0^оС 9,5 г (45,9 ммоль) дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, а затем охлаждают в ледяной бане. Выпадающее в осадок твердое вещество фильтруют и фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в 5% метанола в хлороформе и промывают 1N раствором гидроокиси натрия, 1N соляной кислотой, солевым раствором и высушивают над безводным сульфатом магния. После удаления осушителя, растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток кристаллизуют из этанола, чтобы получить 6,0 г [3R-[3α, 4β(S*)]-11-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)- α-оксибензолацетамида в виде белого твердого вещества, т.пл. 238-240^оС; [α]25D

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,45 (дублет, J=8,0 Гц, 1Н); 7,5 (мультиплет, 4Н); 7,3 (мультиплет, 2Н); 7,0 (синглет, 1Н); 6,88 (дублет, J=8,0 Гц, 1Н); 6,2 (синглет, 1Н) 5,57 (дублет, J=5,0 Гц, 1Н); 5,0 (синглет, 1Н); 4,76 (триплет, J= 9,0 Гц, 1Н); 3,75 ( двойной дублет, J=5,0 и 5,0 Гц, 1Н); 1,40 (синглет, 3Н); 1,15 (синглет, 3Н).

Анализ С₂₀Н₂₀N₂O₄·0,25H₂O:
Вычислено, C 67,30; Н 5,78; N 7,84.

Найдено, C 67,54; H 5,95; N 7,44.

Б. (3S-транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н- 1-бензопиран-6-карбонитрил
К раствору 2,8 г (7,9 ммоль) [3S-[3α, 4β(R*)]-N- (6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)-α-оксибен- золацетамида, названного выше соединения А, в 30 мл диоксана добавляют раствор 2,5 г серной кислоты в 12 мл воды при комнатной температуре и реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным стеканием флегмы в течение 24 ч. Смесь концентрируют под вакуумом и остаток растворяют в 200 мл этилацетата. Органический слой промывают 1 N раствором гидроокиси натрия (50 мл), затем водой (50 мл) и высушивают над безводным сульфатом магния, затем концентрируют под вакуумом, чтобы получить названное выше соединение Б (1,6 г) в виде масла.

¹Н ЯМР (СДСl₃) δ: 7,74 (синглет, 1Н); 7,42 (двойной дублет, 2,0 и 6,0 Гц, 1Н); 6,82 (дублет, J=8,0 Гц, 1Н); 3,65 (дублет, J=10,0 Гц, 1Н); 3,36 (дублет, J=10,0 Гц, 1Н); 1,53 (синглет, 3Н); 1,23 (синглет, 3Н).

В. (3S-транс)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопир ан-4^l-фенилгуанидин.

К раствору 1,7 г (9,5 ммоль) N-циано-N^l-фенилтиомочевины и 1,6 г (7,3 ммоль) названного выше соединения Б в 7 мл диметилформамида добавляют в атмосфере аргона 1,8 г (9,5 ммоль) хлоргидрата 1-(3-диметиламинопропил)-2-этилкарбодиимида при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разделяют на части между 1N соляной кислотой и этилацетатом. Органическую фазу разделяют и водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой, водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. После высушивания над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают и сырой продукт реакции очищают флеш-хроматографией на силиагеле, элюируя смесью 7:3 этилацетата и гексанов, чтобы получить 0,7 г бесцветного твердого вещества. Твердое вещество растирают в порошок с помощью эфира, чтобы получить 0,35 г названного выше соединения, т.пл. 214-216^оС; [α]25D

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,28 (синглет, 1Н); 7,58 (дублет, J=8,0 Гц, 3Н); 7,35 (мультиплет, 4Н); 7,15 (мультиплет, 1Н); 6,90 (дублет, J=8,2 Гц, 1Н); 5,92 (уширенный синглет, 1Н); 4,92 (триплет, J=9,0 Гц, 1Н); 3,72 (уширенный дублет, J=5,9 Гц, 1Н); 1,41 и 1,18 (синглеты, каждый 3Н).

¹³С ЯМР (ДМСО-d₆): 159,2; 156,3; 137,5; 132,6; 132,5; 129,0; 124,8; 124,7; 123,6; 119,0; 117,8; 117,0; 102,6; 80,4; 70,9; 51,9; 26,6; 18,6.

ИК (КВr), см^-1: 2226, 2179; 1609; 1582; 1491; 1267.

Анализ С₂₀Н₁₉N₅O₂·0,37 H₂O:
Вычислено, C 65,26; Н 5,40; N 19,02.

Найдено, C 65,62; H 5,36; N 18,57.

П р и м е р 19. (3R-транс)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3- окси-2,2-диметил -2Н-1-бензопиран-4-ил)-N^l-фенилгуанидин.

А. (3R-транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н- 1-бензопиран-6-карбонитрил
К раствору 2,8 г (7,9 ммоль) [3R-[3α, 4β(S*)]-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2- диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)-α-оксибензолацетамида, соединения из примера 18, части А, в 30 мл диоксана добавляют 2,5 г концентрированной серной кислоты и 12 мл воды при комнатной температуре и реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным стеканием флегмы в течение 24 ч. Смесь концентрируют под вакуумом и остаток объединяют с другой партией того же самого вещества, затем растворяют в 400 мл этилацетата. Получающийся раствор промывают 50 мл 1 раствора гидроокиси натрия, затем 50 мл воды и высушивают над безводным сульфатом магния, затем концентрируют под вакуумом, чтобы получить 3,7 г названного выше соединения А в виде масла.

¹Н ЯМР (СДСl₃) δ: 7,74 (синглет, 1Н); 7,42 (двойной дублет, J=2,0 и 6,0 Гц, 1Н); 6,82 (дублет, J= 8,0 ц, 1Н); 3,65 (дублет, J=10,0 Гц; 1Н); 3,36 (дублет, J=10,0 Гц, 1Н); 1,53 (синглет, 3Н); 1,23 (синглет, 3Н).

Б. (3R-транс)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси- 2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)-N^l-фенилгуанидин.

К раствору 3,9 г (21,9 ммоль) N-циано-N^l-фенилтиомочевины и 3,68 г (16,9 ммоль) названного выше соединения А в 20 мл диметилформамида добавляют при комнатной температуре в атмосфере аргона 4,2 г (21,9 ммоль) хлоргидрата 1-(3-диметиламинопропил)-2-этилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разделяют на части между 1 N соляной кислотой и этилацетатом. Органическую фазу разделяют, а водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой, водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. После высушивания над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают и сырой продукт реакции растирают в порошок с помощью смеси этилацетата и эфира, чтобы получить бесцветное твердое вещество (3,5 г). Сырой продукт очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя 7:3 этилацетата и гексанов, и твердое вещество, полученное после выпаривания растворителя, растирают в порошок с помощью эфира, чтобы получить 1,8 г названного выше соединения в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 215-217^оС; [ α]25D

¹Н ЯМР (СДСl₃/ДМСО-d₆) δ: 8,8 (синглет, 1Н); 7,6 (синглет, 1Н); 7,44 (дублет, J=8,0 Гц, 1Н); 7,35 (дублет, J=5,0 Гц, 4Н); 7,22 (мультиплет, 1Н); 6,85 (дублет, J=8,8 Гц, 1Н); 6,7 (уширенный синглет, 1Н); 5,0 (триплет, J= 9,0 Гц, 1Н); 3,72 (уширенный дублет, J=5,3 Гц, 1Н); 1,48 и 1,18 (синглеты, каждый 3Н).

¹³С ЯМР (СДСl₃/ДМСО-d₆): 159,6; 156,5; 136,6; 132,5; 129,2; 125,7; 124,1; 123,7; 118,9; 118,1; 117,2; 103,4; 80,3; 72,8; 52,4; 26,4; 18,6.

ИК (КВr), см^-1: 2226; 2179; 1609; 1582; 1391; 1267.

Анализ С₂₀Н₁₉N₅O₂·0,45H₂O:
Вычислено, C 65,01; H 5,42; N 18,95.

Найдено, C 65,18; H 5,47; N 18,51.

Пример 20 является альтернативной к примеру 18 методикой, и методика примера 20 является предпочтительной. Дополнительно 3S, 4R-энантиомер примера 20 является предпочтительным соединением настоящего изобретения.

П р и м е р 20. (3S-транс)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопир ан-4^l-фенилгуанидин.

А. [3S-[3α, 4β(S*)]-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопи- ран-4-ил)-α-оксибензолацетамид.

[3R-[3α, 4 β(R*)]-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-4-ил)-α-оксибензолацетамид.

К раствору 1,64 г (7,5 ммоль) (транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-6-карбонитрила, полученного по Эвансу и др. (J.Med. Chem. 1983, 26, 1582 и J.Меd.Chem. 1986, 29, 2194), 1,14 г (7,5 ммоль) R(-)-миндальной кислоты, 1,0 г (7,5 ммоль) гидрата оксибензотриазола в 15 мл диметилформамида добавляют при 0^оС 1,55 г (7,5 ммоль) дициклогексилкарбодиимида при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, а затем охлаждают в ледяной бане. Твердое вещество удаляют фильтрацией, а фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в 5% метанола в хлороформе и промывают 1N раствором гидроокиси натрия, 1N соляной кислотой, солевым раствором и высушивают над безводным сульфатом магния. После удаления осушителя растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток кристаллизуют из этанола, чтобы получить 0,85 г [3S-[3α, 4β(S*)]-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2-1-бензопиран-4-ил)-α-ок сибензолацетамида в виде белого твердого вещества, т.пл. 235-237^оС.

[α]25D

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,45 (дублет, J=8,0 Гц, 1Н); 7,5 (мультиплет, 4Н); 7,3 (мультиплет, 2Н); 7,0 (синглет, 1Н); 6,88 (дублет, J=8,0 Гц, 1Н); 6,2 (синглет, 1Н); 5,57 (дублет, J= 5,0 Гц, 1Н); 5,0 (синглет, 1Н); 4,76 (триплет, J 0 Гц, 1Н); 3,75 (двойной дублет, J=5,0 и 5,0 Гц, 1Н); 1,40 (синглет, 3Н); 1,15 (синглет, 3Н).

Анализ С₂₀Н₂₀N₂O₄:
Вычислено, С 68,17; Н 5,72; N 7,95.

Найдено, С 68,00; Н 5,62; N 7,95.

Остаточное вещество, извлеченное из маточника, очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 3:7 гексана и этилацетата, и продукт реакции кристаллизуют из смеси хлористого метилена и изопропилового эфира, чтобы получить [3R-[3α, 4β(R*)]-N-6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)-α-ок сибензолацетат амид в виде белого твердого вещества, т.пл. 100-102^оС (вспенивание).

[α]25D

¹Н ЯМР (СДСl₃) δ: 7,4 (мультиплет, 5Н); 7,26 (триплет, J=1,0 Гц, 1Н); 6,97 (дублет, J= 9,0 Гц, 1Н); 6,83 (дублет, J=9,0 Гц, 1Н); 5,16 (синглет, 1Н); 4,09 (триплет, J=9,0 Гц, 1Н); 3,8 (дублет, J=5,0 Гц, 1Н); 3,55 (двойной дублет, J=4,0 и 5,0 Гц, 1Н); 1,45 (синглет, 3Н); 1,2 (синглет, 3Н).

Анализ С₂₀Н₂₀N₂O₄·0,25H₂O:
Вычислено, С 67,30; Н 5,78; N 7,84.

Найдено, С 67,17; Н 5,87; N 7,44.

Б. (3S-транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-6-карбонит рил.

К раствору 6,09 г (17,0 ммоль) [3S-[3α, 4β(S*)]-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2- диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)-α-оксибензолацетамида, названного выше соединения А, в 60 мл диоксана добавляют раствор 6,0 г серной кислоты в 30 мл воды при комнатной температуре и реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным стеканием флегмы в течение 24 ч. Затем смесь концентрируют под вакуумом и остаток растворяют в этилацетате. Органический слой промывают 1N раствором гидроокиси натрия, а затем водой и высушивают над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают, чтобы получить названное выше соединение Б в виде масла.

¹Н ЯМР (СДСl₃) δ: 7,74 (синглет, 1Н); 7,42 (двойной дублет, J=2,0 и 6,0 Гц, 1Н); 6,82 (дублет, J=8,0 Гц, 1Н); 3,65 (дублет, J=10,0 Гц, 1Н); 3,36 (дублет, J=10,0 Гц, 1Н); 1,53 (синглет, 3Н); 1,23 (синглет, 3Н).

В. (35-транс-)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил -2Н-1-бензопиран-4-ил)-N^l-фенилгуанидин.

К раствору 2,11 г (11,9 ммоль) N-циано-N^l-фенилтиомочевины и 2,0 г (9,1 ммоль) (35-транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-ди-метил-2Н-1-бензопиран-6-карбони трилназванного выше соединения Б, в 20 мл диметилформамида добавляют в атмосфере аргона и при комнатной температуре 2,23 г (11,9 ммоль) 1-(3-диметиламинопропил)-2-этилкарбодиимида хлоргидрат. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч а затем разделяют на части между слоями 1N соляной кислоты и этилацетата. Органическую фазу разделяют и водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой, водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. После высушивания над безводным сульфатома магния растворитель выпаривают и сырой продукт реакции очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 7:3 этилацетата и гексанов, чтобы получить бесцветное твердое вещество, которое растирают в порошок с помощью эфира, чтобы получить названное выше соединение (0,35 г), т.пл. 215-216^оС; [α]25D

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,28 (синглет, 1Н); 7,58 (дублет, J=8,0 Гц, 3Н); 7,35 (мультиплет, 4Н); 7,15 (мультиплет, 1Н); 6,90 (дублет, J=8,2 Гц, 1Н); 5,92 (уширенный синглет, 1Н); 4,92 (триплет, J=9,0 Гц, 1Н); 3,72 (уширенный дублет, J=5,9 Гц, 1Н); 1,41 и 1,18 (синглеты, каждый 3Н).

¹³С ЯМР (ДМСО-d₆): 159,2; 156,3; 137,5; 132,6; 132,5; 129,0; 124,8; 124,7; 123,6; 119,0; 117,8; 117,0; 102,6; 80,4; 70,9; 51,9; 28,6; 18,6.

ИК (КВr), см^-1: 2226; 2179; 1609; 1582; 1491; 1267.

Анализ С₂₉Н₁₉N₅O₂·0,24 H₂O:
Вычислено, С 65,26; Н 5,40; N 19,02.

Найдено, C 65,62; Н 5,36; N 18,57.

ЖХВД: 99,5% по колонке с Хирацелью ОД (гексаны 80% изопропанол 20% муравьиная кислота 0,1%).

П р и м е р 21. (Транс)-4-[2-(цианоимино)-тетрагидро-1(2Н)-пиримидинил] 3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрил.

А. (Транс)-4-[(3-аминопропил)-амино] -3,4-дигидро-3-окси- 2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрил.

К суспензии 1,0 г (5,0 ммоль) 6-циано-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-бен- зопирана, полученного по Эвансу и др. (J.Med. Chem. 1983, 26, 1582 и J.Med.Chem. 1986, 29, 2194), в 5,0 мл этанола добавляют при комнатной температуре 2,4 мл (32,4 ммоль) 1,3-диаминопропана и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 36 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток высушивают путем использования вакуумного насоса в течение 5 ч, чтобы получить 1,3 г названного выше соединения А в виде бесцветного пенистого вещества. Это вещество используют в следующей стадии без очистки.

Б. (Транс)-4-[2-(цианоимино)-тетрагидро-1(2Н)-пиримидинил] -3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-6-карбонит-рил.

К раствору 1,3 г (4,7 ммоль) названного выше соединения А в 5 мл этанола добавляют при комнатной температуре 1,3 мл (9,4 ммоль) триэтиламина, затем 1,5 г (9,4 ммоль) 90%-ного диметил-N-цианодитиоиминокарбоната с перемешиванием при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают при 80^оС в течение 3 ч, а затем охлаждают до температуры окружающей среды. Растворитель выпаривают, чтобы получить светло-желтое пенообразное вещество (1,5 г). Это вещество переносят в 20 мл метанола и полученную суспензию обрабатывают 2,0 г (6,1 ммоль) ацетата ртути (2). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой и подщелачивают до pH≈9,0 с помощью 2,5 N раствора гидроокиси натрия и продукт реакции экстрагируют трижды 10%-ным раствором метанола в хлороформе. Объединенный экстракт промывают солевым раствором, получая при этом густую эмульсию. Двухфазную смесь фильтруют через слой целита и органический слой разделяют и высушивают над сульфатом магния. Растворитель выпаривают и остаток очищают флеш-хроматографией (5% метанола в хлороформе) на силикагеле, чтобы получить бесцветный остаток (0,5 г), который кристаллизуют из смеси изопропилового эфира и этилацетата, чтобы получить названное выше соединение в виде белого порошка, т.пл. 152-153^оС.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,60 (дублет, J=7,0 Гц, 1Н); 7,40 (синглет, 1Н); 7,0 (дублет, J=9,0 Гц, 1Н); 5,85 (дублет, J=5,2 Гц, 1Н); 5,6 (дублет, J=10,5 Гц, 1Н); 3,8 (двойной дублет, J=5,0 Гц, 1Н); 3,2 (мультиплет, 4Н); 2,9 (уширенный дублет, 1Н); 1,54 и 1,26 (синглеты, каждый 3Н).

¹³С ЯМР (ДМСО-d₆): 164,5; 156,8; 133,2; 131,6; 118,9; 118,2; 118,0; 103,1; 80,4; 67,3; 51,2; 40,3; 26,2; 18,6.

ИК (КВr), см^-1: 1268,7; 1316,8; 1402,2; 1489,5; 1558,1; 1580,4; 2174,7; 3421,3.

Анализ С₁₇Н₁₉N₅O₂·0,42H₂O:
Вычислено, С 61,33; Н 6,01; N 21,04.

Найдено, С 61,31; Н 6,02; N 21,06.

П р и м е р 22. (Транс)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бен-зопиран -4-ил)-N^l-(4-пиридинил-метил)- гуанидин.

Суспензию 1,0 г (2,76 ммоль) (транс)-4-[[(цианоимино)-феноксиметил]-амино] -3,4- дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-6- карбонитрила, соединения из примера 7, части А, в 5 мл изопропанола обрабатывают при комнатной температуре с 1,0 мл 4-(аминометил)-пиридина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем нагревают при температуре кипения с обратным стеканием флегмы в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и выпадающее в осадок твердое вещество отфильтровывают. Продукт реакции перекристаллизовывают из этилацетата, чтобы получить 0,76 г названного выше соединения в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 156-168^оС.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,53 (дублет, J=6,0 Гц, 2Н); 7,9 (мультиплет, 1Н); 7,59 (двойной дублет, J=3,0 и 6,0 Гц, 1Н); 7,44 (синглет, 2Н); 7,31 (дублет, J= 6,0 Гц, 2Н); 6,91 (дублет, J= 9,0 Гц, 1Н); 5,9 (синглет, 1Н); 4,87 (мультиплет, 1Н); 4,48 (триплет, J=2,0 и 6,0 Гц, 2Н); 3,7 (мультиплет, 1Н); 1,99 (синглет, 3Н); 1,18 (синглет, 3Н).

¹³С ЯМР (ДМСО-d₆): 160,4; 156,2; 149,4; 132,6; 132,3; 124,7; 121,7; 117,8; 117,4; 102,6; 80,4; 71,0; 51,5; 43,4; 26,5; 18,6.

ИК (КВr), см^-1: 1125,2; 1490,2; 1524,1; 1577,8; 1611,3; 2170,4; 2224,9; 3429,7.

Анализ С₂₀Н₂₀N₆O₂·0,2H₂O:
Вычислено, С 63,22; Н 5,41; N 22,12.

Найдено, С 63,42; Н 5,17; N 21,92.

П р и м е р 23. (Транс)-N^ll-циано-N-(6-цииано-3,4-дигидро-3-окси-2,2- диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)-N^l-(3-пиридинил-метил)- гуанидин.

Суспензию 1,0 г (2,76 ммоль) (транс)-4-[[(цианоимино)-феноксиметил]-амино] -3,4- дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-6- карбонитрила, соединения из примера 7, части А, в 5 мл изопропанола обрабатывают при комнатной температуре с 1,0 мл 3-(аминометил)-пиридина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем нагревают при температуре кипения с обратным стеканием флегмы в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом и получающееся твердое вещество кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить 0,72 г названного выше соединения в виде бесцветного твердого вещества, т. пл. 226-228^оС.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,55 (синглет, 1Н); 8,49 (дублет, J=2,0 Гц, 2Н); 7,85 (мультиплет, 1Н); 7,75 (дублет, J=8,0 Гц, 1Н); 7,59 (дублет, J=8,0 Гц, 1Н); 7,40 (мультиплет, 3Н); 6,91 (дублет, J=8,0 Гц, 1Н); 5,85 (синглет, 1Н); 4,82 (мультиплет, 1Н); 4,48 (мультиплет, 2Н); 3,74 (мультиплет, 1Н); 1,40 (синглет, 3Н); 1,17 (синглет, 3Н).

¹³С ЯМР: 160,43; 156,2; 148,6; 148,2; 134,6; 134,2; 132,7; 132,2; 124,8; 123,4; 118,9; 117,9; 117,5; 102,6; 80,4; 71,0; 51,5; 42,1; 26,6; 18,7.

ИК (КВr), см^-1: 1125,2; 1490,1; 1524,1; 1577,8; 1611,3; 2170,4; 2224,9; 3429,7.

Анализ С₂₀Н₂₀N₆O₂·0,17 H₂O:
Вычислено, С 63,22; Н 5,41; N 22,12.

Найдено, С 63,08; Н 5,32; N 22,38.

П р и м е р 24. (Транс)-N^ll-циано-N-(6-этинил-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран -4-и^l-фенилгуанидин.

А. 1-((1,1-диметил-2,2-пропинил)-окси)-4-йодбензол.

Раствор 10,0 г (97,9 ммоль) 3-хлор-3-метил-1-бутина, 15,0 г (68,4 ммоль) 4-йодфенола, 3,90 г (97,5 ммоль) гидроокиси натрия и 9,33 г (27,5 ммоль) кислого сульфата тетрабутиламмония в 50 мл хлористого метилена и 50 мл воды перемешивают при комнатной температуре в течение 19 дн. После разделения двух слоев органический слой промывают 1N раствором гидроокиси натрия, а затем водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в этилацетате и промывают последовательно 1N соляной кислотой, 1N раствором гидроокиси натрия, водой, солевым раствором и высушивают над безводным сульфатом магния. После удаления осушителя, растворитель выпаривают под вакуумом. Сырой продукт реакции очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1:10 толуола и гексана, чтобы получить названное выше соединение в виде масла (5,78 г, 20,2 ммоль) с 30%-ным выходом.

¹Н ЯМР (СДСl₃) δ: 7,56 (дублет, J=8,7 Гц, 2Н); 6,98 (дублет, J=8,8 Гц, 2Н); 2,56 (синглет, 1Н); 1,63 (синглет, 6Н).

¹³С ЯМР (СДСl₃) δ: 155,4; 137,8; 123,5; 86,0; 85,6; 74,3; 72,6; 29,5.

Б. 2,2-Диметил-6-йодо-2Н-1-бензопиран.

В масляной бане при 170^оС нагревают в течение 2 ч 3,91 г (13,7 ммоль) названного выше соединения А. После охлаждения сырой продукт реакции очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1:20 толуола и гексана, чтобы получить названное выше соединение в виде масла (3,26 г, 11,4 ммоль) с 83%-ным выходом.

¹Н ЯМР (СДСl₃) δ: 7,34 (двойной дублет, J=1,8 и J=2,4 Гц, 1Н); 7,24 (дублет, J= 0,9 Гц, 1Н); 6,52 (дублет, J=8,8 Гц, 1Н); 6,21 (дублет, J=10,0 Гц, 1Н); 5,58 (дублет, J=10,0 Гц, 1Н); 1,40 (синглет, 6Н).

¹³С ЯМР (СДСl₃) δ: 152,8; 137,5; 134,7; 131,6; 123,6; 121,1; 118,6; 82,4; 76,4; 27,9.

В. 2,2-Диметил-6-(триметилсилил)-этинил)-2Н-1-бензопиран.

Раствор 1,32 г (4,61 ммоль) названного выше соединения Б, 1,60 г (5,69 ммоль) триметил-((триметилолово)-этинил)-силана, 0,62 г (14,6 ммоль) хлористого лития и 0,69 г (0,60 ммоль) тетракис-(трифенилфосфин)-палладия в 16,5 мл диоксана перемешивают в атмосфере аргона в течение 5 ч в масляной бане при 65^оС. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют под вакуумом, чтобы получить остаток, который объединяют с веществом, полученным подобным образом по 2,42 ммолярной загрузке. Объединенное вещество промывают смесью 1: 10 толуола и гексана и фильтрат концентрируют под вакуумом. Сырой продукт реакции очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1:10 толуола и гексана, чтобы получить названное выше соединение В в виде масла (1,82 г, 7,00 ммоль) со 100%-ным выходом.

¹Н ЯМР (СДСl³) δ: 6,98 (двойной дублет, J=2,3 и J=8,2 Гц, 1Н); 6,87 (дублет, J=1,8 Гц, 1Н); 6,44 (дублет, J=8,2 Гц, 1Н); 6,02 (дублет, J=9,4 Гц, 1Н); 5,38 (дублет, J=10,0 Гц, 1Н); 1,20 (синглет, 6Н); 0,00 (синглет, 9Н).

¹³С ЯМР (СДСl₃) δ: 153,4; 133,0; 131,2; 130,0; 121,6; 121,0; 116,3; 115,2; 105,2; 92,1; 76,7; 28,1; 0,1.

Анализ С₁₆Н₂₀OSi:
Вычислено, С 74,94; Н 7,86.

Найдено, С 75,19; Н 7,61.

Г. (Цис)-1а, 7β-дигидо-2,2-диметил-6-((триметилсилил)-этинил)-2Н-оксипрено(с)-(1)-бензопи ран.

К раствору 1,37 г (5,34 ммоль) названного выше соединения В и 2,33 г (27,7 ммоль) бикарбоната натрия в 27 мл хлористого метилена и 27 мл воды добавляют при 0^оС 1,51 г (7,01 ммоль). 80-85%-ной чистоты 3-хлорнадбензойной кислоты. После нескольких минут перемешивания удаляют ледяную баню и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 9 ч. После добавления хлористого метилена к реакционной смеси органический слой разделяют и промывают водой, затем солевым раствором, высушивают над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Сырой продукт реакции очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 10:1 гексана и этилацетата, чтобы получить возвратное исходное вещество (0,47 г) и названное выше соединение в виде масла (0,53 г, 1,95 ммоль) с 36%-ным выходом.

¹Н ЯМР (СДСl₃) δ: 7,24 (дублет, J=1,8 Гц, 1Н); 7,11 (двойной дублет, J= 1,78 и J=2,3 Гц, 1Н); 6,49 (дублет, J=8,2 Гц, 1Н); 3,62 (дублет, J=4,1 Гц, 1Н); 3,25 (дублет, J=4,1 Гц, 1Н); 1,34 (синглет, 3Н); 1,00 (синглет, 3Н); 0,00 (синглет, 9Н).

¹³С ЯМР (СДСl₃) δ: 152,9; 134,1; 133,4; 120,0; 118,1; 103,6; 92,9; 73,6; 62,5; 50,5; 25,6; 22,7; 0,00.

Д. (Транс)-4-амино-6-этинил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-3-ол.

Раствор 0,53 г (1,95 ммоль) названного выше соединения Г в 15 мл этанола и 30 мл концентрированного водного раствора гидроокиси аммония перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дн. Растворитель удаляют под вакуумом и оста- ток очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 5:5:1 гексана, этилацетата и метанола, чтобы получить частично очищенный продукт реакции. Это вещество растирают в порошок с помощью диэтилового эфира, чтобы получить названное выше соединение в виде белого твердого вещества (0,42 г, 1,93 ммоль) с 99%-ным выходом, т.пд. 132-134^оС.

¹Н ЯМР (СДСl₃) δ: 7,62 (синглет, 1Н); 7,38 (двойной дублет, J=1,2 и J= 1,8 Гц, 1Н); 6,82 (дублет, J=8,2 Гц, 1Н); 3,73 (дублет, J=10,0 Гц, 1Н); 3,45 (дублет, J= 9,4 Гц, 1Н); 3,10 (синглет, 1Н); 2,56 (уширенный синглет, 3Н); 1,59 (синглет, 3Н); 1,30 (синглет, 3Н).

¹³С ЯМР (СДСl₃) δ: 153,0; 132,6; 131,0; 125,8; 117,2; 114,0; 83,6; 78,6; 75,9; 75,8; 51,1; 26,9; 18,7.

Анализ С₁₃Н₁₅NO₂·0,06H₂O:
Вычислено, C 71,52; Н 6,98; N 6,42.

Найдено, C 71,47; H 6,95; N 6,47.

Е. (Транс)-N^ll-циано-N-(6-этинил-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран 4-ил)-N^l-фенилгуанидин.

К раствору 0,150 г (0,69 ммоль) названного выше соединения Д и 0,180 г (1,0 ммоль) в 5 мл диметилформамида добавляют при комнатной температуре 0,200 г (1,0 ммоль) солянокислого 1-(3-диметиламинопропил)-2-этилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и растворитель удаляют под вакуумом. Остаток разделяют на части между слоями воды и этилацетата. Растворитель удаляют под вакуумом и остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 30:10:5 гексана, этилацетата и этанола, чтобы получить 0,12 г (0,34 ммоль) названного выше соединения с 49%-ным выходом, т.пл. 220-222^оС (разложение).

¹Н ЯМР (СДСl₃) δ: 7,20-7,40 (мультиплет, 7Н); 6,70 (дублет, J=8,2 Гц, 1Н); 5,00 (дублет, J= 10,0 Гц, 1Н); 3,67 (дублет, J=9,4 Гц, 1Н); 3,34 (синглет, 1Н); 1,44 (синглет, 3Н); 1,24 (синглет, 3Н).

¹³С ЯМР (СДСl₃) δ: 161,6; 154,6; 138,2; 133,7; 132,8; 130,5; 127,2; 125,7; 123,99; 118,9; 118,9; 118,3; 116,0; 84,3; 80,5; 77,2; 74,6; 54,0; 27,1; 18,6.

Анализ С₂₁Н₂₀N₄O₂·0,32 H₂O:
Вычислено, С 68,89; Н 5,68; N 15,31.

Найдено, С 69,11; Н 5,55; N 15,09.

П р и м е р 25. (Транс)-N^ll-циано-N-(3,4-дигидро-6-(фенилэтинил)-2Н-1-бензопиран- 4-ил)-N^l-фенилгуанидин.

А. 2,2-Диметил-6-(фенилэтинил)-2Н-1-бензопиран.

К раствору 1,69 г (5,91 ммоль) названного выше соединения Б из примера 24 и 2,0 мл (18,1 ммоль) фенилацетилена в 30 мл диэтиламина добавляют при комнатной температуре и атмосфере аргона 0,40 г (0,572 ммоль) бис-(трифенилфосфин)-палладия (II) хлористого и 0,22 г (1,41 ммоль) йодистой меди (I). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате и нерастворимое вещество фильтруют. Фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток снова растворяют в смеси 1:10 толуола и гексана и нерастворимое вещество фильтруют. Фильтрат концентрируют под вакуумом и сырой продукт реакции очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1:10 толуола и гексана, чтобы получить названное выше соединение в виде масла (1,43 г, 5,49 ммоль) с 92%-ным выходом.

¹Н ЯМР (СДСl₃) δ: 7,47-7,50 (мультиплет, 2Н); 7,24-7,31 (мультиплет, 4Н); 7,14 (дублет, J=2,4 Гц, 1Н); 6,72 (дублет,J=8,2 Гц, 1Н); 6,26 (дублет, J=10,0 Гц, 1Н); 5,58 (дублет, J=9,4 Гц, 1Н); 1,40 (синглет, 6Н).

¹³С ЯМР (СДСl₃) δ: 153,2; 132,5; 131,3; 131,2; 129,5; 128,2; 127,8; 123,6; 121,6; 121,1; 116,4; 115,2; 89,4; 87,8; 76,7; 28,0.

Б. 2,2-Диметил-6-(фенилэтинил)-2Н-оксирено (с)-(1)-бензопиран.

К раствору 1,14 г (4,38 ммоль) названного выше соединения А и 1,86 г (22,1 ммоль) бикарбоната натрия в 15 мл хлористого метилена и 15 мл воды добавляют при 0^оС 1,21 г (5,62 ммоль) 80-85%-ной чистоты 3-хлорнадбензойной кислоты. После 5 мин ледяную баню убирают и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Ее разбавляют хлористым метиленом и органический слой отбирают. Его промывают водой, затем солевым раствором и высушивают над сульфатом магния. Растворитель удаляют под вакуумом и вещество очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 10:1 гексана и этилацетата, чтобы получить 0,17 г возвратного исходного вещества и 0,74 г (2,68 ммоль) названного выше соединения в виде масла с 61%-ным выходом.

¹Н ЯМР (СДСl₃) δ: 7,42-7,64 (мультиплет, 7Н); 6,90 (дублет, J=8,8 Гц, 1Н); 3,99 (дублет, J= 4,7 Гц, 1Н); 3,60 (дублет, J=4,7 Гц, 1Н); 1,69 (синглет, 3Н); 1,38 (синглет, 3Н).

¹³С ЯМР (СДСl₃) δ: 152,8; 133,7; 132,9; 131,4; 128,3; 128,0; 123,4; 120,2; 118,2; 115,9; 88,9; 88,3; 73,6; 62,5; 50,6; 48,2; 22,7.

В. (Транс)-4-амино-3,4-дигидро-2,2-диметил-6-(фенилэтинил) -2Н-1-бензопиран-3-ол.

Раствор 0,71 г (2,55 ммоль) названного выше соединения Б в 20 мл абсолютного этанола и 40 мл концентрированной водной гидроокиси аммония перемешивают в течение 7 дн и растворители удаляют над вакуумом. Сырой продукт реакции растирают в порошок с помощью гексана и диизопропилового эфира, чтобы получить названное выше соединение в виде белого твердого вещества (0,64 г, 2,18 ммоль) с 86%-ным выходом, т.пл. 162-164^оС.

¹Н ЯМР (СДСl₃) δ: 7,36-7,67 (мультиплет, 7Н); 6,86 (дублет, J=8,2 Гц, 1Н); 3,78 (дублет, J= 10,0 Гц, 1Н); 3,48 (дублет, J=10,0 Гц, 1Н); 2,51 (уширенный синглет, 3Н); 1,62 (синглет, 3Н); 1,32 (синглет, 3Н).

¹³С ЯМР (СДСl₃) δ: 152,7; 132,1; 131,4; 130,4; 128,3; 128,0; 125,6; 122,8; 117,3; 115,0; 88,6; 87,1; 78,5; 76,0; 51,2; 26,9; 18,7.

Анализ С₁₉Н₁₉NO₂·0,28 H₂O:
Вычислено, С 76,46; Н 6,61; N 4,69.

Найдено, С 76,39; Н 6,52; N 4,76.

Г. (Транс)-N^ll-циано-N-(3,4-дигидро-6-(фенилэтинил)-2Н-1-бензопиран-4-ил)-N^l-фе нилгуанидин.

К раствору 0,64 г (2,18 ммоль) названного выше соединения В и 0,56 г (3,16 ммоль) N-циано-N^l-фенилтиомочевины в 16 мл диметилформамида добавляют при комнатной температуре 0,69 г (3,49 ммоль) хлоргидрата 1-(3-диметиламинопропил)-2-этилкарбоди- имида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дн и растворитель удаляют под вакуумом. Остаток разделяют на части между слоями этилацетата и воды. Органический слой отделяют и промывают водой, а затем солевым раствором, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 10:10:1 гексана, этилацетата и этанола чтобы получить частично очищенное вещество. Это вещество растирают в порошок с помощью диизопропилового эфира, чтобы получить названное выше соединение в виде белого твердого вещества (0,46 г, 1,05 ммоль) с 48%-ным выходом, т.пл. 175-177^оС.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,42 (синглет, 1Н); 7,82 (дублет, J=8,8 Гц, 1Н); 7,20-7,75 (мультиплет, 14Н); 6,88 (дублет, J=9,4 Гц, 1Н); 5,59 (уширенный синглет, 1Н); 5,02 (двойной дублет, J=8,8 и J=9,4 Гц, 1Н); 3,80 (уширенный дублет, J=9,4 Гц, 1Н); 1,50 (синглет, 3Н); 1,27 (синглет, 3Н).

¹³С ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 159,5; 153,2; 138,0; 132,2; 131,6; 131,3; 129,3; 129,0; 128,0; 124,9; 124,1; 123,7; 122,9; 117,4; 114,3; 89,7; 88,3; 79,9; 71,6; 52,5; 27,1; 18,8.

П р и м е р 26. (Транс)-N^ll-циано-N-(3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-6-нитро-2Н-1- бензопиран-4-ил)-N^l-фенил гуанидин.

В раствор транс-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-6-нитро -2Н-1-бензопирана (2,0 г, 8,39 ммоль), полученного согласно Эвансу и др.(J.Med. Chem. 1983, т. 26, с.1582 и J.Med.Chem. 1986, т.29, с.2194), и N-циано-N^l-фенил тиомочевины (1,93 г, 10,91 ммоль) в N,N-диметилформамиде (120 мл) добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-2-этилкарбодиимид. НСl (2,09 г, 10,91 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч в атмосфере аргона при комнатной температуре и разделяли между этилацетатом и 5%-ным раствором хлористого водорода. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Комбинированные органические слои промывали последовательно дистиллированной водой, насыщенным раствором кислого карбоната натрия, насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель извлекали под вакуумом, чтобы получить 2,79 г сырого продукта. Его дважды подвергали рекристаллизации из минимального количества горячего этанола, чтобы получить 1,01 г соединения из заголовка примера в виде не совсем белого твердого вещества. Соединенные маточные растворы подвергали хроматографии на двуокиси кремния, элюируя смесью 1: 1 этилацетата/гексана, чтобы получить дополнительно 0,49 г продукта.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆): 9,39 (широкий синглет, 1Н); 8,07 (синглет, 1Н); 8,03 (дублет, J=2,35 Гц, 1Н); 7,69 (дублет, J=8,21 Гц, 1Н); 7,40-7,34 (мультиплет, 4Н); 7,18-7,14 (мультиплет, 1Н); 6,96 (дублет, J=8,80 Гц, 1Н); 5,96 (широкий синглет, 1Н); 4,98 (мультиплет, 1Н); 3,77 (дублет, J=9,39 Гц, 1Н); 1,45 (синглет, 3Н); 1,22 (синглет, 3Н).

¹³С ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 159,18; 158,14; 140,63; 137,44; 129,06; 124,77; 124,48; 124,33; 123,99; 123,47; 117,54; 116,90; 81,00; 70,60; 51,97; 26,51; 18,62.

Анализ С₁₉Н₁₉N₅O₄:
Вычислено, С 59,83; Н 5,02; N 18,37.

Найдено С 59,60; Н 4,93; N 18,29.

П р и м е р 27. (Транс)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил- 2Н-1-бензопиран-4-ил)-N^l-(4-цианофенил)гуани- дин.

А. N-циано-N^l-4-цианофенилтиомочевина.

Суспензию мононатриевого цианамида (4,3 г, 67,2 ммоль) в абсолютном этаноле (170 мл) медленно обрабатывали 4-цианофенилизотиоцианатом (10,75 г, 67,2 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем нагревали до 75^оС на 4 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры, а бесцветное твердое вещество фильтровали и промывали этанолом, чтобы получить соединение из заголовка примера А (10,0 г), т.пл. > 250^оС.

Б. (Транс)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран- 4-ил)-N^l-(4-цианофенил)гуанидин.

Раствор соединения из заголовка примера А (1,2 г, 5,96 ммоль) и (транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-6-карбонитрила (1,0 г, 4,59 ммоль), полученного согласно Эвансу и др. (J.Med.Chem. 1983, т.26, с.1582 и J.Med.Chem. 1986, т.29, с.2194), в диметилформамиде (5 мл) в атмосфере аргона обрабатывали хлоргидратом 1-(3-диметиламино- пропил)-2-этилкарбодиимида (1,17 г, 5,96 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разделяли между 1N хлоридом водорода и этилацетатом. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и комбинированные экстракты промывали водой, бикарбонатом натрия и соляным раствором. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали, а бесцветный остаток подвергали кристаллизации из этилацетата, чтобы получить соединение из заголовка примера (0,52 г), т.пл. 261-262^оС.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,24 (мультиплет, 3Н); 7,63 (мультиплет, 3Н); 6,94 (дублет, J=8,7 Гц, 1Н); 6,1 (широкий синглет, 1Н); 4,92 (триплет, J=9,0 Гц, 1Н); 3,68 (широкий дублет, J=5,2 Гц, 1Н); 1,44, 1,20 (синглет, 3Н каждый);
¹³С ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 158,7; 156,3; 145,1; 142,4; 132,9; 124.9; 124,0; 121,2; 119,1; 117,9; 116,3; 102.7; 80,4; 70,9; 51,9; 26,6; 18,6.

ИК (КВr), см^-1: 3421,9; 2226,0; 2183,6; 1612,6; 1587,5; 1491,1; 1265,4.

Анализ С ₂₁Н₁₈N₆O₂·0,44 H₂O:
Рассчитано, С 63,96; Н 4,82; N 21,32.

Найдено, С 64,36; Н 4,65; N 20,94.

П р и м е р 26. (Транс)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил -2Н-1-бензопиран-4-ил)-N^l-(4-метоксифенил)гуани- дин.

А. N-циано-N^l-(4-метокси)фенилтиомочевина.

Суспензию мононатриевого цианамида (1,95 г, 30,3 ммоль) в абсолютном этаноле (50 мл) медленно обрабатывали 4-метоксифенилизотиоцианатом (5,0 г, 30,3 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем нагревали до 75^оС на 4 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и бесцветное твердое вещество фильтровали и промывали этанолом, чтобы получить соединение из заголовка примера А (5,4 г), т.пл. >250^оС.

Б. (Транс)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н -1-бензопиран-4-ил)-N^l-(4-метоксифенил)гуанидин.

Раствор соединения из заголовка примера А (1,23 г, 5,96 ммоль) и (транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-6-карбонитрила (1,0 г, 4,59 ммоль), полученного согласно Эвансу и др. (J. Med.Chem. 1983, т.26, с. 1582 и J.Med.Chem. 1986, т.29, с.2194), в диметилформамиде (5 мл) в атмосфере аргона обрабатывали хлоргидратом 1-(3-диметиламино- пропил)-2-этилкарбодиимида (1,17 г, 5,96 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разделяли между 1N хлористым водородом и этилацетатом. Водную фазу подвергали снова экстрагированию этилацетатом и соединенные экстракты промывали водой, бикарбонатом натрия и соляным раствором. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали, а бесцветный остаток кристаллизовали из этилацетата, чтобы получить соединение из заголовка примера (0,53 г), т.пл. 228-229^оС.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,15 (синглет, 1Н); 7,66 (мультиплет, 2Н); 7,33 (дублет, J= 9,4 Гц, 3Н); 6,99 (триплет, J=8,8 и 8,2 Гц, 3Н); 5,88 (широкий синглет, 1Н); 4,97 (триплет, J=8,8 и 9,4 Гц, 1Н); 3,83 (синглет, 3Н); 3,38 (мультиплет, Н); 1,48, 1,25 (синглет, 3Н каждый).

¹³С ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 159,6; 157,1; 156,2; 132,5; 132,3; 129,6; 125,0; 117,8; 114,2; 102,5; 80,4; 70,6; 55,2; 51,6; 26,6; 18,5.

ИК (КВr), см^-1: 2978,3; 2179,7; 1579,8; 1491; 1244,2.

Анализ С₂₁Н₂₁N₅O₃:
Рассчитано, С 64,43; Н 5,41; N 17,90.

Найдено, С 64,12; Н 5,36; N 17,82.

П р и м е р 29. N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран- -4-ил)-N^l-фенилгуанидин.

А. 6-Циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран.

Раствор 6-циано-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана (5,5 г, 29,7 ммоль), полученного согласно Эвансу и др. (J. Med.Chem. 1983, т.26, с.1582 и J.Med.Chem. 1986, т. 29, с.2194), в безводном этаноле (40 мл) обрабатывали палладием на углероде (0,35 г) и перемешивали в атмосфере газообразного водорода в течение 2 ч. Катализатор фильтровали через целит, а фильтровальную лепешку промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали под вакуумом, чтобы получить 5,71 г желтого масла. Сырой продукт растворяли в этилацетате (60 мл) и промывали последовательно 5% раствором хлористого водорода (60 мл), насыщенным раствором кислого карбоната натрия (60 мл), насыщенным раствором хлористого натрия (60 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель извлекали под вакуумом, чтобы получить 5,17 г соединения из заголовка примера А в виде желтого твердого вещества (т.пл. 30-31^оС), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

¹Н ЯМР (СДСl₃) δ: 7,37 (синглет, 1Н); 7,34 (синглет, 1Н); 6,80 (дублет, J= 8,8 Гц, 1Н); 2,78 (двойной дублет, 2Н); 1,80 (двойной дублет, 2Н); 1,35 (синглет, 6Н).

¹³С ЯМР (СДСl₃) δ: 157,95; 133,82; 131,34; 122,07; 119,53; 118,24; 102,66; 75,76; 32,13; 26,81; 22,06.

Анализ С₁₂Н₁₃NO:
Рассчитано, С 76,98; Н 7,00; N 7,48.

Найдено, С 77,03; Н 7,02; N 7,58.

Б. 4-Бром-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран.

В раствор соединения из заголовка примера А (6,40 г, 34,18 ммоль) в четыреххлористом углероде (90 мл) добавляли N-бромсукцинимид (6,69 г, 37,6 ммоль, 1,1 эквивалент). Раствор продували аргоном. Добавляли раствор азобисизобутиронитрила (0,4 г, 3,42 ммоль) в четыреххлористом углероде (10 мл). Реакцию нагревали до дефлегмации на 1/2 ч при облучении (видимый свет высокой интенсивности). Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, а остаток растворяли в 75 мл этилацетата. Раствор промывали последовательно дистиллированной водой (4х75 мл), насыщенным раствором кислого карбоната натрия (75 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (75 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель извлекали под вакуумом, чтобы получить 9,51 г оранжевого восковидного твердого вещества, которое растирали с холодным пентаном, чтобы получить 7,19 г бежевого твердого вещества. Его кристаллизовали из примерно 25 мл этилацетата в гексане (10:90), чтобы получить 4,60 г соединения из заголовка примера Б в виде не совсем белых игл, т.пл. 94-95^оС. Маточные жидкости соединяли и подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана/этилацетата 19:1, чтобы получить дополнительно 2,26 г продукта.

¹Н ЯМР (СДСl₃) δ: 7,86 (дублет, J=1,17 Гц, 1Н); 7,42 (двойной дублет, J= 1,76 и 8,79 Гц, 1Н); 6,82 (дублет, J=8,80 Гц, 1Н); 5,35 (двойной дублет, 1Н); 2,45 (мультиплет, 2Н); 1,51 (синглет, 3Н); 1,31 (синглет, 3Н).

¹³С ЯМР(СДСl₃) δ: 156,17; 136,25; 133,21; 122,61; 118,87; 103,81; 76,54; 43,57; 40,34; 28,36; 25,45.

Анализ С₁₂Н₁₃NBrO:
Рассчитано, 54,16; Н 4,54; N 5,26; Br 30,02.

Найдено, С 54.55; Н 4,62; N 5,46; Вr 29,86.

В. 4-Азидо-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран.

Раствор соединения из заголовка примера Б (6,73 г, 25,29 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (100 мл) обрабатывали азидом натрия (3,79 г, 50,57 ммоль, 2 эквивалента) и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 4 ч. Реакционную смесь разделяли между 100 мл этилацетата и 200 мл дистиллированной воды. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали 100 мл этилацетата. Соединенные органические экстракты промывали последовательно дистиллированной водой, насыщенным раствором кислого карбоната натрия, насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали под вакуумом, чтобы получить 5,62 г оранжевой смолы, которую растирали с пентаном, чтобы получить 4,50 г соединения из заголовка примера В в виде не совсем белого твердого вещества, т. пл. 63-64^оС.

¹Н ЯМР (СДСl₃) δ: 7,69 (синглет, 1Н); 7,46 (дублет, J=8,80 Гц, 1Н); 6,86 (дублет, J= 8,21 Гц, 1Н); 4,59 (двойной дублет, J=6,45 и 2,34 Гц, 1Н); 2,24 (мультиплет, 1Н); 2,01 (мультиплет, 1Н); 1,49 (синглет, 3Н); 1,36 (синглет, 3Н).

¹³С ЯМР (CDCl₃) δ: 157,66; 133,79; 133,41; 121,20; 119,24; 104.21; 76,80; 53,73; 38,30; 28,97; 26,29.

Г. 4-Амино-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран.

Раствор соединения из заголовка примера В (2,00 г, 8,77 ммоль) в абсолютном этаноле (50 мл) обрабатывали 10%-ным палладием на углероде (0,25 г) и перемешивали в атмосфере газообразного водорода в течение 1,25 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали, чтобы удалить катализатор. Фильтрат подкисляли до pH 1-2 концентрированным хлористым водородом (0,85 мл) и концентрировали под вакуумом до белого твердого вещества. Сырой амин, хлористый водород растворяли в 100 мл дистиллированной воды и экстрагировали этилацетатом (сливали). Водный слой регулировали до pH 11-12 при помощи 50% -ного раствора гидрата окиси натрия и экстрагировали этилацетатом. Эти экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали под вакуумом, чтобы получить 1,542 г соединения из заголовка примера Г в виде желтого масла, которое отверждалось при выдерживании. Этот продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,01 (синглет, 1Н); 7,51 (дублет, J=8,21 Гц, 1Н); 6,82 (дублет, J=8,21 Гц, 1Н); 3,86 (двойной дублет, 1Н); 2,07 (двойной дублет, J=5,87 и 13,49 Гц, 1Н); 1,56 (мультиплет, 1Н); 1,39 (синглет, 3Н); 1,24 (синглет, 3Н).

¹³С ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 156,82; 132,51; 131,59; 129,40; 119,47; 117г,45; 101,70; 76,99; 43,13; 42,47; 29,39; 24,70.

Д. N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)-N^l-фе- нилгуанидин.

Раствор соединения из заголовка примера Г (1,3 г, 6,43 ммоль), N-циано-N^l-фенилтиомочевины (1,48 г, 8,36 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-2-этилкарбоди- имида. НСl (1,60 г, 8,36 ммоль) в N,N-диметилформамиде (6,5мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 2 ч. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и 5%-ным раствором хлористого водорода. Водный слой экстрагировали атилацетатом. Соединенные органические экстракты промывали дистиллированной водой, насыщенным раствором кислого карбоната натрия, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом, чтобы получить 1,67 г не совсем белого твердого вещества. Сырой материал подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 1:1 гексана/этилацетата. Похожие фракции соединяли и выпаривали, чтобы получить 1,24 г не совсем белого твердого вещества. Его подвергали рекристаллизации из минимального количества горячего этанола, чтобы получить 780 мг соединения из заголовка примера в виде белого твердого вещества, т.пл. 223-225^оС.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,31 (синглет, 1Н); 7г,68 (синглет, 1Н); 7,56 (мультиплет, 2Н); 7,34 (мультиплет, 4Н); 7,18 (мультиплет, 1Н); 6,89 (дублет, J=8,79 Гц, 1Н); 5,18 (мультиплет, 1Н); 2,19 (мультиплет, 1Н); 1,90 (мультиплет, 1Н); 1,40 (синглет, 3Н); 1,30 (синглет, 3Н).

¹³С ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 158,26; 157,22; 137,38; 132,51; 132,17; 128,94; 124,94; 124,05; 123,82; 119,09; 118,09; 116,76; 102,10; 77,17; 44,48; 37.57; 29,13; 24,15.

Анализ С₂₀Н₁₉N₅O·0,2H₂O:
Рассчитано, 68,83; Н 5,60; N 20,07.

Найдено, С 68,96. Н 5,43; N 19,82.

П р и м е р 30. (Транс)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил -2Н-1-бензопиран-4-ил)-N^l-(4-нитрофенил)гуани- дин.

А. N-циано-N^l-4-нитрофенилтиомочевина.

Суспензию мононатриевого цианамида (6,4 г, 100 ммоль) в абсолютном этаноле (170 мл) медленно обрабатывали (4-нитрофенил)изотиоцианатом (12,5 мл, 104,5 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре 1 ч, а затем нагревали до 75^оС на 4 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и бесцветные кристаллы фильтровали и промывали этанолом, чтобы получить соединение из заголовка примера А (13,6 г), т.пл. > 250^оС.

Б. (Транс)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран- 4-ил)-N^l-(4-нитрофенил)гуанидин.

Раствор соединения из заголовка примера А (1,3 г, 5,69 ммоль) и (транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-6-карбонитрила (1,0 г, 4,59 ммоль) (полученного согласно Эвансу и др. J.Med.Chem. 1983, т.26, сч.1582 и J.Med.Chem. 1986, т.29, с.2194) в диметилформамиде (5 мл) в атмосфере аргона обрабатывали хлоргидратом 1-(3-диметиламино- пропил)-2-этилкарбодиимида (1,17 г, 5,96 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2ч, а затем разделяли между 1N хлористым водородом и этилацетатом. Водную фазу снова экстрагировали этилацетатом и соединенные экстракты промывали водой, бикарбонатом натрия и соляным раствором. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали, а остаток подвергали испарительной хроматографии на силикагеле со смесью гексана/этилацетата 3:7, а затем хлороформом/метанолом 8:2, чтобы получить 0,6 г продукта. Полученный в результате продукт растирали с этилацетатом, чтобы получить соединение из заголовка в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 250-251^оС (пенообразование).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,23 (дублет, J=8,8 Гц, 1Н); 7,88 (дублет, J=8,8 Гц, 2Н); 7,71 (дублет, J=8,8 Гц, 2Н); 7,58 (дублет, J=7,6 Гц, 2Н); 7,01 (дублет, J= 8,8 Гц, 1Н); 6,10 (широкий синглет, 1Н); 5,01 (триплет, J=8,7 и 9,4 Гц, 1Н); 3,79 (мультиплет, 1Н); 1,51 1,28 (синглет, 3Н каждый).

¹³С ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 158,8; 156,3; 142,9; 133,3; 132,9; 124,2; 122,1; 119,1; 117,9; 105,5; 102,7; 80,4; 70,9; 51,9; 26,6; 18,6.

ИК (КВr), см^-1: 3387,2; 2986,0; 2224,1; 2185,5; 1612,6; 1568,2; 1520,0; 1342,5; 1265,4.

Анализ С₂₀Н₁₈N₆O₄·0,75H₂O:
Рассчитано, 57,12; Н 4,68; N 20,02.

Найдено, С 57,35; Н 4,36; N 19,71.

П р и м е р 31. (Транс)-N-(4-хлорфенил)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро- 3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)гуани-дин.

А. N-циано-N^l-(4-хлорфенил)тиомочевина.

Суспензию мононатриевого цианамида (1,9 г, 29,4 ммоль) в абсолютном этаноле (50 мл) медленно обрабатывали 4-хлор-фенил-изотиоцианатом (5,0 г, 29,4 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем нагревали до 75^оС в течение 4 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и бесцветное твердое вещество фильтровали и промывали этанолом, чтобы получить соединение из заголовка примера А (5,4 г), т.пл. > 250^оС.

Б. (Транс)-N-(4-хлорфенил)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил- 2Н-1
Раствор соединения из заголовка примера А (1,26 г, 5,96 ммоль) и (транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-6-карбонитрила (1,0 г, 4,59 ммоль) (полученного согласно Эвансу и др. J.Med.Chem. 1983, т. 26, с.1582 и J.Med.Chem. 1986, т.29. с.2194) в диметилформамиде (5 мл) в атмосфере аргона обрабатывали хлоргидратом 1-(3-диметиламино- пропил)-2-этилкарбодиимида (1,17 г, 5,96 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре 2 ч, а затем разделяли между 1N хлористым водородом и этилацетатом. Водную фазу повторно экстрагировали этилацетатом и соединенные экстракты промывали водой, бикарбонатом натрия и соляным раствором. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали, а остаток подвергали очистке с использованием испарительной хроматографии, элюируя смесью этил ацетата/гексана 7:3. Твердое вещество растирали с этилацетатом, чтобы получить 0,7 г соединения из заголовка примера, т.пл. 216-218^оС.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,43 (синглет, 1Н); 7,68 (мультиплет, 3Н); 7,45 (мультиплет, 4Н); 6,95 (дублет, J=8,8 Гц, 1Н); 5,99 (широкий синглет, 1Н); 4,98 (триплет, J= 9,4 и 8,8 Гц, 1Н); 3,79 (мультиплет, 1Н); 1,50, 1,27 (синглет, 3Н каждый).

¹³С ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 159,1; 156,2; 136,5; 132,6; 132,5; 128,8; 125,5; 124,6; 119,0; 117,8; 116,8; 102,6; 80,4; 70,9; 51,9; 26,5; 18,5.

ИК (КВr), см^-1: 3400,7; 2226,0; 2181,6; 1606,8; 1575,9; 1491,1; 1267,3.

Анализ С₂₀Н₁₈ClN₅O₂:
Рассчитано, С 60,68; Н 4,58; N 17,70; Cl 8,96.

Найдено, С 60,40; Н 4,70; N 17,55; Cl 8,68.

П р и м е р 32. (Транс)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил- 2Н-1-бензопиран-4-ил)-N^l-(2-пиридинилметил)гуа- нидин.

Суспензию соединения из заголовка А примера 7 (1,0 г, 2,76 ммоль) в изопропаноле (5 мл) обрабатывали при комнатной температуре 2-(аминометил)пиридином (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 4 ч, а затем нагревали до дефлегмации на 16 ч. Ее концентрировали под вакуумом и подвергали очистке при помощи испарительной хроматографии, элюируя этилацетатом (2 мл), затем 10%-ным метанолом в хлороформе (1 л), чтобы получить 0,8 г бесцветного остатка, который растирали из изопропилового простого эфира, чтобы получить соединение из заголовка примера (9,54 г) в виде белого твердого вещества, т.пл. 202-203^оС.

¹Н ЯМР (ДМСО) δ: 8,59 (дублет, J=7,4 Гц, 1Н); 7,79 (мультиплет, 1Н); 7,60 (мультиплет, 2Н); 7,36 (мультиплет, 2Н); 6,91 (дублет, J=8,8 Гц, 1Н); 5,86 (синглет, 1Н); 4,87 (широкий синглет, 1Н); 4,48 (мультиплет, 2Н); 3,73 (широкий синглет, 1Н); 1,40 (синглет, 3Н); 1,18 (синглет, 3Н).

¹³С ЯМР δ: 160,8; 156,2; 148,2; 136,8; 132,8; 132,7; 124,8; 122,3; 121,2; 119,2; 117,8; 102,6; 80,4; 70,8; 51,4; 45,8; 26,6; 18,7.

ИК (КВr), см^-1: 1439,3; 1488,6; 1592,9; 2172,4; 2226,4; 2939,9; 2980,9; 3437,2.

Анализ С₂₀Н₂₀N₆O₂·0,2H₂O:
Рассчитано, С 63,22; Н 5,41; N 22,12.

Найдено, С 63,51; Н 6,36; N 21,81.

П р и м е р 33. (Транс)-N-(2-хлорфенил)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро- 3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)гуани-дин.

А. N-циано-N^l-(2-хлорфенил)тиомочевина.

Суспензию мононатриевого цианамида (1,9 г, 29,4 ммоль) в абсолютном этаноле (50 мл) медленно обрабатывали 2-хлорфенилизотиоцианатом (5,0 г, 29,4 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем нагревали до 75^оС на 4 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры, бесцветное твердое вещество фильтровали и промывали этанолом, чтобы получить соединение из заголовка примера А (6,0 г), т.пл. 253-255^оС.

Б. (Транс)-N-(2-хлорфенил)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил- 2Н-1
Раствор соединения из заголовка примера А (1,26 г, 5,96 ммоль) и (транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензо- пиран-6-карбонитрила (1,0 г, 4,59 ммоль), полученного согласно Эвансу и др. (J.Med.Chem. 1983, т.26, с.1582 и J.Med.Chem. 1986, т.29, с. 2194), в диметилформамиде (5 мл) в атмосфере аргона обрабатывали хлоргидратом 1-(3-диметиламино- пропил)-2-этилкарбодиимида (1,17 г, 5,96 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разделяли между 1N хлористым водородом и этилацетатом. Водную фазу снова экстрагировали этилацетатом и соединенные экстракты промывали водой, бикарбонатом натрия и соляным раствором. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали, а остаток подвергали кристаллизации из этилацетата, чтобы получить 1,1 г соединения из заголовка примера, т.пл. 239-240^оС.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,20 (синглет, 1Н); 7,63 (дублет, J=8,0 Гц, 2Н); 7,55 (дублет, J=10,0 Гц, 2Н); 7,38 (мультиплет, 2Н); 6,92 (дублет, J=9,0 Гц, 1Н); 5,8 (широкий синглет, 1Н); 4,91 (триплет, J=9,4 и 8,8 Гц, 1Н); 3,68 (мультиплет, 1Н); 1,39, 1,17 (синглет, 3Н каждый).

¹³С ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 159,3; 156,3; 132,6; 129,8; 128,0; 124,7; 119,0; 117,9; 116,7; 102,6; 80,5; 26,6; 18,6.

ИК (КВr), см^-1: 3432,4; 2982,6; 2225,3; 2187,9; 1611,0; 1588,7; 1491,4; 1448,1; 1267,9.

Анализ С₂₀Н₁₈ClN₅O₂·0,33 H₂O:
Рассчитано, С 59,79; Н 4,68; N 17,43; Cl 8,82.

Найдено, С 60,11; Н 4,79; N 17,21; Cl 9,04.

П р и м е р 34. (Транс)-N-(3-хлорфенил)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро- 3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)гуани-дин.

А. N-циано-N^l-(3-хлорфенил)тиомочевина.

Суспензию мононатриевого цианамида (1,9 г, 29,4 ммоль) в абсолютном этаноле (50 мл) медленно обрабатывали 3-хлорфенилизотиоцианатом (5,0 г, 29,4 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем нагревали при температуре 75^оС в течение 4 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и бесцветное твердое вещество фильтровали и промывали этанолом, чтобы получить соединение из заголовка примера А (5,4 г), т.пл. 258-260^оС.

Б. (Транс)-N-(3-хлорфенил)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-3,2-диметил- 2Н-1
Раствор соединения из заголовка примера А (1,26 г, 5,96 ммоль) и (транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-6-карбонитрила (1,0 г, 4,59 ммоль), полученного согласно Эвансу и др. (J. Med.Chem. 1983, т.26, с. 1582 и J.Med.Chem. 1986, т.29, с.2194), в диметилформамиде (5 мл) в атмосфере аргона обрабатывали хлоргидратом 1-(3-диметиламино- пропил)-2-этилкарбодиимида (1,17 г, 5,96 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разделяли между 1N хлористым водородом и этилацетатом. Водную фазу снова экстрагировали этилацетатом и соединенные экстракты промывали водой, бикарбонатом натрия и соляным раствором. После сушки над безводным сульфатом магния раствоpитель выпаривали под вакуумом, а остаток подвергали кристаллизации из этилацетата, чтобы получить 0,9 г соединения из заголовка примера, т.пл. 243-244^оС.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,42 (синглет, 1Н); 7,80 (дублет, J=8,8 Гц, 1Н); 7,61 (дублет, J=8,8 Гц, 2Н); 7,31 (мультиплет, 3Н); 6,91 (дублет, J=8,8 Гц, 1Н); 5,90 (широкий синглет, 1Н); 4,98 (триплет, J=9,4 и 8,8 Гц, 1Н); 3,69 (мультиплет, 1Н); 1,41, 1,18 (синглет, 3Н каждый).

¹³С ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 159,0; 156,3; 139,3; 133,1; 132,7; 130,5; 124,5; 124,3; 123,1; 121,9; 119,1; 117,9; 116,8; 102,7; 80,4; 71,0; 52,0; 26,6; 18,6.

ИК (КВr), см^-1: 3422,4; 2980,7; 2226,5; 2181,8; 1609,3; 1575,3; 1490,1; 1385,6; 1268,1; 1126,5.

Анализ С₂₀Н₁₈ClN₅O₂·0,08 H₂O:
Рассчитано, С 60,46; Н 4,61; N 17,63; Cl 8,92.

Найдено, С 60,11; Н 4,42; N 17,98; Cl 9,13.

П р и м е р 35. (Транс)-N-(4-фторфенил)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси- 2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)гуани-дин.

А. N-циано-N^l-(4-фторфенил)тиомочевина.

Суспензию мононатриевого цианамида (2,1 г, 32,6 ммоль) в абсолютном этаноле (50 мл) медленно обрабатывали 4-фторфенилизотиоцианатом (5,0 г, 32,6 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре 1 ч, а затем нагревали до 75^оС на 4 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и бесцветное твердое вещество фильтровали и промывали этанолом, чтобы получить соединение из заголовка примера А (4,1 г), т.пл. > 270^оС.

Б. (Транс)-N-(4-фторфенил)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил- 2Н-1
Раствор соединения из заголовка примера А (1,15 г, 6,0 ммоль) и (транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-6-карбонитрила (1,0 г, 4,59 ммоль), полученного в соответствии с Эвансом и др. (J. Med. Chem. 1983, т.26, с.1582 и J.Med.Chem. 1986, т.29, с,2194), в диметилформамиде (5 мл) в атмосфере аргона обрабатывали хлоргидратом 1-(3-диметиламино- пропил)-2-этилкарбодиимида (1,15 г, 6,0 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре 2 ч, а затем разделяли между 1N хлористым водородом и этилацетатом. Водную фазу снова экстрагировали этилацетатом и соединенные экстракты промывали водой, бикарбонатом натрия и соляным раствором. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали, а остаток растирали с этилацетатом, чтобы получить 0,8 г соединения из заголовка примера, т.пл. 207-208^оС.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,29 (синглет, 1Н); 7,60 (мультиплет, 3Н); 7,37 (мультиплет, 2Н); 7,23 (мультиплет, 2Н); 6,90 (дублет, J=8,8 Гц, 1Н); 5,90 (широкий синглет, 1Н); 4,90 (триплет, J=9,4 и 8,8 Гц, 1Н); 3,69 (мультиплет, 1Н); 1,40, 1,17 (синглет, 3Н каждый).

¹³С ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 159,4; 156,3; 133,6; 132,7; 132,5; 126,6; 124,8; 119,1; 117,9; 115,5; 102,6; 80,4; 70,8; 51,8; 26,6; 18,6.

ИК (КВr), см^-1: 3412,9; 2980,5; 2226,9; 2179,4; 1611,4; 1585,5; 1509,9; 1490; 1385,4; 1268,2.

Анализ С₂₀Н₁₈FN₅O₂·0,15H₂O:
Рассчитано, C 62,86; H 4,83; N 18,32; F 5,01.

Найдено, C 62,89; Н 4,80; N 18,29; F 4,84.

П р и м е р 36. (Транс)-N-[3-(ацетилокси)-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-4-ил]-N^l-фенилгуанидин.

Раствор соединения из заголовка примера 3 (2,52 г, 6,98 ммоль) и уксусного ангидрида (12,0 г, 9,8 ммоль) в пиридине (25 мл) перемешивали 60 ч при комнатной температуре. Сырую реакционную смесь разделяли между этилацетатом и 5% -ным водным раствором хлористого водорода. Органический слой промывали дистиллированной водой, насыщенным раствором кислого карбоната натрия, насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель извлекали под вакуумом, чтобы получить 2,97 г белого твердого вещества. Сырой реакционный продукт подвергали рекристаллизации из этанола двумя порциями, чтобы получить 2,24 г соединения из заголовка примера в виде чисто белого твердого вещества, т.пл. 239-240^оС.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,36 (синглет, 1Н); 7,36 (мультиплет, 3Н); 7,35 (мультиплет, 2Н); 7,20 (мультиплет, 3Н); 6,97 (дублет, J=8,80 Гц, 1Н); 5,23 (мультиплет, 2Н); 2,17 (синглет, 3Н); 1,34 (синглет, 3Н); 1,34 (синглет, 3Н); 1,25 (синглет, 3Н).

¹³С ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 169,69; 158,69; 155,75; 136,95; 132,94; 132,66; 129,03; 125,28; 124,25; 123,79; 118,86; 118,09; 116,02; 103,31; 78,43; 72,07; 49,49; 25,85; 20,67; 19,54.

Анализ С₂₂Н₂₁N₅O₃:
Рассчитано, С 65,50; Н 5,25; N 17,36.

Найдено, С 65,54; Н 5,27; N 17,36.

П р и м е р 37. (2S-транс)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил -2Н-1-бензопиран-4-ил)-N^l-(4-фторфенил)гуа- нидин.

Раствор N-циано-N^l-(4-фторфенил)тиомочевины (1,15 г, 6,0 ммоль), полученной согласно примеру 35, часть А, и (3S-транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил- 2Н-1- бензопиран-6-карбонитрила (1,0 г, 4,59 ммоль), соединение из примера 20, часть В, в диметилформамиде (5 мл) в атмосфере аргона обрабатывали хлоргидратом 1-(3-диметиламинопропил)-2-этилкарбодиимида (1,15 г, 6,0 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разделяли между 1N хлористоводородной кислотой и этилацетатом. Водную фазу снова экстрагировали этилацетатом и соединенные экстракты промывали водой, бикарбонатом натрия и соляным раствором. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали и остаток подвергали испарительной хроматографии на силикагеле, элюируя 20% гексанами в этилацетате, чтобы получить бесцветное твердое вещество (0,55 г). Это твердое вещество растирали этиловым простым эфиром, чтобы получить соединение из заголовка примера (0,45 г), т.пл. 218-219^оС.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,29 (синглет, 1Н); 7,60 (мультиплет, 3Н); 7,37 (мультиплет); 7,23 (мультиплет, 2Н); 6,90 (дублет, J=8,8 Гц, 1Н); 5,90 (широкий синглет, 1Н); 4,90 (триплет, J=9,4 и 8,8 Гц, 1Н); 3,69 (мультиплет, 1Н); 1,40, 1,17 (синглет, 3Н каждый).

¹³С ЯМР (ДМСО-d₆): 159,4; 156,3; 133,6; 132,7; 132,5; 126,7; 126,6; 124,8; 119,1; 117,9; 116,8; 102,6; 80,4; 70,8; 51,8; 26,6; 18,6.

ИК (КВr), см^-1: 3412,9; 2980,5; 2226,9; 2179,4; 1611,4; 1585,5; 1509,9; 1490,6; 1385,4; 1268,2.

[ α_D]²⁵0=-33,1^о (с=0,483, МеОН).

Анализ С₂₉Н₁₈FN₅O₂:
Рассчитано, C 63,32; Н 4,78; N 18,46; F 5,01.

Найдено, С 63,08; Н 4,94; N 18,08; F 4,88.

П р и м е р 38. (3-Транс)-N-(4-хлорфенил)-N^ll-циано-N^l-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2- диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)гуанидин.

Раствор N-циано-N^l-(4-хлорфенил)тиомочевины (1,26 г, 5:96 ммоль), полученной согласно примеру 31, часть А и (3S-транс-)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-6-карбонитрила (1,0 г, 4,59 ммоль), соединение из примера 20, часть В, в диметилформамиде (5 мл) в атмосфере аргона обрабатывали хлоргидратом 1-(3-диметиламинопропил)-2-этилкарбоди- имида (1,14 г, 5,96 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре 2 ч, а затем разделяли между 1N хлористоводородной кислотой и этилацетатом. Водную фазу снова экстрагировали этилацетатом и соединенные экстракты промывали водой, бикарбонатом натрия и соляным раствором. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали и остаток подвергали очистке при помощи испарительной хроматографии, элюируя смесь этилацетата/гексанов 8:2, чтобы получить твердое вещество (0,6 г). Это твердое вещество растирали этиловым простым эфиром, чтобы получить соединение из заголовка примера (0,48 г), т.пл.170-172^оС.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d⁶) δ: 9,43 (синглет, 1Н); 7,68 (мультиплет, 3Н); 7,45 (мультиплет, 4Н); 6,95 (дублет, J=8,8 Гц, 1Н); 5,99 (широкий синглет, 1Н); 4,98 (триплет, J= 9,4 и 8,8 Гц, 1Н); 3,79 (мультиплет, 1Н); 1,50, 1,29 (синглет, 3Н каждый).

¹³С ЯМР (ДМСО-d₆): 159,1; 156,2; 136,5; 132,6; 132,5; 128,8; 125,5; 124,6; 119,0; 117,8; 116,8; 102,6; 80,4; 70,9; 51,9; 26,5; 18,5.

ИК (КВr), см^-1: 3400,7; 2226,0; 2181,6; 1606,8; 1575,9; 1491,1; 1267,3.

[ α_D]²⁵=-32,9^o (c=0,492, МеОН).

Анализ С₂₀Н₁₈ClN₅O₂·0,17 H₂O:
Рассчитано, С 60,21; Н 4,64; N 17,55; Cl 8,89.

Найдено, С 60,49; Н 4,80; N 17,27; Cl 8,90.

П р и м е р 39. (3S-транс)-N-(3-хлорфенил)-N^ll-циано-N^l-(6-циано-3,4-дигидро-3- окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)гу- анидин.

Раствор N-циано-N^l-(3-хлорфенил)тиомочевина (1,26 г, 5,96 ммоль), полученного согласно примеру 34, часть А, и (3S-транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил- 2Н-1- бензопиран-6-карбонитрила (1,0 г, 4,59 ммоль), соединения из примера 20, часть В, в диметилформамиде (5 мл) в атмосфере аргона обрабатывали хлоргидратом 1-(3-диметиламинопропил)-2-этилкарбодиимида (1,17 г, 5,96 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре между 1N хлористоводородной кислотой и этилацетатом. Водную фазу снова экстрагировали этилацетатом и соединенные экстракты промывали водой, бикарбонатом натрия и соляным раствором. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали под вакуумом, а остаток подвергали испарительной хроматографии на силикагеле, элюируя 20% гексанами в этилацетате, чтобы получить бесцветное твердое вещество (1,0 г). Это твердое вещество подвергали рекристаллизации из этилацетата, чтобы получить соединение из заголовка примера (0,36 г), т. пл. 239-240^оС.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,42 (синглет, 1Н); 7,80 (дублет, J=8,8 Гц, 1Н); 7,61 (дублет, J=8,8 Гц, 2Н); 7,31 (мультиплет, 3Н); 6,91 (дублет, J=8,8 Гц, 1Н); 5,90 (широкий синглет, 1Н); 4,98 (триплет, J=9,4 и 8,8 Гц, 1Н); 3,69 (мультиплет, 1Н); 1,41, 1,18 (синглет, 3Н, каждый).

¹³С ЯМР (ДМСО-d₆): 159,0; 156,3; 139,3; 133,1; 132,7; 130,5; 124,5; 124,3; 123,1; 121,9; 119,1; 117,9; 116,8; 102,7; 80,4; 71,0; 52,0; 26,6; 18,6.

ИК (КВr), см^-1: 3422,4; 2980,7; 2226,5; 2181,8; 1609,3; 1575,3; 1490,1; 1385,6; 1268,1; 1126,5.

[α_D]²⁵=-45,8^o (c=0,45, Диметилформамид).

Анализ С₂₀Н₁₈ClN₅O₂·0,06 H₂O:
Рассчитано, С 60,52; Н 4,60; N 17,65; Cl 8,93.

Найдено, С 60,25; Н 4,34; N 17,92; Cl 9,29.

П р и м е р 40. Транс-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-4-ил)-N^l-[4-(фенилметокси)фен- ил]гуанидин.

А. N-циано-N^l-(4-фенилметоксифенил)тиомочевина.

Суспензию мононатриевого цианамида (1,33 г, 20,7 ммоль) в абсолютном этаноле (50 мл) медленно обрабатывали 4-фенилметоксифенилизотиоцианатом (5,0 г, 20,7 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре 1 ч, а затем нагревали до 75^оС на 4 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и бесцветное твердое вещество фильтровали и промывали этанолом, чтобы получить соединение из заголовка А (4,0 г), т.пл. > 270^оС.

Б. Транс-N^l-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,-диметил -2Н-1-бензопиран-4-ил)-N^l-[4-(фенилметокси)фенил]гуанидин.

Раствор соединения из заголовка примера А (1,68 г, 6,0 ммоль) и транс-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-6-карбонитрила (1,0 г, 4,59 ммоль), полученного согласно Эвансу и др. (J.Med.Chem. 1983, т.26, с. 1582 и J.Med.Chem. 1986, т.29, с.2194), в диметилформамиде (5 мл) в атмосфере аргона обрабатывали 1-(3-диметиламинопропил)- 2-этилкарбодиимид хлоргидратом (1,15 г, 6,0 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем делили между 10%-ной лимонной кислотой и этилацетатом, а твердое вещество отделяли. Водную фазу снова экстрагировали этилацетатом и соединенные экстракты промывали водой, бикарбонатом натрия и соляным раствором. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали, остаток соединяли с предыдущим твердым веществом и кристаллизовали из горячего этилацетата, чтобы получить соединение из заголовка примера в виде бесцветного твердого вещества (1,1 г), т.пл. 229-230^оС.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,13 (синглет, 1Н); 7,62 (мультиплет, 2Н); 7,37 (мультиплет, 6Н); 7,24 (дублет, J=8,8 Гц, 2Н); 7,0 (дублет, J=8,8 Гц, 2Н); 6,89 (дублет, J=8,2 Гц, 1Н); 5,85 (широкий синглет, 1Н); 5,1 (синглет, 2Н); 4,90 (триплет, J=9,0 Гц, 1Н); 3,69 (мультиплет, 1Н; 1,40, 1,16 (синглет, 3Н каждый).

¹³С ЯМР (ДМСО-d₆): 159,6; 156,3; 137,0; 132,6; 132,4; 128,5; 127,9; 127,7; 126,6; 125,0; 119,1; 117,8; 117,3; 115,2; 102,6; 80,4; 70,6; 69,4; 51,6; 26,6; 18,6.

ИК (КВr), см^-1: 2978,0; 2936,0; 2226,3; 2180,7;1610,0; 1581,3; 1510,9; 1489,7; 1267,5; 1238,5.

Анализ С₂₇Н₂₅N₅O₃·0,34H₂O:
Рассчитано, С 68,47; Н 5,46; N 14,79.

Найдено, С 68,55; Н 5,34; N 14,71.

П р и м е р 41. Транс-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил- 2Н-1-бензопиран-4-ил)-N^l-(4-оксифенил)гуанидин.

В растворе соединения из заголовка примера 40 (0,7 г, 1,5 ммоль) в этаноле (70 мл) добавляли (10% ) палладий на углероде (0,1 г). Затем его обрабатывали водородом в баллоне и нагревали до 60^оС на 2 ч. Реакцию фильтровали через подушку из целита, фильтрат промывали этанолом и концентрировали под вакуумом, чтобы получить соединение из заголовка в виде бесцветного твердого вещества (0,5 г),т.пл. 171-173^оС.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,40 (синглет, 1Н); 9,03 (синглет, 1Н); 7,59 (дублет, J=8,2 Гц, 1Н); 7,51 (синглет, 2Н); 7,2 (синглет, 1Н); 7,11 (дублет, J= 8,8 Гц, 2Н); 6,89 (дублет, J=8,2 Гц, 1Н); 6,73 (дублет, J=8,8 Гц, 2Н); 5,85 (широкий синглет, 1Н); 4,87 (триплет, J=9,0 Гц, 1Н); 3,71 (мультиплет, 1Н); 1,38, 1,15 (синглет, 3Н каждый).

¹³С ЯМР (ДМСО-d₆): 159,6; 156,3; 132,6; 132,4; 127,0; 126,6; 119,3; 117,8; 117,3; 115,6; 102,6; 80,4; 79,4; 70,6; 51,6; 26,7; 18,6.

ИК (КВr), см^-1: 3485,6; 2986,0; 2941,6; 2226,0; 1585,6; 1514,2; 1491,1; 1307,8; 1271,2; 1128,4.

Анализ С₂₀Н₁₉N₅O₃·0,4H₂O:
Рассчитано, С 62,46; Н 5,19; N 18,21.

Найдено, 62,71; Н 5,17; N 17,96.

П р и м е р 42. Транс-N-(6-ацетил-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопи- ран-4-ил)-N^ll-циано-N-фенилгуанидин.

Раствор N-циано-N^l-фенилтиомочевины (0,98 г, 5,5 ммоль), соединение из примера 3, часть А, и 6-ацетил-3,4-дигидро- 2,2-диметил-3-окси-4-амино-2Н-1-бензопирана (1,0 г, 4,25 ммоль), полученного согласно Эвансу и др. (J.Med. Chem. 1983, т.26, с.1582 и J.Med.Chem. 1986, т.29, с.2194), в диметилформамиде (6 мл) в атмосфере аргона обрабатывали хлоргидратом 1-(3-диметил- аминопропил)-2-этилкарбодиимида (1,1 г, 5,5 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разделяли между 10%-ной лимонной кислотой и этилацетатом. Водную фазу снова экстрагировали этилацетатом и соединенные экстракты промывали водой, бикарбонатом натрия и соляным раствором. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали, а остаток кристаллизовали из этилацетата, чтобы получить соединение из заголовка примера (0,43 г), т.пл. 182-184^оС.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,45 (синглет, 1Н); 7,82 (мультиплет, 3Н); 7,44 (синглет, 3Н); 7,25 (синглет, 1Н); 6,96 (дублет, J= 9,0 Гц, 1Н); 6,0 (синглет, 1Н); 5,1 (мультиплет, 1Н); 4,15 (мультиплет, 1Н); 3,8 (синглет, 1Н); 2,61 (синглет, 3Н); 1,52 (синглет, 3Н); 1,29 (синглет, 3Н).

¹³С ЯМР (СДСl₃) δ: 196,2; 159,3; 156,6; 137,6; 129,7; 129,1; 128,4; 124,7; 123,5; 123,3; 117,2; 116,6; 80,0; 71,2; 52,3; 26,7; 26,3; 18,6.

ИК (КВr), см^-1: 3412,3; 2978,3; 2935,8; 2179,7; 1670,5; 1602,9; 1599,9; 1493,0; 1359,9; 1271,2; 1126,5.

Анализ С₂₁Н₂₂N₄O₃·0,57H₂O:
Рассчитано, С 64,89; Н 6,00; N 14,41.

Найдено, С 65,23; Н 6,11; N 13,98.

П р и м е р 43. (3S-транс)-N-(3,4-дихлорфенил)-N^ll-циано-N^l-(6-циано-3,4- дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)гуанидин.

А. N-циано-N^l-(3,4-дихлорфенил)тиомочевина.

Суспензию мононатриевого цианамида (1,6 г, 24,5 ммоль) в абсолютном этаноле (50, мл) медленно обрабатывали 3,4-дихлорфенилизотиоцианатом (5,0 г, 24,5 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре 1 ч, а затем нагревали до 75^оС на 4 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и бесцветное твердое вещество фильтровали и промывали этанолом, чтобы получить соединение из заголовка примера А (5,0 г) в виде бесцветного твердого вещества.

Б. (3S-транс)-N-(3,4-дихлорфенил)-N^ll-циано-N^l-(6- циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)гуанидин.

Раствор соединения из заголовка примера А (1,47 г, 6,0 ммоль) и (3S-транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-6-карбонитрила (1,0 г, 4,6 ммоль), соединения из примера 20, часть В, в диметилформамиде (10 мл) в атмосфере аргона обрабатывали хлоргидратом 1-(3-диметиламинопропил)-2-этилкарбодиимида (1,13 г, 6,0 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре 2 ч, а затем разделяли между буфером pH 4 и этилацетатом. Водную фазу снова экстрагировали этилацетатом и соединенные экстракты промывали водой (4х200 мл), бикарбонатом натрия и соляным раствором. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали, а остаток подвергали испарительной хроматографии (этил ацетат:гексаны 7:3), чтобы получить бесцветное твердое вещество (0,6 г). Это твердое вещество растирали с этиловым простым эфиром, чтобы получить соединение из заголовка примера (0,5 г), т.пл. 168-170^оС.

¹Н ЯМР (СДСl₃) δ: 9,30 (синглет, 1Н); 7,64 (синглет, 1Н); 7,58 (дублет, J= 2,4 Гц, 1Н); 7,40 (мультиплет, 2Н); 7,30 (двойной дублет, J=2,3 и 2,9, 1Н); 6,85 (дублет, J=8,8 Гц, 1Н); 4,97 (мультиплет, 1Н); 3,70 (дублет, J= 10,0 Гц, 1Н); 1,49, 1,26 (синглет, 3Н каждый).

¹³С ЯМР (СДСl₃): 158,6; 155,8; 136,4; 131,9; 131,4; 129,7; 118,1; 117,3; 102,6; 79,6; 51,8; 25,8; 17,8.

ИК (КВr), см^-1: 3398; 2980; 2225; 2183; 1610; 1581; 1489; 1371.

[ α_D]²⁵=-35,37^o (c=0,458, диметилформамид).

Анализ С₂₀Н₁₇Cl₂N₅O₂·0,37 H₂O:
Рассчитано, С 54,97; Н 4,09; N 16,02; Cl 16,22.

Найдено, С 55,39; Н 4,04; N 15,60; Cl 15,97.

П р и м е р 44. (3S-транс)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2- диметил- 2Н-1-бензопиран-4-ил)-N^l-(4-)трифторметил(фе- нил)гуанидин.

А. N-циано-N^l-(4-трифторметилфенил)тиомочевина.

Суспензию мононатриевого цианамида (0,63 г, 9,8 ммоль) в абсолютном этаноле (50 мл) медленно обрабатывали 4-трифторметилфенилизотиоцианатом (2,0 г, 9,8 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем нагревали до 75^оС на 4 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и бесцветное твердое вещество фильтровали и промывали этанолом, чтобы получить соединение из заголовка примера (2,0 г) в виде бесцветного твердого вещества.

Б. (3S-транс)-N^ll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2- диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)-N^l-(4-)трифторметил(фенил)гуани- дин.

Раствор соединения из заголовка примера А (1,3 г, 5,3 ммоль) и (3S-транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-6-карбонитрила (0,83 г, 3,8 ммоль), полученного согласно примеру 20, часть В, в диметилформамиде (10 мл) в атмосфере аргона обрабатывали хлоргидратом 1-(3-диметиламинопропил)-2- этилкарбодиимида (1,1 г, 5,7 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре 2 ч, а затем разделяли между буфером pH 4 и этилацетатом. Водную фазу снова экстрагировали этилацетатом и соединенные экстракты промывали водой (4х200 мл), бикарбонатом натрия и соляным раствором. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали, а остаток подвергали очистке при помощи испарительной хроматографии, элюируя смесью этилацетата/гексанов 7:3. Твердое вещество растирали этиловым простым эфиром, чтобы получить соединение из заголовка примера (0,45 г), т.пл. 209-210^оС.

¹Н ЯМР (СДСl₃) δ: 9,41 (cинглет, 1Н); 7,60 (мультиплет, 6Н); 6,85 (дублет, J=8,8 Гц, 1Н); 4,99 (мультиплет, 1Н); 3,74 (дублет, J=9,4 Гц, 1Н); 1,50, 1,28 (синглет, 3Н каждый).

¹³С ЯМР (СДСl₃): 158,7; 156,0; 140,4; 132,1; 125,6; 123,6; 121,9; 118,3; 117,5; 102,8; 79,8; 52,1; 25,9; 18,0.

ИК (КВr), см^-1: 3403; 2226; 2184; 1588; 1491; 1325; 1126; 1069.

[ α_D]²⁵=-40,2 (c=0,567, МеОН).

Анализ С₂₁Н₁₈F₃N₅O₂:
Рассчитано, С 58,74; Н 4,23; N 16,31; F 13,27.

Найдено, С 59,15; Н 4,16; N 16,18; F 13,53.

Сердце крысы (снижение в LDH).

Получение изолированных перфузионных сердец.

Во всех экспериментах использовали самцов крысы Спрэта-Доули (450-550 г). Крыс подвергали анестезии, использую 30 мг/кг пентобарбитала натрия (внутрибрюшинным способом). Им вводили трубку, а затем обрабатывали внутривенно гепарином (1000 ед/кг). При одновременной вентиляции сердца подвергали перфузии на месте через дегенеративную катетеризацию аорты. Далее сердца извлекали и быстро помещали в установку Лангендорффа, где их подвергали перфузии бикарбонатным буфером Кребса-Гензелейта (112 мМ NaCl₂, 25 мМ NaHCO₃, 5 мМ КСl, 1,2 мМ MgSO₄, 1 мМ КН₂РО₄, 1,25 мМ СаСl₂, 11,5 мМ декстрозы и 2 мМ пирувата, через который барботировали смесь 95% О₂ 5% СО₂) при постоянном давлении (75 мм рт.ст.). Затем в левый желудочек вставляли латексный баллон, заполненный водой, соединенный с металлической канюлей, а затем соединяли с датчиком давления Статэма для измерения давления в левом желудочке. Сердцам давали возможность уравновеситься в течение 15 мин, в конце которых диастолическое давление (ЕDP) устанавливали на уровне 5 мм рт.ст. и его поддерживали в течение 5 мин. Далее измеряли предишемическую функцию или функцию перед введением препарата, частоту сердечных сокращений и коронарный поток (зонд экстракорпорального электромагнитного потока, фирма Кролина Мэдикэл Электроникс, Кинг, Сев. Каролина). Сердечную функцию определяли с использованием формулы: удвоенное произведение частоты сердечных сокращений (СС)х установившееся давление в левом желудочке (УДЛЖ), деленное на 1000. Сердечную температуру поддерживали в течение эксперимента, погружая сердца в буфер с температурой 37^оС, которому давали возможность скапливаться в закрытой нагреваемой камере.

Экспериментальный протокол.

После того как были сделаны базовые измерения, сердца обрабатывали перечисленными соединениями или несущим буфером (0,01% ДМСО, n=7). Все эти сердца обрабатывали соответствующими препаратами или носителем в течение 10 мин. В это время измеряли сердечную функцию после введения препарата и сердечный поток, а затем сердцам создавали глобально ишемическую ситуацию при помощи отключения перфузии буфером. Ишемию поддерживали в течение 25 мин, затем сердца снова подвергали перфузии, используя буфер без препарата. Повторную перфузию поддерживали всего в течение 30 мин и в это время снова определяли функцию повторной перфузии и поток. Результаты приведены в таблице. Время, необходимое для сокращения сердца крысы (ЕС₂₅).

Время для сокращения: ЕС₂₅; концентрация, увеличивающая время для сокращения на 25% или увеличение времени для сокращения при 10 μМ.

Использование: в медицине в качестве противоишемического средства. Сущность изобретения: способ получения производных пиранил-цианогуанидина ф-лы (I)

где a, b, c представляют собой атомы углерода или один из a,b,c может представлять собой азот, а другие - атом углерода; R₁ - группы

где R₂ - CN; R₃ и R₄ = CH₃; R₅ = CN, NO₂, этинил, фенилэтинил; R₆ = H; R₇ - C₁ -C₈ алкил, фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена, C₁ -C₈ алкилом, галоид -C₁ -C₈ алкилом, низшей алкоксигруппой или аминогруппой, в свою очередь замещенной низшим алкилом; R₃ =H или CH₃ или R₇ и R₈ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидиновое кольцо; R₉ = H или CH₃. Реагент 1: тиомочевина ф-лы (II)

где R₇ и R₈ имеют вышеуказанные значения. Реагент 2: амин ф-лы (III)

где R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ и R₉ имеют вышеуказанные значения. Условия процесса: в присутствии карбодиимида и источника кислоты в среде органического растворителя. Эти соединения имеют активность в активировании каналов калия и являются полезными, например, в качестве сердечно-сосудистых средств, особенно в качестве противоишемических средств. Снижение в % LDH при 10 М-60%. 1 табл.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРАНИЛ-ЦИАНОГУАНИДИНА общей формулы

где a, b и c - углерод или один из a, b и c - азот, а другие углерод;
R₁ - группа общей формулы

R₂ -гидроксигруппа;
R₃ и R₄ - каждый метил;
R₅ - циано- или нитрогруппа, этинил, фенилэтинил;
R₆ - водород;
R₇ - C₁ - C₈-алкил, фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена, C₁ - C₈-алкилом, галоид-C₁ - C₈-алкилом, низшей алкоксигруппой или аминогруппой, в свою очередь, замещенной низшим алкилом;
R₈ - водород или метил,
или R₇ и R₈ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидиновое кольцо;
R₉ - водород или метил,
отличающийся тем, что тиомочевину общей формулы

где R₇ и R₈ имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с амином общей формулы

где R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ и R₉ имеют указанные значения,
в присутствии карбодиимида и источника кислоты в среде органического растворителя.

Приоритет по признакам:
31.05.89 при a, b и c - углерод или один из a, b и c - азот, а другой углерод, R₁ - группа

R₂ - гидроксигруппа, R₃ и R₄ - каждый метил, R₅ - циано- или нитрогруппа, этинил, фенилэтинил, R₆ - водород, R₇ - C₁ - C₈-алкил, фенил, или R₇ и R₈ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидиновое кольцо, R₉ - водород или метил;
13.03.90 при R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₈ и R₉ имеют те же значения, что и в заявке от 31.05.89, R₇ - C₁ - C₈-алкил, фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена C₁ - C₈-алкилом, низшей алкоксигруппой или аминогруппой, в свою очередь, замещенной низшим алкилом, или R₇ и R₈ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидиновое кольцо.