СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СМЕСИ ИЗОМЕРОВ ЦИПЕРМЕТРИНА ИЛИ ЦИФЛУТРИНА Российский патент 1996 года по МПК C07C253/30 C07C255/14 

Изобретение касается получения (R,S)-(циано)(3-феноксифенил)метила или (R, S)-(циано)-(4-фтор-3-феноксифенил)метил-цис/ транс-3-(2,2-дихлорэтенил)- 2,2-диметилциклопропанкарбоксилата, обогащенного цис(С₂)транс(t₂)-изомерами с более высокими инсектицидными свойствами путем ввода (R,S)- α-окси-3-феноксифенилацетонит- рила или (R,S)-α-окси-4-фтор-3-феноксифенилацетонитрила в цис/транс-хлорангидрид в кипящем гептане в инертной среде. Затем эта реакционная смесь промывается водным основанием и извлекается сложным эфиром.

Настоящее изобретение заключается в усовершенствовании химического способа. В частности, оно касается усовершенствованного способа этерефикации, обеспечивающего получение энантиомерно обогащенного (R,S)-(циано)(3-феноксифенил)метил-цис/транс-3-(2,2-дихлорэтенил)- 2,2-диметилциклопропанкарбоксилата (циперметрина) или (R,S)-(циано)(4-фтор-3-феноксифенил)метил-цис/транс-3-(2,2-дихлор энтенил)- 2,2-диметилциклопропанкарбоксилата (цифлутрина).

Оно касается также получения обогащенных аналогичным образом смесей диастереоизомеров. Для данного усовер- шенствования способа требуется этерефикация замещенного циклопропанкарбонилхлорида подходящим цианогидрином без использования акцептора кислоты. Получаемый сложный эфир обогащается белее инсектицидно активными энантиомерами или диастереоизомерами по сравнению с продуктом, получаемым той же самой реакцией в присутствии акцептора кислоты.

Как циперметрин (патент США N 4024163), так и цифлутрин (патент США N 4218469) являются хорошо известными пиретроидными инсектицидами и составляют объект торговли во многих странах. Каждый из них может заключать в себе восемь изомеров. Для рацемического циперметрина эти восемь изомеров, обозначенные I-VIII, представляют собой следующие продукты: Цис-изомеры (с)
I. (S)-(циано)(3-феноксифенил)метил-1R, цис-3-(2,2-дихлорэнтенил)-2,2-диметилцик- лопропанкарбоксилат (сокращенное название 1R, цис S).

II. (R)-(циано)(3-феноксифенил)метил-1S, цис-3-(2,2-дихлорэтенил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат (сокращенное название 1S, цис R).

III. (S)-(циано) (3 феноксифенил)метил-1S, цис-3-(2,2-дихлорэтенил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат (сокращенное название 1S, цис S).

IV. (R)-(циано)(3-феноксифенил)метил-1R, ци-3-(2,2-дихлорэтенил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат (сокращенное название 1R, цис R) Транс-изомеры (t)
V (1R, транс S), транс-изомер соединения I
VI (1S, транс R), транс-изомер соединения II
VII (1S, транс S) транс-изомер соединения III
VIII (1R, транс R), транс-изомер соединения IV.

Обозначения 1R, цис; 1R, транс; 1S, цис; и 1S, транс относятся к пространственному расположению атомов водорода в положениях 1 и 3 циклопропанового кольца; одиночные буквенные обозначения R и S относятся к пространственной конфигурации цианогруппы у альфа-углеродного атома спиртовой части данной молекулы.

Те же самые обозначения относятся к соответствующим изомерам цифлутрина.

Хорошо известно, что большинство инсектицидно активных изомеров представляют собой соединения I и V. Хорошо известно также, что энантиомерные пары I/II, относящиеся к С₂ энантиомерной паре, и V/VI, относящиеся к t₂-энантиомерной паре, более инсектицидно активные, чем энантиомерные пары III/IV, относящиеся к C₁-энантиомерной паре, и VII/VIII, относящиеся к t₁-энантиомерной паре. Чрезвычайно трудно и практически невозможно выделить более активные изомеры из комплексной смеси изомеров, получаемых путем обычного синтеза пиретроидов. Ввиду этого большая работа была проведена для выявления способов увеличения содержания активных изомеров в продуктах, состоящих из смесей изомеров, например, путем превращения менее активных изомеров в таких смесях в более активные изомеры. Такие способы описываются в патентах США NN 4427598 и 4782174, наряду с другими публикациями.

Хотя повышенные расходы, связанные с разработкой таких способов обогащения изомерами, могут быть оправданы для некоторых областей их использования в качестве пестицидов, процесс этерефикации, обеспечивающий возможность непосредственного получения смеси, обогащенной более активными изомерами, является очень желательным как для увеличенной инсектицидной активности продукта этерефикации как такового, так и для увеличения количества исходного сырья для конверсии.

Согласно настоящему изобретению реакция α-оксифеноксифенилацетонитрила с раствором соответствующего циклопропанкарбонилхлорида при отсутствии акцептора кислоты обеспечивает получение продукта, обогащенного более активными изомерами по сравнению с продуктом, полученным в случае присутсвия акцептора. Обычный способ, заключающийся в реакции хлорангидрида со спиртом, требует присутствия стехиометрического количества акцептора кислоты, обычно пиридина или какого-либо другого третичного амина, для осуществления реакции с хлористым водородом, выделившемся в ходе реакции.

Сравнительно недавно в японском патенте (Кокаi 60-202843 (Sumitomo Chemical Industries КК) был описан способ получения сложных эфиров, включая пиретроидные сложные эфиры, из хлорангидридов и спиртов без применения акцептора кислоты. Этот способ осуществляется либо путем протекания реакции при пониженном давлении для удаления газообразного галоидангидрида, либо путем барботирования реакционной смеси вместе с инертным газом, азотом или гелием и удаления галоидангидрида путем улавливания его в газовом потоке.

Согласно примеру 9 патента Кокаi осуществляется получение (S)-α-циано-3-феноксибензил (1R, цис)-2,2-диметил-3- (2,2-дибромвинил)-циклопропан-1-карбок-силата из (S)-α-окси-3-феноксифенилацентонитрила. Хотя в данной публикации описывается процесс этерефикации при отсутствии акцептора кислоты, в нем не описывается и не может быть описано положительное действие циперметриновых или цифлутриновых смесей на соотношения С₁/С₂ или t₁/t₂, поскольку получается лишь один изомер.

Кроме того, в то время как согласно способу по патенту Кокаi предпочтителен либо вакуум 500 мм рт. ст. или менее, либо поток инертного газа, по объему более чем в 5 раз превышающий объем хлористого водорода, выделяющегося в ходе реакции, согласно данному способу требуется лишь, чтобы он осуществлялся в присутствии инертного газа. Наиболее практическим подходом к решению данной проблемы является создание слабого потока инертного газа с направлением хлористого водорода в скруббер (с целью удаления загрязнений, которые могут быть вызваны выбросом хлористого водорода в атмосферу), но, как будет показано выше, положительное влияние на соотношение мономеров имеет место даже в том случае, если реакция протекает в реакционном сосуде, промытом струей инертного газа.

При осуществлении способа данного изобретения равномолярные количества α-окси-3-феноксифенилацетонитрила (или его 4-фтороаналога) и цис/транс-3-(2,2-дихлорэтенил)-2,2-диметилциклопропанкарбонил хлорида реагируют друг с другом в углеводородном растворителе при температуре флегмообразования при отсутствии рецептора кислоты. При получении циперметрина в ходе данного процесса обычно получается продукт, в котором соотношения С₁/С₂ и t₁/t₂ изомеров составляет 48/52.

В результате почти идентичного процесса с использованием тех же химических реагентов в присутствии акцептора кислоты, например пиридина, получается циперметрин, обычно имеющий соотношение C₁/C₂ и t₁/t₂, равное 55/45. Так, количества С₂ и t₂ энантиомерных пар увеличиваются по отношению к парам С₁ и t₁, что дает в результате циперметрин соответственно с повышенной инсектицидной активностью.

Следует также отметить, что реакции как с акцептором кислоты, так и без него осуществляются при различных температурах. Причина этого заключается в том, что в случае присутствия пиридина реакция должна осуществляться при более низких температурах, поскольку при высоких температурах пиридин взаимодействует с цианогидрином, снижая при этом выход продукта реакции. В случае отсутствия пиридина реакция должна осуществляться при более высоких температурах, предпочтительно при температуре флегмообразования с предпочтительным использованием в качестве растворителя гептана, с удалением получаемого хлористого водорода. Таким образом, сопоставление процессов при одинаковой температуре не имеет значения.

Единственным параметром процесса, являющимся критически важным, является температура реакции, которая должна быть несколько выше для удаления образующегося хлористого водорода, но не должна быть настолько высокой, чтобы происходило разложение реагентов или продукта. Температура процесса предпочтительно регулируется путем выбора растворителя, кипящего в интервале температур примерно от 75 до 115^оС. Тип углеводородного растворителя не имеет существенного значения, он может быть как ароматическим, так и алифатическим. Продолжительность реакции не является критическим фактором, она находится в пределах значений, которые может легко выбрать сам специалист. Скорость ввода цианогидрина в кипящий раствор хлорангидрида кислоты должна быть такой, чтобы реакция не выходила за пределы контроля. После прекращения реакции должно прекращаться выделение хлористого водорода.

П р и м е р 1. Известный ранее способ.

Получение (R,S)-(циано)(3-феноксифенил)метил-цис/транс-3-(2,2-дихлорэтенил)- 2,2-диметилциклопропанкарбоксилата в присутствии пиридина как акцептора кислоты.

В колбу помещают 61,1 г (0,252 моль) (R,S-α-циано-3-феноксифенилацетонитрила (со степенью чистоты 93%), 22,3 г (0,280 моль) пиридина и 500 мл толуола в атмосфере азота с осуществлением одновременного перемешивания. При поддержании температуры реакционной среды в пределах от 25 до 43^оС в смесь вводят по каплям в течение 100 мин раствор, содержащий 61,6 г (0,253 моль) 3-(2,2-дихлорэтенил)-2,2-диметилциклопропанкарбонилхлорида (со степенью чистоты 93,7%) в 50 мл толуола. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и затем вводят дополнительно 1,89 г (0,008 моль) 3-(2,2-дихлорэтенил)-2,2-диметилциклопро- панкарбонилхлорида (со степенью чистоты 93%). Реакционную смесь перемешивают еще в течение 138 мин, после чего вводят 75 мл воды для гашения реакции. Водную фазу отделяют и удаляют. Органическая фаза промывается последовательно 75 мл порциями 2 н. соляной кислоты, 10%-ным раствором карбоната натрия в воде и чистой водой. После отделения конечного раствора промывки растворитель удаляют из органической фазы при пониженном давлении, в результате остается жидкость в количестве 109,0 г. Анализ этой остаточной жидкости методом жидкостной хроматографии показал, что 89,3% этой жидкости представляет собой (R,S)-(циано)(3-феноксифенил)метил-цис/транс-3-(2,2-дихлорэтенил)-2,2- диметилциклопропанкарбоксилат. Эта цис/ транс композиция имеет соотношение цис/транс 48,8/51,2 и соотношение С₁/C₂ и t₁/t₂энантиомерных пар, равное 55,9/44,1 и 56,7/43,3 соответственно. Выход продукта составляет 92,8% исходя из количества α-окси-3-феноксифенилацетонитрила, используемого в данной реакции.

П р и м е р 2. Получение (R,S)-(циано)-(3-феноксифенил)метил-цис/транс-3-(2,2-дих- лорэтенил)-2,2- диметилциклопропанкарбоксилата при отсутствии акцептора кислоты.

В колбу при перемешивании помещают 733,2 (1,505 моль) раствора, содержащего 46,7% цис/транс-3-(2,2-дихлорэтенил)-2,2-диметилциклопропанкарбонилхлорида и 175 сл смешанных гептанов. Раствор, в котором поддерживают атмосферу азота, нагревают до температуры флегмообразо- вания. В кипящий раствор вводят по каплям в течение 104 мин 354,1 г (1,462 моль) (R,S)-α-окси-1-феноксифенилацетонитрила (со степенью чистоты 93%). После прекращения ввода реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, затем охлаждают и гашение реакции осуществляют путем ввода 375 мл 10%-ного раствора карбоната натрия в воде. После перемешивания в течение 30 мин водную фазу отделяют от органической, а органическую фазу промывают 375 мл воды. После отделения от водной фазы растворитель удаляют из органической фазы при пониженном давлении. Количество оставшейся жидкости составляет 631,1 г. Анализ этой остаточной жидкости методом жидкостной хроматографии показал, что 92,4% ее состава представляет собой (R,S)-(циано)(3-феноксифенил)метил-цис/транс-3-(2,2-дихло- рэтенил)-2,2- диметилциклопропанкарбоксилат. Эта цис/транс композиция имеет отношение цис/транс, равное 53,2/46,8, и соотношение энантиомерных пар С₁/С₂ и t₁/t₂ соответственно 48,2/51,8 и 47,9/52,1. Выход продукта составляет 95,8% в расчете на количество α-окси-3-феноксифенилацетонитрила, используемого в данной реакции.

П р и м е р 3. Получение (R,S)-(циано)(3-феноксифенил)метил-цис/транс-3-(2,2-дих- лорэтенил)-2,2-диметилциклопропакарбо- ксилата при отсутствии акцептора кислоты и со струей аргона.

В колбу помещают 68,1 г (0,200 моль) цис/транс-3-(2,2-дихлорэтенил)-2,2-димет-илциклопропанкарбонилхлорида (со степенью чистоты 66,8%) и 100 мл гептана. Под поверхностным слоем жидкости находится аргоновый барботер, который обеспечивает в течение всего периода реакции аргоновую струю.

Реакционную смесь нагревают до температуры флегмообразования, а затем вводят по каплям в течение 110 мин 49,2 г (0,205 моль) R,S-α-окси-3-феноксифенилацетонитрила (со степенью чистоты 93%). Нагревание с обратным холодильником продол- жают еще в течение 4 ч после завершения ввода. Температуру реакционной смеси снижают до 60^оС, и в нее вводят 55 мл 10%-ного водного раствора карбоната натрия. Смесь интенсивно перемешивают в течение 10 мин, после чего водную фазу отделяют и удаляют. Отогнанную воду затем вводят в реакционную смесь, которую затем перемешивают при 50^оС в течение 30 мин. Эти фазы разделяют в растворитель органической фазы выпаривают при пониженном давлении. В остатке получают жидкость в количестве 87,2 г.

Анализ этой остаточной жидкости методом жидкостной хроматографии показывает, что 90,5% данного состава представляет собой (R,S)-(циано)(3-феноксифенил)метил-цис/транс-3-(2,2-дихлорэтенил)-2,2-димет- илциСоотношение цис/транс в данной композиции составляет 51,4/48,6 и соотношение энантиомерных пар и С₁/С₂ и t₁/t₂ в композиции составляет 48,6/51,4 и 48,4/51,6 соответственно. Выход продукта реакции 94,8% в расчете на количество цис/транс-3-(2,2-дихлорэтенил)-2,2-диметилциклопропанкарбонилхлорида, присутствующего в реакционной смеси.

П р и м е р 4. Получение (R,S)-(циано)(3-феноксифенил)метил-цис/транс-3-(2,2-дих- лорэтенил)-2,2-диметилциклопропанкарбо- ксилата при отсутствии акцептора кислоты и без струи инертного газа.

Колбу продувают азотом, после чего помещают 170,2 г (0,500 моль) цис/транс-(2,2-дихлорэтенил)-2,2-диметилциклопропанкарбонилхлорида (со степенью чистоты 66,8% ) и 185 мл гептана. После начала нагрева колбы ввод азота прекращают. Реакционную смесь интенсивно перемешивают и после того, как начинается интенсивное флегмообразование, в нее вводят по каплям 122,0 г (0,504 моль) (R, S-α-циано-3-феноксифенилацетонитрила (93%) в течение 130 мин. После прекращения этого ввода нагревание продолжают еще в течение 70 мин, после чего реакционную смесь охлаждают до 75^оС, а затем добавляют 125 мл 10%-ного водного раствора карбоната натрия. Полученную смесь перемешивают при 45-50^оС в течение 30 мин. Затем водную фазу отделяют и сливают. В реакционную смесь вводят дистиллированную воду (125 мл) и перемешивают при 45-50^оС в течение 30 мин. Затем образующиеся фазы разделяют и растворитель удаляют из органической фазы путем выпаривания при пониженном давлении, получая в результате 215,1 г остаточного продукта выпаривания. Анализ этого остаточного продукта методом жидкостной хроматографии показал, что он содержит 92,5% P, S)-(циано)(3-феноксифенил)метил-цис/транс-3-(2,2-дихлорэтенил)-2,2-диметил циклСоотношение цис/транс изомеров в данном продукте составляет 51,8/48,2, а соотношение энантиомерных пар С₁/С₂ и t₁/t₂ соответственно 48,9/51,1 и 47,8/52,2. Выход продукта в расчете на количество цис/транс-3-(2,2-дихлорэтенил)-2,2-димет-илциклопропанкарбонилхлорида, используемого в данной реакции, составляет 95,6%
В изложенных ниже примерах описывается получение восьми изомерных смесей циперметрина. Данный способ применим в равной степени для реакций, в которых хлорангидрид кислоты является как предпочтительным цис-, так и предпочтительным транс-изомером, а также для получения смесей цифлутрина с повышенным содержанием изомеров.

В табл. 1 показаны типичные реакции цис(>90% цис), цис/транс- или транс-3-(2,2-дихлорэтенил)-2,2-диметилциклопропанка- рбонилхлорида (> 90% транс) с рацемическим (S)-α-окси-3-феноксифенилацетонитрилом или с рацемическим α-окси-(4-фтор -3-феноксифенил)-ацетонитрилом. Во всех случаях соотношение цис/транс в исходном материале сохраняется и в конечном продукте. Обычно получают выход продукта 93-97% и он никак не зависит от реагентов, ни от других компонентов, присутствующих в небольшом избыточном количестве.

Во всех случаях реакции протекают в среде инертного газа, как в аргоне, так и в азоте, обычно в слабом потоке газа над поверхностью реакционной смеси, реже с барботированием через эту смесь. Нет никаких показаний относительно того, что прием, обеспечивающий поддержание инертной среды в реакционном сосуде, является наименее важным критерием.

а) 3-(2,2,-дихлорэтенил)-2,2-диметилциклопропилкарбонилхлорид;
в) α-окси-3-феноксифенилацетонитрил;
с) в расчете на количество реагентов (ДVАС) или цианогидрина), вводимого в реакционную смесь в небольшом молярном количестве;
d) соотношение цис- и транс-циклопропильных групп, присутствующих в реакционной смеси;
е) С₁ 1S, цис S и 1R, цис R энантиомерная пара изомеров, С₂ 1R, цис S и 1S, цис R энантиомерная пара изомеров;
f) t₁ 1S, транс S и 1R, транс R энантиомерная пара изомеров;
g) в качестве акцептора кислоты используется более чем 1 молярный эквивалент пиридина, присутствующего в реакционной смеси;
h) (S)-α-окси-3-феноксифенилацетонитрил;
С₁ 1S, цис S;
С₂ 1R, цис S;
t₁ 1S, транс S;
t₂ 1R, транс S;
i) α-окси-4-фтор-3-феноксифенилацетонитрил.

Хотя отклонение значения соотношений C₁/C₂ и t₁/t₂ от 56/44 может быть относительно небольшим, происходит неизмен- ное увеличение инсектицидной активности, и в результате происходит более эффективное образование продукта без существенного увеличения стоимости способов разделения. Это повышение активности иллюстрируется в табл. 2, в которой испытываемым вредным насекомым является табачная листовертка-почкоед, приносящая больший экономический ущерб.

Использование: в сельском хозяйстве, так как продукт обладает инсектицидным свойством. Сущность изобретения: способ получения смеси изомеров циперметрина или цифлутрина с повышенным содержанием энантиомерных пор 1 S, транс R по отношению к энантиомерным парам 1 S, цис S, 1 R, цис R и 1 S, транс R. Реагент 1 : Альфа-оксифенилфеноксиацетонитрил или его 4-фтораналог. Реагент 2 : 3-(2,2-дихлорэтенил)-2,2-диметилциклопропанкарбонилхлорид. Условия реакции: инертная среда, температура кипения углеводородного растворителя 75 - 115^oС с последующей промывкой реакционной массы водным раствором основания. 2 з. п. ф-лы, 2 табл.

1. Способ получения смеси изомеров циперметрина или цифлутрина с повышенным содержанием энантиомерных пар 1R, цис S, 1S цис R и 1R, транс S, 1S, транс R по отношению к энантиомерным парам 1S, цис S, 1R, цис R и 1S, транс R, взаимодействием соответствующего α -оксифенилфеноксиацетонитрила или его 4-фтораналога с 3-(2,2-дихлорэтенил)-2,2-диметилциклопропанкарбонилхлоридом в среде углеводородного растворителя при атмосферном давлении с использованием основания, отличающийся тем, что процесс ведут в инертной среде при добавлении со скоростью, поддерживающей температуру процесса соответствующего ацетонитрила к кипящей жидкости, представляющей собой раствор 3-(2,3-дихлорэтенил)-2,3-диметилциклопропанхлорида или его 4-фтораналога в углеводородном растворителе с температурой кипения 75 115^oС с последующей промывкой реакционной массы основанием в виде водного раствора, используемого только на этой стадии. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что a -окси-3-феноксифенилацетонитрил имеет R, S-конфигурацию, а хлорангидрид кислоты имеет R, S-цис(транс конфигурацию). 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что a -окси-3-феноксифенилацетонитрил имеет S-конфигурацию и хлорангидрид кислоты имеет R, S-цис(транс-конфигурацию).