СТИМУЛЯТОРЫ ЖЕЛЧЕОТДЕЛЕНИЯ И МОТОРНОЙ ФУНКЦИИ КИШЕЧНИКА У ЖИВОТНЫХ Российский патент 1996 года по МПК A61K31/44 

Изобретение относится к области ветеринарии, в частности к применению известных химических соединений формулы I
NHCOCHCl^- где R CO₂H или NO₂ в качестве стимуляторов желчеотделения и моторной функции у животных.

Известно применение в качестве стимулятора желчеотделения у животных аллохола, однако он эффективен в дозе 50 мг/кг при введении в 12-перстную кишку (П.Т. Тихонов, Желчеотделительная, желчевыделительная и моторная функции у жвачных животных. Дисс. докт.биол.наук. Уфа, 1954 г.). Недостатком аллохола является его низкая эффективность, что обуславливает необходимость использования значительных количеств препарата. Например, для овец разовая действующая доза 2000 мг и более. Кроме того, аллохол разрушается при наиболее удобном пероральном методе введения препарата животным.

Известно применение в качестве вещества, стимулирующего моторную функцию у животных, карбохолина. При подкожном введении овцам массой 40-45 кг 5 мл водного раствора карбохолина в разведении 1:1000 количество сокращений тонкой кишки по сравнению с фоновыми показателями увеличивается в 1,5-2 раза через 30-35 мин (В.Н. Поляков. "Роль щитовидной железы в регуляции моторной функции желудочно-кишечного тракта у овец". Дисс.докт.биол.наук, Уфа, 1968 г).

Недостатком карбохолина является его дефицитность (список "А"), что делает его практически недоступным для применения в ветеринарии, а также высокая токсичность (ЛД₅₀ 4 мг/кг, М.И. Шмырева. "Влияние карбохолина на работу сердца, дыхание, морфологический состав крови и моторную функцию многокамерного желудка жвачных животных в норме и при патологии. Дисс.канд.вет.наук. Оренбург, 1952 г).

Кроме того, общим недостатком известных препаратов является то, что они не обладают комплексным действием, т.е. не могут быть использованы в качестве стимуляторов желчеотделения и моторной функции у животных.

Известно применение соединений формулы I в аналитической химии для качественного определения хлора в хлорацетанилидах (Журнал общей химии. 1962. Т.32. С.3227). Другие сведения об использовании этих соединений в научно-технической и патентной литературе отсутствуют.

Соединения Ia и Iб получают ацетилированием 3-аминобензойной кислоты и 3-нитроанилина соответственно хлорацетилхлоридом с последующим кипячением в пиридине (Ю. В. Светкин, А.Н. Минлибаева. В кн. Тр.Уральских ун-тов. Пермь. 1971. Т.1. С.207; те же, В кн: Успехи орг.синтеза в области химизации сельского хозяйства. Уфа, 1970. С.103).

Соединения Ia и Iб представляют собой соответственно бесцветные и желтые кристаллы с т. пл. 232-234^о и 255-257^о, хорошо растворимые в теплой воде (30^оС). Брутто-формулы: C₁₄H₁₃ClN₂O₃ и C₁₃H₁₂ClN₃O₃; M: 292,5 и 293,5 соответственно.

П р и м е р 1. Исследования биологических свойств Iа и Iб показали, что эти соединения являются стимуляторами желчеотделения у животных.

Оценку эффективности соединений Iа и Iб как стимуляторов желчеотделения проводили в сравнении с действием известного препарата аллохола.

Изучение острой токсичности проводили на беспородных белых мышах, обоего пола, массой 18-20 г. После однократного внутрибрюшинного введения соединений Ia и Iб за мышами вели наблюдение в течение 5 сут. Результаты обрабатывали по Личтфильду-Уилкоксону (М.Л. Беленький, 1963). ЛД₅₀ Ia составляет 325 мг/кг массы животного, ЛД₅₀ Iб 320 мг/кг. По классификации О.Д. Заугольникова с сотр. (1967) оба вещества относятся к среднетоксичным соединениям. ЕД₅₀ составляет 0,24 мг/кг для Iа и 0,22 мг/кг для Iб. Значение терапевтического индекса (ТИ) для Ia ЛД₅₀/ЕД₆₀ 1354 и для Iб1454 (по Г.А. Хмельницкому, В.Н. Локтионову и Д.Д. Полозову, 1987);
Изучение желчеотделительной функции желчного пузыря проводили на овцах по методу П. Т. Тихонова (1954) с одновременной регистрацией биохимических показателей. Вначале снимали фоновые показатели, т.е. до введения препаратов определяли количество выделяемой желчи в мл, а также биохимические показатели, в частности, количество желчных пигментов и кислот. Затем повторяли все измерения сразу после введения препарата (1 мл 1%-ного водного раствора) и через 20 минут. Введение осуществляли через фистулу непосредственно в 12-перстную кишку. Опыты для каждого соединения Iа и Iб проводили на трех группах животных. Полученные усредненные результаты и данные для аллохола представлены в табл.1.

Контрольной группе животных препараты не вводили, но последовательность исследований сохранялась. Как видно из представленных данных, наиболее важный показатель количество выделяемой желчи, при использовании аллохола в той же концентрации, что соединений Ia и Iб не изменяется. А вот в случае Ia и Iб увеличивается на 20-60%
Особенно это отличие проявляется с течением времени. Остальные показатели изменяются недостоверно. Следовательно заявляемые соединения общей формулы (I) намного эффективнее известного препарата аллохола.

П р и м е р 2. Исследования биохимических свойств Iа и Iб показали, что эти соединения являются и стимуляторами моторной функции кишечника у животных.

Оценку эффективности соединений Iа и Iб, как стимуляторов моторной функции проводили в сравнении с действием известного препарата карбохолина.

Изучение стимулирующего действия на моторную функцию проводили на изолированном отрезке (петле) тонкой кишки кролика массой 50 г, погружая ее в водные растворы Iа и Iб различной концентрации по методике Р.М. Магнуса (Практикум по физиологии/под ред.К.М. Кулинда, М. 1970). При этом наблюдали появление перистальтических волн, распространяющихся вдоль петли. Действие препаратов оценивали по количеству сокращений за 5 мин. Были апробированы 0,01% и 0,002% растворы Iа и Iб и карбохолина. Контрольные опыты проводили в физиологическом растворе. Результаты испытаний представлены в табл.2.

Как видно из данных табл.2, при использовании соединений Iа и Iб количество сокращений петли в 2-3 раза выше, чем с препаратом карбохолином, а токсичность заявляемых соединений ниже в 80 раз.

Таким образом заявляемые соединения Iа и Iб являются стимуляторами как желчеотделения, так и моторной функции кишечника у животных, т.е. универсальными препаратами с комплексным действием. Предложенные препараты повышают эффективность лечебных мероприятий при патологии пищеварительной системы у животных. В частности, они могут найти применение при атониях различной этиологии, гепатозах и заболеваниях гепатобилиарной системы. Более того, малые дозы, высокая терапевтическая эффективность и комплексное действие препаратов представляют интерес не только для ветеринарной практики, но и для медицины. Метод их получения достаточно прост и может быть реализован на отечественном оборудовании и сырье.

Использование: ветеринария. Сущность изобретения: применяют известные химические соединения - хлориды [ 2-оксо-2-(3-карбокси- и 3-нитрофениламино)] пиридиния в качестве стимуляторов желчеотделения и моторной функции у животных. Вещества получают ацетилированием соответственно 3-аминобензойной кислоты и 3-нитроанилина хлорацетилхлоридом с последующим кипячением в пиридине. Брутто-формулы C_1 4H_1 3N₂O₃Cl и C_1 3H_1 2N₃O₃Cl, бесцветные и желтые кристаллы с т. пл. 232 - 234^oС и 255 - 257^oС, хорошо растворимые в теплой (30^oС) воде. Положительный эффект: производство базируется на доступных реагентах, выпускаемых отечественной промышленностью. Вещества обладают выраженным действием и эффективностью при низкой концентрации. 2 табл.

Применение соединений общей формулы

где R - CO₂H или NO₂,
в качестве стимуляторов желчеотделения и моторной функции кишечника у животных.