СПОСОБ ВЫДЕЛЕНИЯ 2-АЛКИЛ-4-АМИНО-5-АЛКОКСИМЕТИЛПИРИМИДИНА Российский патент 1996 года по МПК C07D239/42 B01D11/04 

Изобретение относится к способам выделения 2-алкил-4-амино-5-алкоксиметилпиримидина (аминопиримидина), являющегося полупродуктом в синтезе витамина В₁ и других биологически активных соединений, и может найти применение в медицинской промышленности.

Известен способ выделения аминопиримидина из реакционной массы, содержащей целевой продукт в виде раствора в инертном органическом растворителе и побочные продукты синтеза путем отделения осадка, отгонки растворителя, 5-ти кратного эстрагирования хлороформом и последующей кристаллизации ксилолом (1). Максимальный выход целевого продукта в лабораторных условиях составляет 39,05% считая на нитрил акриловой кислоты.

Недостатком этого способа является использование в качестве экстрагирующего агента хлороформа, длительность процесса экстрагирования, необходимость введения дополнительного растворителя (ксилола) в процессе кристаллизации и низкий выход аминопиримидина.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому эффекту является способ выделения аминопиримидина из реакционной массы, содержащей целевой продукт в виде раствора в инертном органическом растворителе и побочные продукты синтеза путем отделения осадка, упаривания до прекращения отгадки растворителя, 4-5 кратной экстракции керосином с последующей кристаллизацией целевого продукта из керосинового экстракта (2).

При отгонке растворителя аминопиримидин частично осмоляется и извлечение его керосином фактически ведется из смол темно-коричневого цвета. Многократное экстрагирование при повышенных температурах толке приводит к частичному осмолению целевого продукта. Продолжительность процесса отгонки растворителя и экстрагирования, когда целевой продукт находится под воздействием высоких температур, составляет 8-10 часов. Все это приводит к снижению выхода и качества целевого продукта особенно в промышленных условиях. Выделенные кристаллы имеют желтоватый или желто-оранжевый цвет. Выход целевого продукта в лабораторных условиях составляет 49,33-51,32% при содержании основного вещества 95,03- -96,54% Загрузка экстрагирующего агента (керосина) составляет 22,4-19,3 мл на 1 г аминопиримидина.

Недостатками способа-прототипа являются длительность процесса экстрагирования, низкий выход и качество целевого продукта, а также большие загрузки экстрагирующего агента.

Задача настоящего изобретения повышение выхода и качества целевого продукта, сокращение продолжительность процесса и уменьшение загрузок экстрагирующего агента.

Поставленная задача решается тем, что в способе выделения аминопиримидина из реакционной массы, содержащей целевой продукт в виде раствора в инертном органическом растворителе и побочные продукты синтеза путем отделения осадка, отгонки растворителя, экстрагирования керосином с последующей кристаллизацией целевого продукта из керосинового экстракта, отгонку растворителя и экстрагирование ведут одновременно, поддерживая при этом постоянный уровень путем непрерывной подачи подогретого керосина до температуры на 10-30^oС ниже температуры массы в кубе отгонного аппарата. В начале процесса отгонки растворителя керосин подают с температурой 50-60^oС.

Непрерывная подача подогретого керосина с температурой на 10-30^oС ниже температуры массы в кубе отгонного аппарата позволяет обеспечить циркулирование реакционной массы, что в свою очередь улучшает тепломассообмен, исключает местные перегревы, приводящие к осмолению целевого продукта, сокращает продолжительность процесса отгонки растворителя и экстрагирования аминопиримидина.

При непрерывной подаче подогретого керосина в процессе отгонки растворителя со скоростью, обеспечивающей постоянный уровень реакционной массы, аминопиримидин постоянно находится в растворенном состоянии, что позволяет максимально исключить осмоление целового продукта. Кроме того, совмещение процесса отгонки растворителя и экстрагирования значительно сокращает время воздействия высоких температур на целевой продукт, что способствует повышению его выхода и качества, сокращению общей продолжительности процесса и уменьшению загрузки керосина на экстракцию.

Оптимальная температура керосина, подаваемого в отгонный аппарат в начале процесса отгонки растворителя -(50 60)^oС. Повышение температуры выше 60^oС приводит к вскипанию и выбросу реакционной массы. При подаче керосина в начале процесса отгонки растворителя с температурой ниже 50^oС имеет место снижение растворимости аминепиримидина, выпадение его в осадок, частичное осмоление целевого продукта и удлинение процесса отгонки растворителя.

Сущность изобретения поясняется примерами.

Пример 1. В реактор, снабженный рубашкой и мешалкой, загружают в атмосфере азота 350 л керосина и 85,0 кг сухого этилата натрия. К полученной суспензии при перемешивании и охлаждении приливают сначала 7,0 л абсолютного этилового спирта, а затем смесь 150 л этилового эфира муравьиной кислоты и 88 л нитрила акриловой кислоты (НАК) 71,44 кг в пересчете на 100% содержание, поддерживая при этом температуру 28+- 2^oС. После чего реакционную массу перемешивают 4 часа при 28+-2^oС, затем охлаждают до 10^oС, приливают 124 л диметилсульфата до отсутствия щелочной реакции и выдерживают 3 часа при 38+-2^oС. По окончании выдержки в реактор загружают 90 кг (в пересчете на 100% содержание) гидрохлорида ацетамидина. Массу перемешивают 15 мин без подогрева и приливают раствор 70 кг этилата натрия в 380 л этилового спирта в течение 5 часов, затем подогревают до 58^oС, перемешивают 5 часов при 57+-3^oС, после чего охлаждают до 20+-5^oС.

Из полученной реакционной массы, содержащей аминопиримидин в виде спиртового раствора и побочные продукты синтеза, отделяют осадок хлористого натрия и натриевой соли метилсерной кислоты, промывают его 300 л этилового спирта. Объединенные фильтрат и промывной спирт (спиртовый раствор аминопиримидина) в количестве 1300 л (без учета керосина, загруженного в процессе синтеза) направляют на отгонку спирта и экстракцию целевого продукта керосином.

Отгонку спирта и экстракцию ведут в выпарном аппарате. 1300 л спиртового раствора аминопиримидина, полученного после отделения и промывки осадка, загружают в выпарной аппарат и начинают постепенно подогревать. По мере достижения температуры массы в аппарате 65+-2^oС начинается отгонка спирта, и ведут ее до водного прекращения погона, постепенно повышая температуру массы до 85+-5^oС. Одновременно с началом отгонки спирта в выпарной аппарат начинают загрузку керосина, подогретого до 55+-2^oС с такой скоростью, чтобы поддерживался постоянный уровень жидкости в выпарном аппарате.

По мере повышения температуры в массе куба повышают температуру подаваемого керосина до 75+-5^oС. Разница температур в массе аппарата и подаваемом керосине поддерживалась в течение всего времени отгонки спирта 10^oС.

К концу отгонки спирта общее количество загруженного керосина составляет 1300 л. После прекращения отгонки спирта, не понижая температуру в кубе, массу выдерживают 40 минут для завершения процесса экстракции. Общая продолжительность процесса отгонки спирта и экстракции составляет 2 часа. Затем отделяют керосиновый экстракт от смол путем деления слоев, кристаллизуют аминопиримидин из керосинового экстракта при О^oС и отфуговывают на центрифуге. Получено 129,89 кг аминопиримидина белого цвета при содержании основного вещества 98,1% Выход составляет 56,6% считая на нитрил акриловой кислоты. Загрузка керосина на экстракцию составила 10,2 л на 1 кг 100%-го аминопиримидина.

Оставшиеся после отделения верхнего слоя смолы собирают в отдельном аппарате от нескольких партий и подвергают дополнительной экстракции керосином.

Пример 2 сравнительный (с предварительной отгонкой спирта перед экстракцией по прототипу). Синтез аминопиримидина и отделение от него осадка проводили аналогично примеру 1 при тех же загрузках компонентов. Получено 1300 л спиртового раствора аминопиримидина. Отгонку спирта и экстракцию керосином проводят следующим образом: 1300 л спиртового раствора аминопиримидина загружают в выпарной аппарат и ведут отгонку спирта до полного отсутствия погона, постепенно повышая температуру массы в выпарном аппарате до 85+-5^oС. После чего проводят выдержку при 85+-5^oС в течение 30 минут. К оставшейся после отгонки спирта смолообразной массе загружают 500 л керосина с температурой 70^oС и перемешивают 45 минут. Затем отстаивают 30 минут. Верхний слой керосиновый экстракт аминопиримидина перегружают в кристаллизатор и выделяют аминопиримидин путем кристаллизации при О^oС с последующей обработкой на центрифуге.

Оставшийся нижний слой экстрагируют З-х кратно аналогично первой экстракции, загружая при этом на каждую экстракцию по 500 л керосина. Общее время отгонки спирта и 4-х кратной экстракции составляет 9 часов.

Суммарно с операции получено 104,36 кг аминопиримидина с желтоватым оттенком, с содержанием основного вещества 89,95% Выход составляет 41,7% считая на нитрил акриловой кислоты. Загрузка керосина на экстракцию аминопиримидина составляет 21,3 л на 1 кг 100%-го аминопиримидина.

С целью исключения влияния побочных факторов на результаты эксперимента, выделение аминопиримидина в лабораторных условиях проводили из спиртового раствора, полученного в производственных условиях после отделения осадка. Для каждого эксперимента брали по 1300 мл спиртового раствора аминопиримидина из одной цеховой партии, полученной аналогично примеру 1.

Пример 3. 1300 мл спиртового раствора аминопиримидина помещают в выпарной аппарат, постепенно подогревают до 85^oС и проводят отгонку спирта с одновременной подачей подогретого керосина в количестве 1300 мл. Керосин подают по мере отгонки спирта, поддерживая в аппарате постоянный уровень жидкости. В начале процесса отгонки спирта при температуре в массе аппарата 70^oС керосин подают с температурой 50^oС, постепенно повышая к концу отгонки спирта до 65+-3^oС. Разница температур в массе аппарата и подаваемом керосине поддерживалась в течение всего времени отгонки спирта 20^oС. После отгонки спирта массу выдерживали 30 минут при 85+-3^oС. Общая продолжительность процесса отгонки спирта и экстракции составляет 70 минут. Далее процесс ведут как в примере 1. Получено 139,21 г аминопиримидина при содержании основного вещества 98,32 г. Выход составляет 60,8% Загрузка керосина на экстракцию составляет 9,5 г на 1 г 100%-го аминопиримидина.

Пример 4 сравнительный (с предварительной отгонкой спирта по прототипу). Для примера берут 1300 мл спиртового раствора аминопиримидина как в примере 3. Предварительную отгонку спирта и последующую 4-х кратную экстракцию ведут как в примере 2. Только на каждую экстракцию берут по 500 мл подогретого до 75^oС керосина. Процесс кристаллизации целевого продукта ведут аналогично примеру 2. Получено 113,04 г аминспиримидина с содержанием основного вещества 90,01% желтоватого цвета. Выход составляет 45,2% Общее время отгонки спирта к экстракции составило 4,5 часа. Загрузка керосина на экстракцию составила 19,65 мл на 1 г 100%-го аминоприримидина.

Пример 5. Процесс ведут аналогично примеру 3 при тех же загрузках основных компонентов, только керосин в начале процесса отгонки спирта подают с температурой 60^oС и к концу отгонки 55^oС, т.е. разница температур в массе аппарата и подаваемого керосина в начале отгонки спирта поддерживают 10^oС, в конце отгонки 30^oС.

Общее время отгонки спирта и экстракции составило 85 минут. Получено 133,94 г аминопиримидина с содержанием 37,81% Выход составляет 58.2% Загрузка керосина на экстракцию составила 9,92 мл на 1 г 100%-го аминопиримидина.

Пример 6 сравнительный (разница температур между экстрагирующим агентом и реакционной массой в выпарном аппарате менее 10^oС).

Процесс ведут аналогично примеру 3 при тех же загрузках основных компонентов. Только разницу температур в массе аппарата и подаваемого керосина поддерживают в течение всего времени отгонки спирта 2^oС, т.е. керосин в начале процесса отгонки растворителя подают с температурой 68^oС и к концу отгонки 83^oС. При этом в начале процесса имели место вскипание и выброс реакционной массы, что привело к снижению выхода целевого продукта. Получено 115,47 1 аминопиримидина при содержании основного вещества 92,8% Выход составляет 47,6% Общее время отгонки растворителя и экстракции составило 105 минут. Загрузка керосина на экстракцию составила 12,13 мл на 1 г 100%-го аминопиримидина.

Пример 7 сравнительный (разница температур между экстрагирующим агентом и реакционной массой в выпарном аппарате более 30^oС).

Процесс ведут аналогично примеру 3, только разницу температур в массе аппарата и подаваемого керосина поддерживают в течение всего времени отгонки спирта 35^oС, т. е. керосин в начале процесса отгонки растворителя подают с температурой 30^oС и постепенно повышают к концу отгонки до 50^oС. При этом из-за снижения растворимости аминопиримидина имело место выпадение его в осадок, частичное осмоление целевого продукта и удлинение процесса отгонки растворителя.

Подучено аминопиримидина 118,45 г при содержании основного вещества 93,5% Общая продолжительность процесса отгонки спирта и экстрагирования составляет 2,5 часа. Загрузка керосина на экстракцию составила 11,74 мл на 1 г 100%-го аминопиримидина.

Таким образом, предлагаемый способ выделения аминопиримидина по сравнению с прототипом в сопоставимых условиях позволяет повысить выход целевого продукта в промышленных условиях на 14,9% (56,6-41,7) и качество на 8,15% (98,1-89,95) и соответственно в лабораторных условиях выход на 15,6% (60,8-45,2) и качество на 8,32% (98,32-90,0), сократить продолжительность процесса отгонки растворителя и экстракции в среднем в 4 раза и уменьшить загрузку экстрагирующего агента (керосина) на единицу целевого продукта в среднем в 2 раза.

Использование: в производстве витамина В-1 и других биологически активных соединений. Сущность изобретения: 2-алкил-4-амино-5-алкоксиметилпиримидина (аминопиримидин) выделяют из реакционной массы, содержащей целевой продукт в инертном органическом растворителе и побочные продукты синтеза путем отделения осадка, отгонки растворителя, экстрагирования керосином и последующей кристаллизацией из керосинового экстракта. Отгонку растворителя и экстрагирование ведут одновременно в выпарном аппарате, поддерживая при этом постоянный уровень путем непрерывной подачи подогретого экстрагирующего агента до температуры на 10 : 30^oС ниже температуры массы в кубе отгонного аппарата. В начале процесса отгонки растворителя экстрагирующий агент предпочтительно подавать с температурой 50 - 60^oС. Способ позволяет повысить выход на содержание основного вещества, сократить продолжительность процесса и уменьшить загрузку экстрагирующего агента. 1 з.п.ф-лы.

1. Способ выделения 2-алкил-4-амино-5-алкоксиметилпиримидина из реакционной массы, содержащей целевой продукт в виде раствора в инертном органическом растворителе и побочные продукты синтеза путем отделения осадка, отгонки растворителя, экстрагирования керосином с последующей кристаллизацией целевого продукта из керосинового экстракта, отличающийся тем, что отгонку растворителя и экстрагирование ведут одновременно, поддерживая при этом постоянный уровень путем непрерывной подачи подогретого керосина до температуры на 10-30^oС ниже температуры массы в кубе отгонного аппарата. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в начале прочесса отгонки растворителя керосин подают с температурой 50-60^oС.