ИНГАЛЯЦИОННЫЙ СОСТАВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ Российский патент 1996 года по МПК A61K9/72 A61K47/12 

Изобретение относится к медицине, а именно к препаратам, используемым для лечения бронхиальной астмы.

В последние годы широкое применение для лечения бронхиальной астмы нашли препараты, избирательно действующие на β₂-адренорецепторы бронхов ( β₂-адреномиметики), и кортикостероидные препараты с местным противовоспалительным действием.

Одним из наиболее эффективных β₂-адреномиметиков является сальбутамол-1-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)-2-(трет- бутиламино)-этанол. Максимальная быстрота действия сальбутамола (снятие бронхоспазма) достигается при ингаляционном пути введении.

Среди кортикостероидов наиболее перспективным противоастматическим препаратом является будесонид-22R, S-16 α,17 α-бутилидондиокси-11,21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион, действие которого также эффективно при ингаляционном пути введения.

Известно несколько ингаляционных составов сальбутамола и будесонида, сальбутамола и интала (кромогликата натрия).

Одной из наиболее давно применяемых многокомпонентных ингаляционных форм является аэрозольная, в состав которой входят фреоны. Эта лекарственная форма не перспективна, поскольку Всемирной Организацией Здравоохранения принято решение к 1995 году исключить фреоны из медицинского применения.

За рубежом разрабатываются сухие ингаляционные составы, содержащие микронизированные лекарственные препараты, такие как беклометазондипропионат, сальбутамол, кромогликат натрия и др. с инертным наполнителем. Размер частиц при этом не более 10 мкм.

В качестве инертного наполнителя используют сахара и в частности, лактозу (пат. Великобритании N 2107715, 1983 г).

Известен двухкомпонентный ингаляционный состав (пат. Великобритании 2105189, 1983 г. ), содержащий в одной дозе 0,2 мг сальбутамола сульфата и 12,5 мг лактозы (прототип). Сухой порошок помещается в капсулы и ингалируется с помощью ротохалеров.

Существенным недостатком этого способа является использование в качестве одного из компонентов композиции лактозы. Длительное применение в клинической практике ингаляционных лекарственных препаратов (кортикостероиды и др.), содержащих в качестве наполнителя лактозу приводит к появлению у больных грибковых заболеваний полости рта.

(Frank C. Voest M.D. Annals of Allergy, 1979, v.43, N 4, p. 205-210).

Известно, что сахара и, в частности, лактоза могут приводить к развитию кандидозов слизистых оболочек как дыхательного, так и пищеварительного тракта. Так L. Knight и J. Fletcher (J. of inflerctions diseases 1971, v.123, N 4, p. 317-377) специальными исследованиями показали, что степень роста Candido albicans в слюне зависит от концентрации в ней сахаров, в частности, глюкозы. Добавление глюкозы стимулировало рост этого грибка даже при нормальной бактериальной флоре полости рта.

В предполагаемом изобретении вместо лактозы в качестве наполнителя предложен бензоат натрия. Из уровня техники подобного двухкомпонентного состава ингаляционной лекарственной формы для лечения бронхиальной астмы не обнаружено.

Препараты, используемые для лечения бронхиальной астмы: сальбутамол, сальбутамола гемисукцинат, будесонид, тровентол, интал или их комбинации, смешивают с фармакопейным бензоатом натрия в определенных пропорциях (20-99,8% бензоата натрия в композиции), и полученные смеси микронизируют на струйной мельнице (размер 95% частиц не более 10 мкм), либо предварительно микронизируют до 5 микрон лекарственную основу, а затем смешивают с бензоатом натрия. Сухие смеси помещают в капсулы и ингалируют через спинхалеры или непосредственно в виде сухого порошка помещают в специальные ингаляторы.

Ингаляционные составы по изобретению иллюстрируются следующими примерами.

П р и м е р 1. Сальбутамол 0,1 мг Бензоат натрия до 25 мг
П р и м е р 2. Сальбутамол 0,1 мг Бензоат натрия до 10 мг
П р и м е р 3. Сальбутамола гемисукцинат 0,1 мг Бензоат натрия до 25 мг
П р и м е р 4. Сальбутамола гемисукцинат 0,1 мг Бензоат натрия до 10 мг
П р и м е р 5. Сальбутамола гемисукцинат 0,1 мг Бензоат натрия до 5 мг
П р и м е р 6. Будесонид 0,2 мг Бензоат натрия до 25 мг
П р и м е р 7. Будесонид 0,2 мг Бензоат натрия до 10 мг
П р и м е р 8. Будесонид 0,05 мг Бензоат натрия до 25 мг
П р и м е р 9. Будесонид 0,05 мг Бензоат натрия до 10 мг
П р и м е р 10. Будесонид 0,2 мг Сальбутамол 0,1 мг Бензоат натрия до 25 мг
П р и м е р 11. Будесонид 0,2 мг Сальбутамол 0,1 мг Бензоат натрия до 10 мг
П р и м е р 12. Будесонид 0,05 мг Сальбутамол 0,1 мг Бензоат натрия до 25 мг
П р и м е р 13. Будесонид 0,1 мг Сальбутамол 0,1 мг Бензоат натрия до 10 мг
П р и м е р 14. Будесонид 0,05 мг Сальбутамола гемисукцинат 0,1 мг Бензоат натрия до 25 мг
П р и м е р 15. Будесонид 0,05 мг Сальбутамола гемисукцинат 0,1 мг Бензоат натрия до 10 мг
П р и м е р 16. Будесонид 0,1 мг Сальбутамола гемисукцинат 0,1 мг Бензоат натрия до 25 мг
П р и м е р 17. Будесонид 0,1 мг Сальбутамола гемисукцинат 0,1 мг Бензоат натрия до 10 мг
П р и м е р 18. Сальбутамол 0,2 мг Бензоат натрия до 10 мг
П р и м е р 19. Тровентол 0,05 мг Бензоат натрия до 10 мг
П р и м е р 20. Тровентол 0,05 мг Сальбутамол (или сальбутамола гемисукцинат) 0,1 мг Бензоат натрия до 10 мг
П р и м е р 21. Сальбутамола гемисукцинат 0,1 мг Кромогликат натрия 20 мг Бензоат натрия до 10 мг
П р и м е р 22. Сальбутамол 0,1 мг Кромогликат натрия 10 мг Бензоат натрия до 10 мг
П р и м е р 23. Кромогликат натрия 20 мг Бензоат натрия до 5 мг
П р и м е р 24. Кромогликат натрия 20 мг Бензоат натрия до 10 мг
Положительный эффект предлагаемого ингаляционного состава для лечения бронхиальной астмы заключается в том, что входящий в новый состав ингаляционной лекарственной формы бензоат натрия является малотоксичным веществом, не вызывающим побочных эффектов, характерных для сахаров, более того, бензоат натрия оказывает дополнительно с лечебным действием лекарственной основы определенный положительный эффект. Так, бензоат натрия применяют в качестве отхаркивающего, и он входит в состав многокомпонентных микстур, назначаемых перорально при различных легочных заболеваниях, кроме того, бензоат натрия используют внутривенно при абсцессах легких, гнилостном бронхите (Машковский М. Д. "Лекарственные средства", Кишинев, изд. Карте Молдавеняскэ т.1, с.321, 1990 г.).

В качестве демонстрации эффективности предлагаемой лекарственной формы приводим следующие примеры.

П р и м е р 1. Больной Андронов П.А. 55 лет, диагноз: Бронхиальная астма, инфекционно-аллергическая форма, средней степени тяжести течения. Поступил в отделение 57 ГКБ-аллергология в состоянии обострения. После проведенной терапии: эуфиллин в/в, гидрокортизон н/н, физиотерапевтические процедуры, и после стабилизации состояния был переведен на ингаляционный симпатомиметик-сальбутамол фирмы Польфа, (ПНР) без достаточного эффекта. В связи с неэффективностью был назначен отечественный препарат сальбутамол в виде предлагаемой сухой ингаляционной формы, содержащей в 1 дозе 0,1 мг сальбутамола и 10 мг бензоата натрия, 4 раза в день. Исходно больному проводилась оценка состояния бронхиальной проходимости:
Исходно Через 20 мин Через 60 мин ОФВ₁ 1,86 2,82 2,77 52,8% 79,8% 78,4%
Анализ показателя ОФВ₁ показывает, что препарат в дозе 100 мкг в одной ингаляции вызывает достаточную бронходилятацию. Эффект хорошо оценивается больным, препарат переносится хорошо, со стороны пациента не было отмечено каких-либо побочных эффектов.

В дальнейшем пациент был переведен на отечественный ингаляционный сальбутамол, с добавлением пролонгированного теофиллина теопэка 300 мг в сутки.

После проведения контрольных исследований через 2 месяца пациент отмечал высокую эффективность сухого ингаляционного препарата, его хорошую переносимость. Применение данного препарата позволило отказаться от использования пролонгированных теофиллинов. Показатели ФВД изменялись следующим образом:
Исходно Через 1 месяц Через 2 месяца
ОФВ₁ абсол. 1,92 (53,1) 2,01 (57,6%) 2,41 (68,2)
МЕГ₇₅ 2,01 (27,8) 2,01 (27,8) 3,02 (31,2)
П р и м е р 2. Больная Я. 49 лет, поступила в аллергологическое отделение 57 ГКБ 7.04.89 г. Жалобы при поступлении на приступы удушья, возникающие до 6-7 раз в сутки, кашель с отделением вязкой слизисто-гнойной мокроты.

Анамнез заболевания: первые приступы удушья появились в декабре 1987 г. на фоне ОРВИ, осложнившейся острой правосторонней нижнедолевой пневмонией. После разрешения пневмонии приступы удушья повторялись ежедневно, купировались внутривенным введением эуфиллина и гидрокортизона. В качестве базисной терапии больной были назначены сначала интал, затем бекотид, которые не приносили достаточного эффекта. В течение года 4 раза возникала необходимость в проведении терапии пероральными глюкокортикоидами (ГК) короткими курсами. При сборе аллергологического анамнеза выяснили непереносимость нестероидных противовоспали- тельных препаратов (НСПП) в виде крапивницы на анальгин, ринита и конъюнктивита на реопирин, удушья на теофедрин.

Настоящая госпитализация связана с ОРВИ, обострением хронического бронхита.

Состояние при поступлении средней тяжести. Больная правильного телосложения, умеренного питания. Кожные покровы сухие, умеренный цианоз губ. Частота дыхания 24 в 1 минуту. При перкуссии определялся легочный звук с коробочным оттенком. При аускультации выслушивали рассеянные сухие хрипы. Границы сердца не расширены, ритм правильный, число сердечных сокращений 90 ударов в 1 минуту, АД 130/80 мм рт.ст. Со стороны других органов и систем патологии не выявлено.

Анализ крови: гемоглобин 140 г/л, эритроциты 4,8 х 10¹²/л, лейкоциты 7,2 х 10⁹/л, палочкоядерные 1, сегментоядерные 63, эозинофиллы 23, лимфоциты 10, моноциты 3, СОЭ 6 мм/час. Общий анализ мокроты: характер слизисто-гнойный, мокрота вязкая, эпителий плоский немного, лейкоциты 25-30 в поле зрения, эозинофиллы 10 в поле зрения.

При рентгенологическом исследовании органов грудной клетки очаговых и инфильтративных изменений не выявлено, легочные поля повышенной прозрачности, корни структурны, синусы свободны.

При проведении скарификационных кожных тестов выявлена гиперчувствительность к аллергену домашней пыли и пыльце сорных трав. Уровень общего Ig E > 1000 Ед/мл.

При исследовании ФВД выявлен обструктивный тип нарушения вентиляционной функции легких значительной степени выраженности (FVC 51% FEVI 41% MEF75 25% MEF50 15% MEF25 17%).

Базальный кортизол плазмы крови 541 нмоль/л. Микологическое исследование смыва со слизистой ротовой полости не выявил грибов рода Candida.

На основании клинических, лабораторных и инструментальных данных больной был поставлен диагноз: Бронхиальная астма, смешанная форма (инфекционно-зависимый, атопический и аспириновый варианты), течение средней тяжести, стадия обострения. Эмфизема легких. ДН 1 ст. Гиперчувствительность к аллергенам домашней пыли и пыльце сорных трав. Непереносимость НСПП. Полипоз носа. Аспириновая триада.

В отделении больной проведено лечение таблетированными ГК коротким курсом: с 4 таблеток полькортолона до 0 в течение 2 недель, бронхолитиками, отхаркивающими препаратами. Была сделана 1 процедура плазмофореза. Когда состояние больной стабилизировалось, ГЕ 1 59% от должного, в фазе стихающего обострения была начата ингаляционная терапия будесонидом в суточной дозе 400 мкг. Введение будесонида было осуществлено в виде сухой ингаляционной формы, содержащей 0,2 мг будесонида и до 25 мг бензоата натрия. Результаты лечения данной больной представлены в таблице.

В течение всего периода лечения у больных ни разу не было обострения заболевания и не возникло необходимости в проведении терапии системными ГК.

Предложен новый ингаляционный состав для лечения бронхиальной астмы, содержащий лекарственые средства, используемые при бронхиальной астме, а в качестве разбавителя - бензоат натрия. Содержание бензоата натрия в композиции от 20 до 99,8%. Предложенная композиция не вызывает побочных эффектов ( например, грибковых заболеваний полости рта), встречаюшихся при использовании в качестве разбавителя сахаров. 1 табл.

ИНГАЛЯЦИОННЫЙ СОСТАВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ, содержащий действующее вещество и наполнитель, отличающийся тем, что он содержит в качестве наполнителя бензоат натрия в количестве 20 - 99,8%.