СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИХЛОРАНГИДРИДОВ АДАМАНТИЛ-, АДАМАНТИЛАЛКИЛ- ИЛИ ГОМОАДАМАНТИЛФОСФОНОВЫХ КИСЛОТ Российский патент 1996 года по МПК C07F9/42 

Изобретение относится к способу получения дихлорангидридов адамантил-, адамантилалкил- и гомоадамантилфосфоновых кислот, которые могут найти широкое применение в тонком органическом синтезе и в синтезе биологически активных веществ.

Известен способ получения 1-адамантилдихлорфосфоната с выходом 82% по методу Клея-Киннера-Перрена из 1-бромадамантана и треххлористого фосфора в присутствии бромистого алюминия [I]
Br POCl₂
Недостатком способа является использование больших количеств токсичного треххлористого фосфора (мольное соотношение 1-BrAd: PCl₃ 1:23) и высокая чувствительность реакции к качеству галогенидов алюминия, что делает процесс трудновоспроизводимым. Кроме того, применение в качестве катализатора галогенидов алюминия ограничивает область применения реакции, сужая выбор объектов фосфорилирования.

Известен способ получения 1-адамантил- (и адамантилалкил)-дихлорфосфонатов по Клею в растворителе хлористом метилене [2]
POCl₂ где R₁ R₂ H (64%); R₁ R₂ CH₃ (46%); R₁ CH(CH₃)₂; R₂ H (40%).

Недостатком этого способа являются сравнительно невысокие выходы дихлорфосфонатов: от 40 до 64% и длительность процесса до 24 часов.

Известен также способ получения дихлорангидрида 2-адамантилфосфоновой кислоты окислительным фосфорилированием адамантана треххлористым фосфором при пропускании кислорода [3] Однако, авторы не приводят ни мольного соотношения реагентов, ни выхода продукта реакции:

Гомоадамантилдихлорфосфонаты в литературе не описаны.

Наиболее близким к предлагаемому способу по технической сущности и достигаемым результатам является способ получения 1-адамантилдихлорфосфонатов из 1-гидрокси (или нитрокси)-3-R-адамантанов (R=H, COOH, POCl₂) и треххлористого фосфора в среде 98-100% серной кислоты при нагревании [4] Выход дихлорфосфонатов составляет 73-95%
Недостатками способа являются:
использование больших количеств треххлористого фосфора и серной кислоты мольное соотношение адамантановое производное PCl₃ H₂SO₄ 1:5:30. Ни хлорид фосфора, ни серная кислота по окончании процесса регенерированы быть не могут. Выделение целевых дихл-орфосфонатов сопровождается образованием больших количеств кислых сточных вод, что делает процесс экологически неблагоприятным.

процесс требует тщательного температурного и временного контроля: 0-5^оС при смешении серной кислоты и адамантанового производного; 5-10^оС при прибавлении треххлористого фосфора; комнатная температура, а затем 40-50^оС или 45-55^оС перемешивание реакционной массы для завершения реакции.

и, наконец, использование конц. серной кислоты резко ограничивает выбор исходных адамантилсодержащих производных для фосфорилирования, сужая круг заместителей в адамантановом фрагменте исходных субстратов.

Предлагаемый способ получения дихлорангидридов адамантил-, адамантилалкил- и гомоадамантилфосфоновых кислот позволяет устранить указанные недостатки прототипа. Способ заключается во взаимодействии гидроксиадамантанов с треххлористым фосфором в трифторуксусной кислоте (ТФК) при мольном соотношении реагентов адамантановое производное PCl₃: ТФК 1:1,5-2,2:5-10 при температуре 20-80^оС.

Предпочтительно в качестве гидроксиадамантановых производных использовать 1-гидроксиадамантаны 1, или 2-гидроксиадамантаны 2, или 1-адамантилалкилкарбинолы 3.

R₂
Предпочтительно процесс получения дихлорангидридов 2-арил-2-адамантилфосфоновых кислот проводит при комнатной температуре, дихлорангидридов 1-адамантил-, 2-алкил-2-адамантил-, адамантилалкил- и гомоадамантилфосфоновых кислот при 50-80^оС.

Отличительными признаками предлагаемого способа являются следующие:
• использование в качестве адамантанового производного не только 1-гидрокси-3-R-адамантанов, но и адамантанов с гидроксигруппой в мостиковом положении адамантанового ядра или в боковой цепи;
• использование в качестве катализатора процесса и реакционной среды трифторуксусной кислоты;
• мольное соотношение реагентов адамантановое производное PCl₃: ТФК 1: 1,5-2,2:5-10;
• проведение процесса при 20-80^оС: осуществление синтеза дихлорангидридов 2-арил-2-адамантилфосфоновых кислот при комнатной температуре, дихлорангидридов 1-адамантил-, 2-алкил-2-адамантил-адамантилалкил- и гомоадамантилфосфоновых кислот при 50-80^оС.

Применение помимо 3-замещенных 1-гидроксиадамантанов, аналогичных используемым в прототипе, адамантановых производных с гидроксигруппой в мостиковом положении адамантанового ядра или в боковой цепи позволяет получать продукты прямого замещения гидроксигруппы на дихлорфосфорильную и дихлорангидриды гомоадамантилфосфоновых кислот, являющихся продуктами перегруппировок исходных гидроксисоединений. Использование ТФК позволяет проводит процесс селективно и получать целевые продукты с высокими выходами. Избыток ТФК по окончании реакции легко отгоняется, регенерируется и может быть использован повторно.

Наибольшие выходы целевых продуктов были достигнуты при использовании 5-10 моль ТФК на 1 моль исходного гидроксипроизводного (в прототипе при использовании 100% серной кислоты это соотношение равно 30:1). Уменьшение количества кислоты ниже 5 моль снижает выход дихлорфосфонатов, а увеличение количества свыше 10 моль нецелесообразно, т.к. выход целевых продуктов практически не увеличивается.

Указанные выходы целевых дихлорфосфонатов достигаются при мольном соотношении адамантановый спирт треххлористый фосфор не более, чем 1:2,2, в отличие от прототипа, в котором аналогичное соотношение составляет 1:5. Увеличение количества PCl₃ нецелесообразно, т.к. выход продуктов реакции не повышается.

Фосфорилирование проводится при температурах 20-80^оС; для разных типов адамантановых производных при температуре ниже 20^оС скорость реакции замедляется, при 80^оС реакционная смесь кипит.

Взаимодействие протекает по уравнениям:


R₂
CH₂OH POCl₂
Выход полученного 1-адамантилдихлорфосфоната 95% 3-изопропил-1-адамантилдихлорфосфоната д 66% Остальные соединения в литературе не описаны. ^_
Предлагаемый способ иллюстрируется следующими примерами.

П р и м е р 1. Получение 1-адамантилдихлорфосфоната .

Смесь 0,30 г (2 ммоль) 1-гидроксиадамантана, 0,6 г (0,39 мл, 4 ммоль) треххлористого фосфора и 1,5 мл (20 ммоль) трифторуксусной кислоты кипятят в колбе с обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой в течение 5 ч. По окончании реакции избыток ТФК отгоняют. Остаток растворяют в смеси гексана с хлороформом и очищают хроматографированием на силикагеле, элюент хлороформ.

Выход 1-адамантилдихлорфосфоната 0,48 г, т.е. 95% от теорет. т.пл. 101-102^оС. R_f (силуфол, СНCl₃) 0,7. ¹³С ЯМР спектр (CDCl₃, м.д.): 48,39 (88,3 Гц), 34,79 (4,2), 27,32 (1,5) 36,65 (2,8). ³¹Р ЯМР спектр (CDCl₃, м.д. ): 64,96. М^+• 252.

Найдено, C 47,02; Н 5,89; Р 11,99; Cl 27,91.

С₁₀H₁₅POCl₂.

Вычислено, С 47,43; H 5,93; Р 12,25; Cl 28,06.

Литературные данные [1] т.пл. 102-103^оС.

В таблице показано влияние мольного соотношения реагентов и температуры реакции на выход дихлорангидрида 1-адамантилфосфоновой кислоты.

Дихлорангидриды 3-(4-нитрофенил)-1-адамантил-(), 3-(3,4-диметилфенил)-1-адамантил-(), 3-(4-мезилфенил)-1-адаман- тил-(). 3-изо-пропил-(), 2-метил-2- адамантил-(), 1-(1-адамантил)этил-(), 2-(1-адамантил)-2-пропил-(), 3-гомоадантил-() фосфоновых кислот были получены и выделены аналогично описанному в примере 1.

Основные характеристики указанных соединений приведены ниже.

3-(4-Нитрофенил)-1-адамантилфосфоновая кислота, дихлорангидрид , 30% R_f 0,57; т. пл. 148-150^оС; ¹³С ЯМР спектр (CDCl₃, м.д.): 155,63, 146,29, 125,72, 123,54, 49,08, 37,41, 36,47, 35,37, 34,78, 34,61, 27,83. ³¹Р ЯМР спектр (CDCl₃, м.д.): 64.96.

Найдено, С 50,72; Н 5,15, Р 7,96, Cl 18,86.

С₁₆Н₁₈PO₃NCl₂.

Вычислено, С 51,37, Н 4,87, Р 8,29, Cl 18,98; М^+• 373.

3-(3,4-Диметилфенил)-1-адамантилфосфоновая кислота, дихлорангидрид , 25% R_f 0,52; масло; ¹³С ЯМР спектр (CDCl₃, м.д.): 145,92, 136,25, 134,41, 129,50. 125,78, 121,79, 49,85, 41,32, 40,28, 34,88, 34,77, 34,19, 28,14, 19,86, 19,04. ³¹Р ЯМР спектр (CDCl₃, м.д.): 64,96.

Найдено, С 59,75, Н 6,61, Р 8,35, Cl 19,28.

C₁₈H₂₃POCl₂.

Вычислено, С 59,67, Н 6,74, Р 8,56, Cl 19,61; М^+• 361.

3-(4-Мезилфенил)-1-адамантилфосфо- новая кислота, дихлорангидрид б, 27% R_f 0,53; т. пл. 186-188^оС; ¹³С ЯМР спектр (CDCl₃, м.д.): 154,48, 138,37, 127,39, 125,77, 48,97, 44,33, 40,98, 39,77, 36,73, 34,56, 33,98, 27,85. ³¹Р ЯМР спектр (CDCl₃, м.д.): 63,20.

Найдено, C 50,43, Н 5,01, Р 7,52, Cl 17,87.

C₁₇H₂₁PSO₃Cl₂.

Вычислено, С 50,12, Н 5,16, Р 7,62, S 7,86. Cl 17,44; М^+•406.

3-Изо-пропил-1-адамантилфосфоновая кислота, дихлорангидрид, , 66% R_f 0,55; масло; ¹³М ЯМР спектр (CDCl₃, м.д.): 49,08, 37,41, 37,24, 36,47, 35,37, 34,78, 34,61, 27,83, 16,04. ³¹Р ЯМР спектр (CDCl₃, м.д.): 64,96. Найдено, С 53,33, Н 7,53, Р 10,37, Сl 23,88.

С₁₃Н₂₁POCl₂.

Вычислено, С 52,90, Н 7,12, Р 10,51, СL 24,07; М^+• 295.

2-Метил-2-адамантилфосфоновая кислота, дихлорангидрид , 83% R_f= 0,55; т. пл. 54-56^оС; ¹³С ЯМР спектр (CDCl₃, м.д.): 57,85, 38,82, 33,59, 33,39, 32,92, 26,72, 26,38, 22,10. ³¹Р ЯМР спектр (CDCl₃, м.д.): 64,96. Найдено, С 50,02, Н 6,26, Р 11,60, Cl 26,75.

C₁₁H₁₇POCl₂.

Вычислено, С 49,46, Н 6,36, Р 11,61, Cl 26,58; М^+• 266.

1-(1-адамантил)этилфосфоновая кислота, дихлорангидрид , 15% R_f= 0,71, т. пл. 123-125^оС; ¹³С ЯМР спектр (CDCl₃, м.д.): 58,69, 40,29, 36,37, 34,60, 28,44, 10.96. Найдено, С 51,55, Н 6,54, Р 11,13, Cl 25,20.

C₁₂H₁₉POCl₂.

Вычислено, С 51,25, Н 6,76, Р 11,03, Cl 25,27. М^+• 280.

2-(1-адамантил)-2-пропилфосфоновая кислота, дихлорангидрид , 71% R_f 0,55; т. пл. 107-111^оС; ¹³С ЯМР спектр (CDCl₃, м.д.): 56,85, 39,66, 37,27, 36,23, 28,40, 19,33. Найдено, С 53,14, Н 7,48, Р 10,29, Cl 24,34.

С₁₃Н₂₁POCl₂.

Вычислено, С 52,90, Н 7,12, Р 10,51, Cl 24,07; М^+• 295.

3-Гомоадамантилфосфоновая кислота, дихлорангидрид , 78% R_f 0,55; т.пл. 95-96^оС; ¹³С ЯМР спектр (CDCl₃, м.д.): 51,67, 36,96, 35,27, 34,16, 32,40, 32,09, 30,38, 26,63. ³¹Р ЯМР спектр (CDCl3, м.д.): 64,96. Найдено, 49,81. Н 6,30, Р 11,57, Cl 26,41.

C₁₁H₁₇POCl₂.

Вычислено, С 49,46, Н 6,36, Р 11,61, Cl 26,58; М^+• 266.

П р и м е р 2. Получение 2-n-толил-2-адамантилдихлорфосфоната ()
Смесь 0,48 г (2 ммоль) 2-n-толил-2-гидроксиадамантана, 0,6 г (0,39 мл, 4 ммоль) треххлористого фосфора и 1,5 мл (20 ммоль) трифторуксусной кислоты выдерживают в колбе, закрытoй хлоркальциевой трубкой, в течение 1,5 часов при комнатной температуре. После чего избыток ТФК отгоняют. Остаток растворяют в смеси гексана с хлороформом и очищают хроматографированием на силикагеле, элюент хлороформ.

Выход 2-n-толил-2-адамантилдихлорфосфоната 0,56 г, т.е. 82% от теорет. т.пл. 166-169^оС; ¹³С ЯМР спектр (CDCl₃, м.д.): 137,73, 132,77, 130,55, 128,34, 64,75, 38,31, 34,19, 32,95, 31,61, 27,13, 25,96, 20,90. ³¹Р ЯМР спектр (CDCl₂, м.д.): 64,33.

Найдено, С 59,68, Н 6,31, Р 8,88, Cl 20,45.

C₁₇H₂₁POCl₂.

Вычислено, С 59,48, Н 6,12, Р 9,04, Cl 20,70; М^+• 342.

Дихлорангидрид 2-n-бромфенил-2-адамантилфосфоновой кислоты был получен и выделен аналогично описанному в примере 2.

2-n-бромфенил-2-адамантилфосфоновая кислота, дихлорангидрид , 70% т. пл. 123^оС; ¹³С ЯМР спектр (CDCl₃, м.д.): 134,81, 131,95, 130,39, 121,82, 64,12, 37,72, 33,55, 32,41, 31,17, 26,64, 25,32. ³¹Р ЯМР спектр (CDCl₃, м.д. ): 64,42. Найдено, С 47,30, Н 4,40, Р 7,72, Cl. Br 37,22.

С₁₆Н₁₈POCl₂Br.

Вычислено, С 47,06, Н 4,41, Р 7,60, Cl, Br 37,01; М^+• 407.

Строение всех синтезированных дихлорангидридов было однозначно доказано с помощью ¹³С-ЯМР спектров на основе аддитивных закономерностей в поведении хим.сдвигов ¹³С.

Таким образом, предложенный способ позволяет легко в одну стадию и с высокими выходами получать не только дихлорангидриды адамантилфосфоновых, но и неизвестных ранее адамантилалкил- и 3-гомоадамантилфосфоновых кислот соединений полезных для народного хозяйства и часто недоступных другим путем.

Сущность изобретения: продукт - дихлорангидриды адамантил-, адамантилалкил- или гомоадамантилфосфоновых кислот ф-лы I, где a/mnxO y₁, R₁ - водород, низший алкил, фенил, замещенный метилом, нитро- или метилсульфоновой группой, R₂ - водород; b/mnyO, x₁, R₁ - водород, R₂ - низший алкил, фенил, замещенный метилом или бромом; c/nxO, my₁, R₁ R₂ - водород, R₃ - водород или низший алкил; R₄ - низший алкил; d/mxO, ny₁, R₁ R₂ - водород. Реагент 1: соединение ф-лы II, где при mxO, y₁, R₁ - водород, низший алкил, фенил, замещенный метилом, нитро- или метилсульфоновой группой, R₂ - водород; при myо, x₁, R₁ - водород, R₂ - низший алкил, фенил, замещенный метилом или бромом; при xO, my₁, R₁ R₂ - водород, R₃, R₄ - водород или низший алкил. Реагент 2: треххлористый фосфор. Условия реакции: процесс ведут в среде трифторуксусной кислоты при мольном соотношении реагентов 1 и 2 и трифторуксусной кислоты, равном 1:(1,5 - 2,2):(5 - 10), и температуре 20 - 80^oС. Структура соединений ф-л I и II показана в тексте описания. 1 табл.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИХЛОРАНГИДРИДОВ АДАМАНТИЛ-, АДАМАНТИЛАЛКИЛ- ИЛИ ГОМОАДАМАНТИЛФОСФОНОВЫХ КИСЛОТ общей формулы

где при m=n=x=0 y=1, R₁ - H, низший алкил, фенил, замещенный CH₃, NO₂, CH₃SO₂-группой; R₂ - H;
при m= n=y=0 x=1, R₁ - H, R₂- низший алкил, фенил, замещенный CH₃, Br-группой;
при n=x=0 m=y=1, R₁=R₂=H, R₃=H или низший алкил, R₄ - низший алкил;
при m=x=0 n=y=1, R₁=R₂=H.

взаимодействием гидроксиадамантановых производных с треххлористым фосфором в среде кислоты, отличающийся тем, что в качестве гидроксиадамантановых производных используют соединения общей формулы

где при m= x= 0 y= 1, R₁-H, низший алкил, фенил, замещенный CH₃, NO₂, CH₃SO₂-группой, R₂-H;
при m=y=0 x=1, R₁-H, R₂-низший алкил, фенил, замещенный CH₃, Br-группой;
при x=0 m=y=1, R₁=R₂-H, R₃ и R₄-H, или низший алкил,
в качестве кислоты - трифторуксусную кислоту и процесс ведут при молярном соотношении гидроксиадамантанового производного, треххлористого фосфора и трифторуксусной кислоты 1:1,5-2,2:5-10 соответственно при 20 - 80^oС.