ПРОИЗВОДНЫЕ 3(2Н)-ПИРИДАЗИНОНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ Российский патент 1999 года по МПК C07D237/22 C07D403/04 C07D403/06 C07D413/06 C07D413/14 A61K31/50 

Изобретение относится к рацемическим или оптически активным новым производным 3(2H)-пиридазинона, к способу получения их, к фармацевтическим композициям, содержащим эти производные, к использованию указанных производных 3(2H)-пиридазинона при лечении заболеваний и при получении фармацевтических композиций, пригодных для лечения болезней.

Согласно особенности настоящего изобретения предлагаются рацемические или оптически активные новые производные 3(2H)-пиридазинона общей формулы I

в которой R¹ представляет водород, фенил, метил, необязательно имеющий бензил, окси-заместитель, C_1-4-алкил, необязательно имеющий заместитель формулы R⁸R⁹N-, в которой R⁸ и R⁹ независимо являются C_1-4-алкилом, или R⁸ и R⁹ образуют, вместе с примыкающим атомом азота, 6-членную гетероциклическую группу, необязательно содержащую атом кислорода или группу формулы R¹⁰N-, в которой R¹⁰ обозначает C_1-4-алкил, необязательно имеющий фенокси-заместитель, или C_3-5-алкенил, имеющий фенильный заместитель; кроме того, указанный C_1-4-алкил необязательно замещается фенилом, имеющим метокси- или метансульфониламино-заместитель, или C_3-5-алкенил, необязательно имеющий галоид или галоидфенильный заместители;
A и B обозначают водород, галоген или группу общей формулы II

в которой R² и R³ независимо являются водородом или C_1-4-алкилом, или вместе с примыкающей -N-(CH₂)_nN-группой образуют пиперазиновое или гомопиперазиновое кольцо,
R⁴ представляет водород, C_1-4-алкил или фенил,
R⁵, R⁶ и R⁷ каждый обозначает водород, C_1-4-алкокси или аминогруппу, необязательно имеющую метансульфонильный заместитель,
X является простой валентной связью, атомом кислорода или группой формулы -CH=CH-
m является 0 или 1, а
n является 2 или 3, при условии, что A и B являются всегда различными и, если один из A и B является водородом или галогеном, другой обозначает группу общей формулы (II),
и их аддитивные соли кислоты.

Изобретение включает все таутомерные формы соединений общей формулы I
Соединения настоящего изобретения обладают ценным антиаритмическим действием.

Термины "C_2-4-алкил" и "C_1-4-алкил", используемые на всем протяжении описания изобретения, относятся к линейным или разветвленно-цепным насыщенным алифатическим углеводородным группам, имеющим представленное количество атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и т.д. В качестве "C_3-5-алкенильных групп" упоминаются линейные или разветвленно-цепные алкенильные группы, например, аллил, 2-метилаллил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил и т.д. Термин "атом галогена" включает все четыре атома галогена (фтор, хлор, бром, йод).

Соединения, в которых R¹ обозначает водород, метил или C_1-4-алкил, необязательно замещенный диэтиламиногруппой, A представляет хлор или бром, присоединенный к пиридазиноновому циклу в положении 4, и B обозначает необязательно замещенную 1-(3-фенил-2-пропен-1-ил)-пиперазиновую группу, присоединенную к пиридазиноновому циклу в положении 5, принадлежат к предпочтительной группе соединений общей формулы (I).

Соединения, в которых R¹ представляет водород, или C_1-4-алкил, замещенный диэтиламино- или 1-(2-феноксиэтил)-пиперазиногруппой, A обозначает галоген, B является группой общей формулы (II), в которой R², R⁴ и R⁵ представляют водород, R³ обозначает метил, R⁶ и R⁷ являются метокси-группой, X является простой валентной связью, m является 1, а n является 3, кроме того, A присоединяется к пиридазиноновому кольцу в положении 5, а B присоединяется к тому же кольцу в положении 4, принадлежат к другой предпочтительной группе соединений общей формулы I.

Особенно предпочтительными представителями соединений общей формулы (I) являются следующие производные:
5-хлор-4-[3-[N-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-N- метиламино]-пропиламино] -3-(2H)-пиридазинон,
4-хлор-2-[2-[N, N-диэтиламино)-этил] -5-[4-(3- фенил-2-пропенил)-1-пиперазинил]-3(2H-пиридазинон,
5-хлор-4-[3-[N-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-N-метиламино]- пропиламино] -2-[2-морфолиноэтил]-3-(2H)-пиридазинон,
5-хлор-2-[2-(N, N-диэтиламино)-этил] -4-[3-N-[2-(3,4- диметоксифенил)-этил]-N-метиламино]-пропиламино]-3-(2H)-пиридазинон,
4-[3-[N-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил] -N-метиламино] - пропиламино] -3(2H)-пиридазинон,
5-хлор-4-[3-[N-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-N-метиламино]- пропиламино] -2-[4-[(метилоксифенил)-амино]-бензил]-3(2H)-пиридазинон,
5-хлор-4-[3-[N-2-[4-[(метилсульфонил)-амино]-фенокси-]-этил]-N- метиламино]-пропиламино]-3(2H)-пиридазинон,
и фармацевтически приемлемые соли их при присоединении кислот.

Новые 3(2H)-пиридазиноны настоящего изобретения принадлежат к группе соединений, которая пока является (группа) менее известной в данной области.

Заявка на патент Японии N 78-12.880 описывает некоторые 2-алкил, 2-алкенил, 2-аралкил- и 2-арилпроизодные соединений 5 - 4-(2-оксиэтил)-амино-3(2H)-пиридазинона, структурно одинаковых с соединениями настоящего изобретения, которые служат в качестве интермедиатов при получении пиридазино-[4,5-b][1,4-]-оксазинов, проявляющих противовоспалительные, антидепрессивные и аналгетические активности.

Описание изобретения к патенту Чехословакии N 223.432 относится к 2-(C_1-3)-алкил, 2-циклоалкил, 2-арил и 2-(необязательно замещенный)-аралкил-5-хлор-3(2H)-пиридазинонам, содержащим алкильную, алкоксиалкильную, циклоалкиламино-, пирролидино- или пиперидиногруппу в положении 4.

Описание изобретения к патенту Франции N 2.124.164 представляет 2-фенил-6-хлор-(или метокси)-4-[4 -(ω- бензоилалкил)-1-пиперазинил]- 3(2H)-пиридазиноны, проявляющие аналгетические, седативные и гипотензивные свойства.

Опубликованная заявка на патент Германии N 3.902.316A относится к производным пиперазинил-(алкиламино)-пиридазинона, имеющим активность в блокировании альфа-адреноцептора, в которых - в противоположность соединениям настоящего изобретения - пиперазиновый и пиридазиноновый циклы не соединяются друг с другом непосредственно, а присоединяются через алкиленаминовую цепь.

Опубликованная заявка на патент Европы N 320.032A описывает 3-(фениламино-алкил)-амино и 3-[4-(феноксиалкил)-пиперазино]-пиридазины, кроме того, 6-окси и 6-хлор-производные их. Эти соединения обладают противовирусной активностью.

Опубликованное описание изобретения к патенту Европы N 54.946 предоставляет производные 4-хлор-5-[2-(3-фенокси-2-оксипропиламино)-этил] -амино- 3(2H)-пиридазинона, структурно отличающиеся от 3(2H)-пиридазинонов настоящего изобретения. Хотя альфа - и бета-рецептор-блокирующие, антиаритмические и гипотензивные эффекты и приписываются описанным соединениям, лишь гипотензивная активность доказывается результатами испытаний.

Согласно дополнительной особенности настоящего изобретения, предлагается способ получения рацемических или оптически активных производных 3(2H)-пиридазинона общей формулы I, который включает:
а) для получения соединений общей формулы I, в которой один из A и B не является водородом, а R¹ имеет определенные выше значения, реакцию соединения общей формулы III

в которой R¹ имеет определенные выше значения,
а Hal представляет галоген,
с амином общей формулы IV

в которой R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X, m и n имеют такое же определенное выше значение, или
б) для получения соединений общей формулы I, в которой R¹ не является водородом или фенилом, A, B и R³ не являются водородом, а R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X, m и n имеют определенное выше значение, реакцию соединения общей формулы I, в которой R¹ является водородом, а R³ не является водородом и R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X, m и n имеют определенные во вводной части значения, с соединением общей формулы R¹Z, в которой R¹ имеет определенное во вводной части значение, за исключением того, что он не может обозначать водород или фенил, а Z является уходящей группой, или
в) для получения соединений общей формулы I, в которой A и B имеют определенные во вводной части значения, R² и R³ являются одинаковыми или различными и представляют водород или C_1-4-алкил, а R¹, R⁴, R⁵, R⁷, R⁶, X m и n имеют определенные во вводной части значения, реакцию соединения общей формулы V
(V)
в которой R¹ имеет определенное во вводной части значение,
C и D являются водородом или атомом галогена или группой общей формулы VI
(VI)
в которой R² является водородом или C_1-4-алкилом,
Z обозначает уходящую группу,
а n имеет определенное во вводной части значение, при условии, что один из C и D всегда является водородом или галогеном, и при дополнительном условии, что если один из них является водородом или галогеном, другой является группой общей формулы VI,
с амином общей формулы VII

в которой R³ является водородом или C_1-4-алкилом,
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X и m имеют определенные во вводной части значения, или
г) для получения соединений общей формулы I, в которой R¹ не является водородом, а A и B имеют определенные во вводной части значения, реакцию соединения общей формулы VIII

в которой R¹ и n имеют определенные во вводной части значения,
Y представляет водород или галоген, при условии, что один из Y и -N(R²)-(CH₂)_n-NH(R³)-группа всегда присоединяется к пиридазиноновому циклу в положении 4, а другой(ая) присоединяется к тому же циклу в положении 5,
с соединением общей формулы IX

в которой R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X и m имеют определенные во вводной части значения,
Z является уходящей группой, или
д) для получения соединений общей формулы I, в которой R¹ является водородом, а A и B имеют определенные во вводной части значения, обработку соединения общей формулы I, в которой R¹ обозначает бензилоксиметильную группу, а A и B имеют определенные во вводной части значения, с трибромидом бора, или
е) для получения соединений общей формулы I, в которой один из A и B является водородом, а R¹ имеет определенное во вводной части значение, дегалогенирование соединения общей формулы I, полученного по любому из вариантов способа а) - д), в которой R¹ имеет определенное во вводной части значение, A и B представляют галоген или группу общей формулы II, при условии, что если один из A и B является галогеном, другой представляет группу общей формулы II,
и, если это необходимо, превращение соединения общей формулы I, полученного по варианту способа а) - е), в его соль при присоединении кислоты и/или разделение оптически активных изомеров.

Согласно предпочтительному осуществлению варианта способа а), для получения соединений общей формулы I, в которой A обозначает группу общей формулы II, а B имеет определенное во вводной части значение, производное 4,5-дигалоид-3(2H)-пиридазинона общей формулы III подвергается реакции с амином общей формулы IV в неполярном растворителе, таком как диоксан или толуол, при температуре между 50^oC и температурой кипения растворителя. Амин применяется в двукратном-десятикратном избытке относительно одной моли соединения общей формулы III.

Согласно предпочтительному осуществлению варианта способа а), для получения соединений общей формулы I, в которой B является группой общей формулы II, а А имеет определенное во вводной части значение, соединение общей формулы III подвергается реакции с амином общей формулы IV в полярном растворителе, например этаноле или смеси этанола и воды, при температуре между 50^oC и температурой кипения растворителя. Амин применяется в двухкратном-десятикратном избытке, рассчитанного на одну моль соединения общей формулы III.

Согласно предпочтительному осуществлению варианта способа б), соединение общей формулы I, в которой R¹ представляет водород, подвергается реакции с соединением общей формулы R¹Z, в которой Z является предпочтительно хлором или бромом, в апротонном растворителе, предпочтительно в диполярно-апротонном растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии вещества, связывающего кислоту, такого как карбонат калия, при температуре между 25^oC и температурой кипения растворителя.

Согласно предпочтительному осуществлению варианта способа в), соединение общей формулы V подвергается реакции с амином общей формулы VII либо без использования какого-либо растворителя, либо в растворителе, предпочтительно в диполярно-апротонном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре между 50 и 150^oC. Амин используется в двукратном-десятикратном избытке относительно одной моли соединения общей формулы V.

Согласно предпочтительному осуществлению варианта способа г), соединение общей формулы VIII подвергается реакции с соединением общей формулы IX, в которой Z является предпочтительно хлором или бромом, без использования какого-либо растворителя или в растворителе, предпочтительно в диполярно-апротонном растворителе, таком как диметилформамид, необязательно в присутствии вещества, связывающего кислоту, какого как органическое или неорганическое основание, при температуре между 25^oC и 120^oC.

Согласно предпочтительному осуществлению варианта способа д), соединение общей формулы I, в которой R¹ обозначает бензилоксиметильную группу, подвергается реакции с трехбромистым бором в растворителе, инертном по отношению к реагирующим веществам, таком как бензол или толуол, при комнатной температуре.

Согласно предпочтительному осуществлению варианта способа е), соединение общей формулы I, в которой A и B не являются водородом, обрабатывается либо газообразным водородом, либо веществом-донором водорода в присутствии катализатора, пригодного для дегалогенирования, такого как палладий на активированном угле, и необязательно в присутствии вещества, связывающего кислоту, предпочтительно неорганического основания, такого как аммиак, при атмосферном давлении.

Реакционная смесь, полученная по любому из вышеуказанных вариантов способа, может быть обработана по методам, по существу известным, например избыток реагента и/или растворителя удаляется (необязательно под вакуумом) и остаток экстрагируется и/или подвергается хроматографии и/или кристаллизации. Полученное таким образом соединение общей формулы I необязательно очищают, например, с помощью хроматографии и/или перекристаллизации, кроме того, - и если это возможно и желательно, оно может быть превращено в соли при присоединении кислот, которые могут быть - если необходимо - очищены перекристаллизацией.

Соединения общей формулы I, содержащие сильно основную группу, могут быть превращены в соли при присоединении кислоты. С этой целью основание растворяется в соответствующем растворителе, и соответствующая кислота или ее раствор в соответствующем растворителе добавляется к раствору основания при перемешивании. Полученный таким образом продукт реакции разделяется фильтрацией или кристаллизацией, следующей за выпариванием растворителя, и необязательно очищается, например перекристаллизацией. В качестве кислоты могут быть использованы органические и неорганические кислоты, предпочтительно фармацевтически приемлемые кислоты, например серная кислота, хлористый водород, фумаровая или винная кислота. В качестве растворителя могут быть использованы например спирты, сложные эфиры, простые эфиры и/или кетоны. Солеобразование проводится при температуре между 0 и 80^oC, в случае неорганических кислот предпочтительно между 0 и 20^oC, в случае органических кислот предпочтительно при температуре между 50 и 80^oC.

Соединения общей формулы I, в которой R¹ и/или R² обозначает(ют) водород, могут существовать также в таутомерных формах. Эти соединения принадлежат также к объему настоящего изобретения.

Соединения общей формулы I, в которой R⁴ не является водородом, и/или заместители R¹, R² и/или R³ содержат один или более центра(ов) асимметрии, могут существовать также в оптически активных формах. Настоящее изобретение включает как рацемические, так и оптически активные формы соединений общей формулы I.

Некоторые из соединений общей формулы I, используемые в качестве исходных веществ для варианта а), являются известными в данной области, например, J. Am. Chem. Soc. 75, 19098 (1953) Bull. Chem. Soc. France, 1964, 2124, J. Heterocyclic Chem 21, 481 (1984) Farmaco Ed. Sci. 32, 239 (1984), Chem. Pharm. Bull. 18, 147 (1970). Те соединения общей формулы III, которые не описаны до настоящего времени в литературе, могут быть получены по аналогичным методам. Таким образом, соединений общей формулы III, в которой R¹ представляет алкенил, имеющий необязательно замещенный фенильный заместитель, или алкил, имеющий 4-замещенный 1-пиперазинильный заместитель, могут быть получены реакцией 4,5-дигалоид-3(2H)-пиридазинона с соответствующим реагентом общей формулы R¹Z, в которой Z является уходящей группой, например галогеном. Большинство реагентов общей формулы R¹Z, используемых в реакции настоящего изобретения, являются известными в данной области техники [например J. Chem. Soc. 1940, 1266, там же 1961, 2516. В 1966 590 J. Am. Chem. Soc. 83, 3846 (1961) Chem. Ber. 30, 810, Chem. Pharm. Bull 25 1811 (1977), другие соединения общей формулы R¹Z могут быть получены аналогичными методами. Соединения общей формулы III, в которой R¹ обозначает 4-(метансульфонил-амино)-бензил, могут быть получены из соединений, содержащих 4-нитробензил в качестве заместителя R¹.

Некоторые из производных 1,2-этандиамина и 1,3-пропандиамина и 1-замещенных пиперазинов общей формулы IV, используемых для варианта способа а) в качестве исходных веществ, являются известными в данной области техники [например, описание изобретения к патенту Европы N 344.577, описание изобретения к патенту Бельгии N 523.902, J. Med. Chem. 11, 804 (1986). Новые соединения общей формулы IV могут быть получены аналогичными методами. Хлористый 2-[4-[(метансульфониламино)-фенокси]-этил и его предшественники, необходимые для получения 1 [2-[4-(метансульфониламино)-фенокси]-)этил]-пиперазина, могут быть получены так, как это описано в описании изобретения к патенту Европы N 245.997 и описании изобретения к патенту Бельгии N 797.623.

Получение новых исходных веществ, используемых в варианте способа а), иллюстрируется ниже под заголовком "Получение исходных веществ" (пункты 1 и 2).

Алкилирующие средства общей формулы R¹Z, используемые в качестве исходных веществ для варианта способа б), являются известными в данной области техники (смотрите выше) или могут быть получены по аналогичным методам.

Синтез новых производных 3(2H)-пиридазинона, используемых в качестве исходных веществ для варианта способа в), указывается ниже под заголовком "Получение исходных веществ" (пункт 3). Получение аминов общей формулы VII является известным в литературе [Chem. Ber. 31, 11958, J. Am. Chem. Soc. 62 922 (1940)].

Получение соединений общей формулы VIII, используемых в качестве исходных веществ для варианта способа г), представляется ниже под заголовком "Получение исходных веществ" (пункт 4).

Соединения общей формулы I обладают ценными фармацевтическими свойствами. Более конкретно, они проявляют превосходную антиаритмическую активность.

При лечении нарушений ритмичности, причиняющих страдание значительной части населения, медицинское лечение является очень широко распространенным методом лечения. Скоропостижная смерть больного с заболеванием сердца, представляющая главную причину смерти в большем числе стран мира, может быть приписана также к антиаритмии: хронической желудочковой пароксизмальной тахикардии и/или фибрилляции (мерцанию). Против этих форм аритмии, однако, лишь соединения, принадлежащие к классу III (смотрите: Классификация Уильямса Вогана для антиаритмических средств, J. Clin. Pharmacol 24, 129 (1989), являются эффективными, обусловленными механизмом активности их, и только некоторые из этих соединений являются доступными в коммерции. Ингредиенты, принадлежащие к классу I, представляющему большинство коммерчески доступных антиаритмических средств, являются, в то же самое время, практически неактивными. Вот почему существует большой спрос на новые и надежные антиаритмические средства, принадлежащие к классу III вышеуказанной классификации.

Поразительно обнаружено, что новые 3(2H)-пиридазиноны общей формулы I настоящего изобретения, когда они подвергаются ин витро цитологическим электрофизиологическим экспериментам, вызывают значительную пролонгацию продолжительности пикового потенциала (АРД₉₀), характерную для антиаритмических средств, принадлежащих к классу III. Кроме того, оказывается, что они обладают превосходной антиаритмической активностью в различных ин виво испытаниях. Таким образом, соединения общей формулы I настоящего изобретения могут быть использованы либо при лечении, либо при профилактике несколько типов желудочковой пароксизмальной и суправентрикулярной (наджелудочковой) экстрасистолии (аритмии), таких как фибрилляция (мерцание) предсердий (мерцательная аритмия) и фибрилляция желудочков.

Активность соединения общей формулы I представляется следующими ин витро электрофизиологическими экспериментами и ин виво моделями индуцированной аритмии.

I. Внутриклеточные электрофизиологические исследования на изолированных собачьих волокнах Пуркинье: изучение характеристик и продолжительности пикового потенциала
Нечистокровных собак обоих полов, весом 8-22 кг, анестезируют внутривенным введением пентобарбитала натрия, 30 мг/кг (Нембутал^R). Поверхностные волокна Пуркинье вырезают из сердца и помещают в пластмассовую ванну для органов, содержащую раствор Тироуда (147,0 мМ Na⁺, ''6 4,0 мМ K⁺, 133,3 мМ Cl^-1, 2,0 мМ Ca²⁺, 22,0 мМ HCO₃ ^- , 0,9 мМ H₂PO₄ ^-, 5,0 мМ глюкозы). Перфузат (раствор Тироуда) газируют смесью 95% CO₂ и 5% O₂. Температура ванны для органов составляет 37,0 ± 0,5^oC pH 7,3 ± 0,5. Волокна Пуркинье инкубируют в течение 1-2 часов ля того, чтобы избежать спонтанных изменений в продолжительности пикового потенциала, которые часто наблюдают в течение короткого периода времени после завершения препарирования. Обычный метод с использованием стеклянного микроэлектрода используют, чтобы измерить внутриклеточные пиковые потенциалы. Электроды заполняют 3 М раствором KCl, сопротивление составляет 5-15 мегаОм. Микроэлектроды соединяют с усилителем, нейтрализующим высокую входную резистивную емкость, через Ag-AgCl соединение. Другой электрод помещают в ванну для органов в качестве контрольного электрода. Максимальную скорость деполяризации (V_макс) измеряют электронным дифференцирующим прибором. Внутриклеточные импульсы наблюдают на двуканальном оциллоскопе с помощью микрокомпьютера в режиме включенной линии. Оценивают следующие параметры: потенциал покоя, пиковый потенциал, амплитуда, 50%-ная и 90%-ная реполяризации, максимальная скорость деполяризации. Препараты стимулируют через серебряные электроды, изолированные политетрафторэтиленом (ПТФЭ). Параметры раздражителей были прямоугольными импульсами с продолжительностью 1 мсек с интенсивностью двукратного порога. Циклы базального (расположенного у основания) раздражения изменяют в пределах между 200 мсек и 1000 мсек.

Те соединения, которые способны пролонгировать продолжительность пикового потенциала, рассматриваются как потенциальные антиаритмические средства. Действия соединений изучают при концентрации 5 мг/л. Согласно нашим исследованиям, соединения общей формулы (I) значительно пролонгируют продолжительность пикового потенциала при 90%-ной реполяризации (АРД₉₀), но они не изменяют значительно максимальную скорость деполяризации (V_макс). Некоторые характерные результаты представляются в табл. 1 (см. в конце описания). Соталол, N-[4-[1-окси-2-[1-метил-этил)-амино]-фенил]-метансульфонамид, используют в качестве эталонного вещества.

Перечисленные выше данные показывают, что новые соединения общей формулы (I) настоящего изобретения пролонгируют продолжительность пикового потенциала при 90%-ной реполяризации.

II. Внеклеточные электрофизиологические исследования на изолированном сердце кролика (изучение фармакологического действия на эффективный рефрактерный период)
Молодых самцов новозеландских белых кроликов, весом 1-2 кг умерщвляют ударом по тыльной части головы. Удаляют сердца и и препарируют правые желудочковые оболочки и помещают их в ванну для органов, содержащую раствор Тироуда. Перфузат газируют с 95% CO₂. Температура составляет 36 ± 0,5^oC, pH 7,4 ± 0,5. После периода равновесия (60 мин) используют биполярные электроды, чтобы раздражать препараты. Параметры раздражителей были прямоугольными импульсами продолжительностью 2 мсек с интенсивностью двукратного порога, при продолжительности цикла 1000 мсек.

Два биполярных внеклеточных платиновых электрода локализируют (d = 0,1 мм) на поверхности правой желудочковой оболочки вдоль трабекулярных волокон для того, чтобы измерить время импульсивного возбуждения. Два платиновых электрода помещают на расстоянии 8-12 мм друг от друга, затем регистрируют индуцированные двуфазные внеклеточные пиковые потенциалы. Пиковые потенциалы появляются сначала на ближайших электродах, затем на других электродах, разность времени между электродами рассматривают в качестве времени импульсивного возбуждения. Усиленные сигналы (знаки) (Experimetria GMK) проявляют на мониторе (Медикор VM 62 A). Продолжительности цикла изменяются между 200 и 2000 мсек. Измерения проводят во время полной адаптации к новой продолжительности цикла. Порог измеряют при каждой новой продолжительности цикла следующим образом: интенсивности раздражителей постепенно понижают до двукратной пороговой интенсивности до тех пор, пока растяжение пиковых потенциалов не индуцируется. Соединение применяют в концентрации 10 мг/мл. Результаты подытоживаются в табл. 2 (см. в конце описания).

Эти результаты подобны результатам, полученным при внутриклеточных электрофизиологических испытаниях, и подтверждают антиаритмическую эффективность соединений.

Действие соединения Примера 1 изучают на модели ин виво реперфузионной аритмии. Этот эксперимент проводят следующим образом:
Анестезированным крысам весом 400-500 г (анестетик: 60 мг/кг Нембутала, внутривенно) искусственно вентилируют (легкие). После вскрытия полости грудной клетки, левую коронарную артерию зажимают (5 мин. окклюзия), и после прекращения окклюзии индуцируют реперфузионную аритмию (желудочковую пароксизмальную тахикардию и фибрилляцию), которую регистрируют ЭКГ-мониторингом (отведение от конечности). В это же время определяют диастолическое (минимальное) и систолическое (максимальное) кровяные давления (инвазивный метод: через сонную артерию) и измеряют также скорость пульса. До окклюзии регистрируют контрольную электрокардиограмму (ЭКГ), и отмечают продолжительность постокклюзивной желудочковой пароксизмальной тахикардии, а также появление фибрилляции желудочков. Соталол используют в качестве эталонного соединения. Как испытуемое вещество, соединение N 1, так и эталонное, вещество вводят внутривенно в дозах 10 мг/кг. Результаты представляются на чертеже, который показывает среднюю продолжительность желудочковой пароксизмальной тахикардии и/или фибрилляции желудочков в минуту.

По результатам этого эксперимента соединение Примера 1 оказывается значительно более эффективным, чем сотатол.

Согласно другой особенности настоящего изобретения, предлагаются фармацевтические композиции, включающие в качестве действующего ингредиента фармацевтически эффективное количество по меньшей мере одного рацемического или оптически активного соединения общей формулы I, его таутомеров и/или солей при присоединении кислот, вместе с одним или более фармацевтически приемлемым(и) носителем(ями), разбавителем(ями) и/или наполнителем(ями).

Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть приготовлены по общеизвестным методам путем смешивания действующего ингредиента с подходящими инертными твердыми или жидкими носителями, разбавителями и/или наполнителями и доведения смеси до галеновой формы.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть пригодны для орального (например, таблетка, пилюли, покрытие пилюли, драже, твердая или мягкая желатиновая капсула, раствор, эмульсия или суспензия), парентерального (например, раствор для инъекции) или ректального (например, суппозиторий) назначения.

В качестве носителя для приготовления таблеток, покрытых таблеток, драже и твердых желатиновых капсул могут быть использованы, например, лактоза, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, карбонат магния, стеарат магния, карбонат кальция, стеариновая кислота или ее соли и т.д. В качестве носителя для мягких желатиновых капсул могут быть использованы, например, растительные масла, жиры, воски и полиолы (многоатомные спирты) подходящей консистенции. В качестве носителей для растворов и сиропов могут быть использованы, например, вода, полиолы (полиэтиленгликоль), сахароза или глюкоза. Растворы для инъекций могут включать, например, воду, спирты, полиолы, глицерин или растительные масла в качестве носителя. Суппозитории могут быть приготовлены с помощью, например, масел, восков, жиров или полиолов подходящей консистенции.

Кроме того, фармацевтические составы могут включать вспомогательные средства, обычно применяемые в фармацевтической промышленности, например, смачиватели, сахаристые вещества, ароматизирующие вещества, соли, вызывающие изменение осмотического давления, буферы и т.д.

Поскольку величины токсичности соединений общей формулы I обычно являются низкими, спектр активности и терапевтическая надежность композиций настоящего изобретения являются весьма благоприятными.

Суточная доза соединений общей формулы I может варьировать в широких пределах в зависимости от нескольких факторов, например, от активности действующего ингредиента, состояния пациента и его возраста, остроты заболевания и т.д. Оральная суточная доза составляет в большинстве случаев между 0,2 мг/кг и 25 мг/кг, предпочтительно между 0,2 мг/кг и 10 мг/кг. Однако должны подчеркнуть, что эти значения доз носят лишь информационный характер и назначаемая доза должна всегда определяться лечащим врачом-терапевтом.

Согласно другой особенности настоящего изобретения предлагается использование соединений общей формулы I, их таутомеров и/или солей при присоединении кислот для приготовления фармацевтических композиций, имеющих, в частности, антиаритмическую активность.

Согласно еще дополнительной особенности настоящего изобретения, предлагается способ антиаритмического лечения, который включает назначение пациенту эффективного количества соединения общей формулы I, его таутомера или фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение иллюстрируется далее следующими Примерами неограничивающего характера. Температуры плавления являются не исправленными.

Примеры 1 и 2
5-Хлор-4-[3-[N-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-N-метиламино)- пропиламино] -3-(2H)-пиридазинон (4-изомер) и 4-хлор-5-[3-[N-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-N-метиламино)- пропиламино]-3-(2H)-пиридазинон (5-изомер)
(Метод a₁)
Раствор 3,63 г (22 ммолей) 4,5-дихлор-3-(2H)-пиридазинона и 13,88 г (55 ммолей) N-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил] -N-метил-1,3-пропандиамина в 80 мл безводного диоксана кипятится в течение 10 часов при перемешивании и охлаждении с обратным холодильником. Затем раствор выпаривают под вакуумом, остаток подвергается хроматографии на колонке с силикагелем, используя в качестве смеси растворителей 9: 1: 0,5, смесь этилацетат, метанола и сс (? концентрирован) аммиака. В дальнейшем и колонка, и данные тонкослойной хроматографии относятся к вышеуказанной смеси растворителей, за исключением непосредственно отмечаемых данных. Фракции с Rf = 0,54 объединяются и выпариваются. Таким образом получается 2,99 г (36%) 4-изомера, плавящегося при 92-94^oC, в качестве продукта реакции Примера 1. Температура плавления его фумарата составляет 94-96^oC. При продолжении хроматографии, используя вышеуказанную смесь растворителей, и при объединении и выпаривании фракции с Rf = 0,42 получается 4,09 г (49%) 5-изомера в качестве продукта реакции Примера 2. Т.пл.: 98-101^oC.

Его монохлористоводородная соль плавится при 108-110^oC.

Примеры 3 и 4
2-Бензилоксиметил-5-хлор-4-[3-[N-[2-(3,4-диметоксифенил) -этил] -N-метиламино] -пропиламино]-3(2H)-пиридазинон(4-изомер) и 2-бензил-оксиметил-4-хлор-5-[3-[N-[2-(3,4-диметоксифенил)- этил] -N-метиламино] -пропиламино] -3(2H)-пиридазинон (5-изомер)
(Метод a₂)
Этот метод начинается с использования 1,2 г (4,2 ммолей) 2-бензоилоксиметил-4,5-дихлор-3(2H)-пиридазинона (получение этого соединения описывается ниже под заголовком "Получение исходных веществ") и 2,66 г (10,54 ммолей) N-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил] -N-метил-1,3-пропандиамина и осуществляется по методу a₁, с той разницей, что вместо диоксана используется безводный толуол и продолжительность реакции составляет 5 часов. Изомеры разделяются по методу а₁. Таким образом получаются 0,53 г (25%) 4-изомера (продукт реакции примера 3, Rf = 0,7) и 0,87 г (41%) 5-изомера (продукт реакции примера 4, Rf = 0,4)
Примеры 5 и 6
5-Хлор-4-[3-[[N-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-N-метиламино- пропиламино] ] 2-(4-метоксибензил)-3(2H)-пиридазинон (4-изомер) и 4-хлор-5-[3-[[N-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил] -N-метил- аминопропиламино] ] -2-(4-метоксибензил)-3(2H)-пиридазинон (5-изомер)
(Метод a₃)
Метод начинается с использования 1,8 г (6,3 ммолей) 4,5-дихлор-2-(4-метоксибензил)-3(2H)-пиридазинона и 4 г (15,8 ммолей) N-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил] -N-метил-1,3-пропендиамина и осуществляется по методу a₁, с той разницей, что вместо диоксана используется безводный н-бутанол. Продолжительность реакции: 12 часов. Таким образом получаются 0,85 г (27%) 4-изомера (продукт реакции пример 5, Rf = 0,4, его фумарат плавится при 56-57^oC) и 0,97 г (31%) 5-изомера (продукт реакции
Примера 6, Rf = 0,2)
Пример 7
4-Хлор-5-[1-(1,4-)-диазациклогептил-4-(3-фенил-2-пропенил)]-3- (2H)-пиридазинон (5-изомер)
(Метод a₄)
В 16 мл этанола растворяются 1,65 г (10 ммолей) 4,5-дихлор-3(2H)-пиридазинона, 21,6 г (10 ммолей) 1-(3-фенил-2-пропенил)-(1,4)-диазациклогептана и 1,5 мл (11 ммолей) триэтиламина. Раствор кипятится в течение 3 часов при перемешивании и охлаждении с обратным холодильником. Смесь далее охлаждается, разделенный продукт реакции фильтруется и промывается этанолом и диэтиловым эфиром. Таким образом получается 1,83 г (53%) целевого соединения. Т.пл.: 176-178^oC. Его монохлористоводородная соль плавится при 193-194^oC.

При использовании соответствующих исходных веществ и осуществляя по методам a₁-a₄, получаются соединения общей формулы (I), описанные в следующей табл. 3 (см. в конце описания).

При необходимости, изомерные формы соединений Примеров 31, 32, 36 и 38 разделяются выпариванием реакционной смеси и подвергая остаток очистке колоночной хроматографией.

Пример 39
4-Хлор-5-[3-[N-2-(3,4-диметоксифенил)-этил] -N-метиламино]- пропиламино] -2-[3-(4-фторфенил)-2-пропенил-3(2H)-пиридазинон
(Метод б)
К суспензии 5,7 г (15 ммолей) 4-хлор-5-[3-[N-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-N-метиламино]- пропиламино]-3(2H)-пиридазинона (полученного по Примеру 2) и 10,2 г (74 ммолей) безводного карбоната калия в 15 мл безводного диметилформамида прикапывают при перемешивании раствор 2,73 г (16 ммолей) хлористого 3-(4-фторфенил)-2-пропенила в 3 мл безводного диметилформамида, поддерживая внутреннюю температуру при 10-15^oC. Реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в течение суток. Затем под вакуумом выпаривается диметилформамид, к остатку добавляется незначительное количество воды и полученная таким образом эмульсия эстрагируется этилацетатом. Органическая фаза высушивается и выпаривается, затем остаток кристаллизуется из диэтилового эфира. Таким образом получается 3,24 г (42%) целевого соединения. Т.пл.: 84-85^oC.

Пример 40
5-Хлор-4-[3-[N-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-N-метиламино]- пропиламино] -2-[3-(4-фторфенил)-2-пропенил)]-3(2H)-пиридазинон
Исходя из соединений Примера 1 и действуя по методу б, получается целевое соединение с выходом 39%, Rf = 0,5 (EtOAc - MeOH = 9 : 1), его монохлористоводородная соль плавится при 126-127^oC.

Пример 41
5-Хлор-2-метил-4-[3-[N-(3-метил-2-пропил)-N-метиламино] - пропиламино]-3(2H)-пиридазинон
(Метод в)
Смесь 1,77 г (7,5 ммолей) 5-хлор-4-(3-хлорпропиламино)-2-метил-3-(2H)-пиридазинона, полученного так, как описывается ниже под заголовком "Получение исходных веществ", и 3,75 г (25 ммолей) N, α-диметилфенилэтиламина расплавляется при температуре 120^oC в течение 5 часов. Затем она охлаждается, добавляется 20 мл воды и раствор экстрагируется этилацетатом. Экстракт охлаждается и выпаривается и сырой продукт реакции очищается с помощью колоночной хроматографии. Таким образом получается 1,67 г (64%) целевого соединения. Rf = 0,5. Его фумаратная соль плавится при 128-129^oC.

Пример 42
5-Хлор-2-метил-4-[3-[N-[2-(3,4-триметоксифенил-)этил] -N-метиламино] - пропиламино]-3-(2H)-пиридазинон
Исходя из 5-хлор-4-(3-хлорпропиламино)-2-метил-3-(2H)-пиридазинона и 3,4,5-триметоксифенил-этиламина и действуя по методу в) с той разницей, что плавление осуществляется при 140^oC в течение 2,5 часов, целевое соединение получается с выходом 34%, Rf = 0,6.

Пример 43
4-Хлор-2-метил-5-[4-(3-фенил-2-пропенил)-1-пиперазинил]- 3(2H)-пиридазинон
(Метод г₁)
В 5 мл безводного диметилформамида суспендируются 0,75 г (3,3 ммоля) 4-хлор-2-метил-5-(1-пиперазинил)-3(2H)-пиридазинона, полученного так, как описывается ниже под заголовком "Получение исходных веществ", и 0,91 г (6,6 ммолей) безводного карбоната калия. Затем к суспензии прикапывается раствор 0,5 г (3,3 ммоля) 3-фенил-2-пропенила хлористого в 5 мл безводного диметилформамида, и реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 24 часов. Диметилформамид выпаривается под вакуумом, к остатку добавляется незначительное количество воды и раствор, полученный таким образом, экстрагируется элитацетатом. Органическая фаза высушивается и выпаривается, а остаток кристаллизуется из этанола. Таким образом получается 0,55 г (49%) целевого соединения. Т.пл.: 98-100^oC. Его монохлористоводородная соль плавится при 218-220^oC.

Пример 44
2-Бензилоксиметил-5- хлор-[3-[N-[2-[4-[(метилсульфонил)-амино] фенокси] -этил]-N-метиламино]- пропиламино]-3(2H)-пиридазинон
(Метод г₂)
Смесь 3,2 г (9,5 ммолей) 2-бензилоксиметил-5-хлор-4-[3-(N-метиламино)-пропиламино] -3-(2H)- пиридазинона, 3,56 г (14,25 ммолей) хлористого 4-[(метилсульфонил)-амино] - феноксиэтила и 2 мл (14,25 ммолей) триэтиламина расплавляется при температуре 80^oC в течение 16 часов. Затем она подвергается очистке с помощью колоночной хроматографии, используя сначала этилацетат, затем 9: 1: 0,5 смесь этилацетат-метанола аммиака. Таким образом получается 1,8 г (69%) целевого соединения.

Rf = 0,7.

Пример 45
5-Хлор-4-[3-[N-[2-[4-[(метилсульфонил)-амино]-фенокси]- этил]-N-метиламино]-пропиламино]-3(2H)-пиридазинон
(Метод д)
В 53 мл безводного бензола растворяются 2,69 г (4,88 ммоля) соединения Примера 44. К раствору прикапывается 2,92 мл трехбромистого бора так, чтобы температура реакционной смеси не превышала 20^oC. Полученная таким образом суспензия перемешивается при комнатной температуре в течение получаса. Затем при перемешивании и охлаждении ледяной водой прикапывается 40 мл метанола с такой скоростью, чтобы внутренняя температура не превышала 25^oC. Реакционная смесь выпаривается, остаток кипятится вместе с 68 мл дистиллированной воды в течение 1 часа, раствор охлаждается, разбавляется со 100 мл дистиллированной воды, pH доводится до нейтральной с помощью твердого гидрокарбоната калия и раствор экстрагируется хлороформом. Органическая фаза высушивается и выпаривается, затем остаток очищается с помощью колоночной хроматографии. Таким образом получается 1,01 г (48%) целевого соединения, Rf = 0,45. Его монохлористоводородная соль плавится при 181-183^oC.

Пример 46
Дихлоргидрат 4-[3-[N-2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-N-метиламино] пропиламино]-3(2H)-пиридазинона
(Метод е)
В смеси 20 мл этанола и 1,25 мл конц. (? cc) гидроокиси аммония растворяется 0,52 г (1,36 ммоля) 5-хлор-4-[3-[N-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-N-метиламино] -пропиламино] -3(2H)-пиридазинона, полученного по Примеру 1. Раствор подвергается гидрированию при атмосферном давлении, в присутствии 0,3 г 10%-ного катализатора палладия на древесном угле, используя аппарат Парра. Когда достигается необходимое поглощение водорода, катализатор отфильтровывается и фильтрат выпаривается. Остаток растворяется в незначительном количестве хлористого метилена и раствор фильтруется. Прозрачный раствор выпаривается, остаток растворяется в 3 мл этанола, и раствор, полученный таким образом, доводится до pH 2 с помощью раствора безводного газообразного хлористого водорода в этаноле при перемешивании и охлаждении со льдом. Раствор оставляют стоять в течение ночи при -10^oC, затем выпавшие кристаллы фильтруются, промываются и высушиваются. Таким образом получается 0,42 г (74%) целевого соединения. Т.пл.: 169-171^oC.

Исходя из соответствующих исходных веществ и действуя по методу е), получаются другие соединения, пронумерованные в табл. 4 ( см. в конце описания).

Получение солей присоединения кислот
Фумарат 5-хлор-4-3-N-(2-фенилэтил)/N-метиламино)-пропиламино- 3(2H)-пиридазинона
К раствору 0,9 г (21,8 ммоля) основания из Примера 14 в 8 мл этанола прикапывается при температуре 70^oC раствор 0,33 г (2,8 ммоля) фумаровой кислоты в 6 мл этанола, полученный при той же температуре 70^oC, при перемешивании. Смесь оставляют стоять в течение ночи - 10^oC, выпавшие кристаллы отфильтровываются, промываются и высушиваются. Таким образом получается 1,01 г (83%) целевого соединения. Т.пл.: 164-167^oC.

Дихлоргидрат-4-хлор-2-[2-N,N-диэтиламино)-этил]-5-[4-[(2- [4-[метилсульфонил)-амино]-фенокси]-этил]-1-пиперазинил]-3-(2H)- пиридазинона
Суспензия 0,8 г (1,5 ммоля) основания из Примера 30 в 11 мл безводного ацетона доводится до pH 2 путем введения безводного газообразного хлористого водорода при перемешивании и охлаждении со льдом. Раствор оставляют стоять в течение ночи при -10^oC. Затем выпавшие кристаллы отфильтровываются, промываются и высушиваются. Таким образом получается 0,82 г (91%) целевого соединения. Т.пл.: 171-173^oC.

Получение исходных веществ
1. Новые 4,5-дигалоид-3(2H)-пиридазиноны общей формулы (III) могут быть получены по следующим методам:
Метод i)
Дихлоргидрат 4,5-дихлор-2-[2-[4-(2-феноксиэтил)-1- пиперазинил]-этил]-3(2H)-пиридазинона
К раствору 0,69 г (30 ммолей) металлического натрия в 20 мл безводного этанола добавляется при комнатной температуре и при перемешивании 1,65 г (10 ммолей) 4,5-дихлор-3(2H)-пиридазинона. Смесь перемешивается в течение 15 минут, затем добавляется 3,41 г (10 ммолей) дихлоргидрата 2-[4-(2-феноксиэтил)-1-пиперазинил)-этила хлористого, и реакционная смесь кипятится в течение 2 часов при перемешивании и охлаждении с обратным холодильником. Выпавший хлористый натрий фильтруется и фильтрат превращается в соль с помощью раствора безводного газообразного хлористого водорода в этаноле. Выход: 73%,
т.пл.: 208-210^oC.

Дихлоргидрат 4,5-дихлор-2-[2-[4-(3-фенил-2-пропенил)-1- пиперазинил]-этил]-3(2H)-пиридазинона
действия по вышеуказанному методу, но используя соответствующий замещенный хлористый алкил, получается целевое соединение с выходом 66%. Т.пл.: 238-240^oC.

Метод ii)
4,5-Дихлор-2-(4-метоксибензил)-3(2H)-пиридазинон
1,65 г (10 ммолей) 4,5-Дихлор-3(2H)-пиридазинона превращается в калийную соль с помощью эквимолярного количества гидроокиси калия, растворенного в метаноле, и метанол удаляется под вакуумом. К суспензии соли в 30 мл толуола прикапывается при перемешивании раствор 1,56 г (10 ммолей) хлористого 4-метоксибензила в 30 мл толуола, затем добавляется 0,6 г (1,8 ммоля) бромистого тетрабутиламмония. Реакционную смесь кипятят в течение 3 часов при охлаждении с обратным холодильником и выпаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяется в воде, затем раствор экстрагируется этилацетатом, высушивается и выпаривается. Неочищенный продукт реакции, полученный таким образом, необязательно подвергается очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагелевой колонке, используя этилацетат в качестве растворителя. Таким образом получается 1,17 г (41%) целевого соединения. Т.пл.: 117-120^oC.

2-Бензилоксиметил-4,5-дихлор-3(2H)-пиридазинон
Действия по вышеуказанному методу, но используя хлористый бензилоксиметил вместо хлористого 4-метоксибензила, получается целевое соединение с выходом 60%. Т.пл.: 60-64^oC.

Метод iii)
4,5-Дихлор-2-(3-фенил-2-пропенил)-3(2H)-пиридазинон
К суспензии 16,5 г (100 ммолей) 4,5-дихлор-3(2H)-пиридазинона и 150 г (163 ммолей) безводного карбоната калия в 100 мл безводного диметилформамида добавляется по каплям при перемешивании и охлаждении при температуре ниже 15^oC раствор 16,8 г (110 ммолей) хлористого 3-фенил-2-пропенила в 5 мл безводного диметилформамида. Реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в течение суток и выливается на 600 мл воды при перемешивании. Выпавшие кристаллы фильтруются, промываются водой, высушиваются и необязательно очищаются обработкой с окисью алюминия в растворе бензола. Таким образом получается 24,9 г (859%) целевого соединения. Т.пл.: 98-99^oC.

Метод iv)
4,5-Дихлор-2-[4-[(метилсульфонил)-амино]-бензил]-3(2H)- пиридазинон
В 150 мл 99,5%-ного раствора уксусной кислоты растворяется 4,5 г (15 ммолей) 4,5-дихлор-2-(4-нитробензил)-3(2H)-пиридазинона (полученного в соответствии с методом III, но используя 4-нитробензилхлорид вместо 3-фенил-2-пропенилхлорида) (т.пл. 128-130^oC). Затем к раствору добавляется 7,5 г порошкообразного железа с такой скоростью, чтобы температура не превышала 20^oC, и суспензия перемешивается при комнатной температуре в течение 8 часов. Обработкой реакционной смеси обычным способом получается 3,15 г (77%) 2-(4-аминобензил)-4,5-дихлор-3(2H)-пиридазинона, плавящегося при 187-189^oC, который растворяется в 34 мл безводного пиридина. К раствору прикапывается при перемешивании и охлаждении 1,24 мл (16 ммолей) метан-сульфохлорида с такой скоростью, чтобы внутренняя температура оставалась между 0^oC и 5^oC. Затем смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 4 часов и выливается в воду. Выпавшие кристаллы фильтруются и промываются водой. Таким образом получается 2,34 г (57%) целевого соединения. Т.пл.: 152-154^oC.

2 Новые 1-замещенные пиперазины и 1-замещенные (1,4)-диазациклогептаны общей формулы (IV) могут быть получены по следующим методам:
Метод i)
1-[3-(4-Фторфенил)-2-пропенил]-пиперазин
К кипящему раствору 32,4 г (376 ммолей) безводного пиперазина в 45 мл безводного этанола прикапывается при перемешивании и охлаждении с обратным холодильником в пределах 1 часа раствор 6,3 г (37 ммолей) хлористого 3-(4-фторфенил)-2-пропенила в 60 мл безводного этанола. Растворитель удаляется под вакуумом, остаток растворяется в хлороформе и промывается водой, чтобы освободиться от пиперазина. Органическая фаза высушивается, выпаривается и неочищенный продукт реакции, при необходимости, перегоняется под вакуумом. Таким образом получается 5,4 г (66%) целевого соединения. Т.пл.: 148^oC/80 Па.

1-(3-фенил-2-пропенил)-(1,4)-диазациклогептан.

Действуя по вышеуказанному методу, но используя 1,4-диазациклогептан вместо пиперазина и хлористый 3-фенил-2-пропенил вместо хлористого 3-(4-фторфенил)-2-пропенила получается целевое соединение с выходом 91%. Rf = 0,25
Моногидрат 1-[2-[(4-(метилсульфонил)-амино]-фенокси]-этил] пиперазина
Действия по вышеуказванному методу, но используя хлористый 2-[4-[(метилсульфонил-)амино] -фенокси] -этил вместо хлористого 3-(4-фторфенил)-2-пропенила получается целевое соединение с выходом 40%. Т.пл. 212-214^oC.

3 Новые 3(2H)-пиридазиноны общей формулы (V) могут быть получены, например, по следующим методам:
Метод i)
5-Хлор-4-[N-(3-оксипропил)-амино]-2-метил-3(2H)-пиридазинон
В 35 мл воды растворяются 3,58 г (20 ммолей) 4,5-дихлор-2-метил 3(2H)-пиридазинона и 3,76 г (50 ммолей) 3-аминопропанола. Смесь кипятится в течение 4 часов при перемешивании и охлаждении с обратным холодильником, затем она охлаждается и экстрагируется с 200 мл хлористого метанола. Органическая фаза высушивается, выпаривается и неочищенный продукт реакции подвергается очистке с помощью хроматографии на силикагелевой колонке. Таким образом получается 0,84 г (19%) целевого соединения. Т.пл.: 65-66^oC, Rf = 0,7.

По вышеуказанному методу может быть получен также 2-бензилоксиметил-5-хлор-4-[N-(3-оксипропил-)-амино]-3(2H)-пиридазинон. В этом случае в качестве исходного вещества используется 2-бензилоксиметил-4,5-дихлор-3(2H)-пиридазинон. Выход: 28%. Rf = 0,75. Т.пл.: 54-56^oC.

Метод ii)
5-Хлор-4-[-N-(3-хлорпропил)-амино]-2-метил-3(2H)-пиридазинон
В 5 мл хлористого метилена растворяется 0,48 г (2,2 ммоля) 5-хлор-4-[N-(3-оксипропил)-амино] -2-метил-3(2H)-пиридазинона и к раствору прикапывается 2,1 мл (28,8 ммолей) хлористого тионила. Затем смесь кипятится в течение 3 часов при перемешивании и охлаждении с обратным холодильником. Растворитель выпаривается и неочищенный продукт реакции, полученный таким образом, растирается в порошок с помощью эфира. Таким образом получается 0,38 г (73%) целевого соединения. Т.пл.: 91-92^oC.

По вышеуказанному методу, но используя соответствующие исходные вещества, может быть получен также 2-бензилоксиметил-5-хлор-[4-[N-(3-хлорпропил)-амино]-3- 3(2H)-пиридазинон. Выход: 70%. Т.пл.: 42-46^oC.

4 Новые 3(2H)-пиридазиноны общей формулы (VIII) могут быть получены, например, по следующим методам:
Метод i)
4-Хлор-2-метил-5-(1-пиперазинил)-3(2H)-пиридазинон
Раствор 4,48 г (25 ммолей) 4,5-дихлор-2-метил-3(2H)-пиридазинона и 17,2 г (200 ммолей) пиперазина в 45 мл безводного этанола кипятится в течение 4 часов при перемешивании и охлаждении с обратным холодильником. Растворитель выпаривается под вакуумом и остаток растворяется в смеси воды и хлористого метилена. Органическая фаза промывается водой, высушивается и выпаривается. Остаток растирается в порошок с помощью эфира. Таким образом получается 3,44 г (50%) целевого соединения. Т.пл.: 83-87^oC.

Метод ii)
2-Бензилоксиметил-5-хлор-4-[N-(3-(метиламино)-пропил] -амино] - 3(2H)-пиридазинон
В 40 мл этанола, содержащего 33% метиламина, растворяется 5,35 г (15,63 ммолей) 2-бензилоксиметил-5-хлор-4-[N-(3-хлорпропил)-амино]- 3(2H)-пиридазинона [который может быть получен по методу 3ii]. Раствор выдерживается при 100^oC в течение 5 часов в стальной трубке, не пропускающей под давлением. Растворитель выпаривается и остаток подвергается хроматографии на силикагелевой колонке. Таким образом получается 4,19 г (80%) целевого соединения. Rf = 0,35.

Пример 50. Таблетка, содержащая 25 мг активного ингредиента.

Одна таблетка имеет следующий состав:
Активный ингредиент - 15,0 мг
Кукурузный крахмал - 97,0 мг
Поливинилпирролидон - 175,0 мг
Стеарат магния - 3,0 мг
Итого: 300,0 мг
Таблетку получают следующим способом:
Активный ингредиент и кукурузный крахмал смешивают, затем смачивают 10-15 мас.% водным раствором поливинилпирролидона и смесь гранулируют, после чего высушивают при температуре от 40 до 50^oC. Сухие гранулы протирают через сито, смешивают с тальком и стеаратом магния и из полученной смеси изготавливают таблетки.

Масса одной таблетки составляет 300 мг.

Пример 51. Таблетка, содержащая 250 мг активного ингредиента.

Одна таблетка имеет следующий состав:
Активный ингредиент - 250,0 мг
Лактоза - 270,0 мг
Кукурузный крахмал - 75,0 мг
Стеарат магния - 5,0 мг
Итого: 600,0 мг
Таблетку получают следующим способом:
Активный ингредиент, лактозу и кукурузный крахмал смачивают и смешивают, гранулируют, после чего высушивают при температуре от 40 до 50^oC. Сухие гранулы протирают через сито, как описано выше, смешивают со стеаратом магния и из полученной смеси изготавливают таблетки.

Масса одной таблетки составляет 600,0 мг.

Пример 52. Драже, содержащее 25 мг активного ингредиента.

Сердцевина драже имеет следующий состав:
Активный ингредиент - 25,0 мг
Кукурузный крахмал - 245,0 мг
Тальк - 18,0 мг
Желатин - 8,0 мг
Стеарат магния - 4,0 мг
Итого: 300,0 мг
Активный ингредиент и кукурузный крахмал смешивают, затем смачивают 10 мас. % водным раствором желатина и из влажной смеси изготавливают гранулы, после чего гранулы высушивают при температуре от 40 до 50^oC. Сухие гранулы протирают через сито, гомогенизируют с тальком и стеаратом магния и из полученной смеси прессуют сердцевину драже с ядром 300,0 мг.

Пример 53. Драже, содержащее 50,0 мг активного ингредиента.

Сердцевина драже имеет следующий состав:
Активный ингредиент - 50,0 мг
Лактоза - 97,0 мг
Поливинилпирролидон - 2,0 мг
Стеарат магния - 1,0 мг
Итого: 150,0 мг
Гранулы получают тем же способом, который описан выше. Масса одной сердцевины драже составляет 150,0 мг.

Сердцевину драже покрывают слоем, содержащим сахар и тальк с применением известного способа. Полученные драже окрашивают нетоксичным пищевым красителем в нужный цвет и полируют пчелиным воском.

Пример 54. Желатиновая капсула, содержащая 5,0 мг активного ингредиента.

Активный ингредиент - 5,0 мг
Кукурузный крахмал - 40,0 мг
Аэросил - 3,0 мг
Стеарат магния - 2,0 мг
Итого: 50,0 мг
Компоненты гомогенизируют и заполняют ими желатиновые капсулы подходящего размера.

Пример 55. Желатиновая капсула, содержащая 25,0 мг активного ингредиента.

Активный ингредиент - 25,0 мг
Кукурузный крахмал - 265,0 мг
Аэросил - 6,0 мг
Стеарат магния - 4,0 мг
Итого: 300,0 мг
Компоненты гомогенизируют и заполняют ими желатиновые капсулы подходящего размера.

Пример 56. Желатиновая капсула, содержащая 250 мг активного ингредиента.

Активный ингредиент - 250 мг
Лактоза - 148,0 мг
Стеарат магния - 2,0 мг
Итого: 400,0 мг
Компоненты гомогенизируют и заполняют ими желатиновые капсулы подходящего размера.

Пример 57. Раствор для инъекций, содержащий 25,0 мг активного ингредиента.

Одна ампула содержит:
Активный ингредиент - 25,0 мг
Хлорид натрия - 5,0 мг
Хлорид натрия растворен в 5 см³ дважды дистиллированной воды.

Активный ингредиент и хлорид натрия растворяли в необходимом количестве дважды дистиллированной воды для инъекций. Раствор фильтровали, заливали в ампулы и стерилизовали.

Пример 58. Раствор для инъекций, содержащий 50,0 мг активного ингредиента.

Одна ампула содержит:
Активный ингредиент - 50,0 мг
Хлорид натрия - 10,0 мг
Активный ингредиент и хлорид натрия растворяли в необходимом количестве дважды дистиллированной воды для инъекций, затем заливали в ампулы в стерильных условиях.

Пример 59. Свечи, содержащие 250,0 мг активного ингредиента.

Каждая свеча содержит:
Активный ингредиент - 250,0 мг
Глицерид жирной кислоты - 750,0 мг
Итого: 1000,0 мг
Пример 60. Капли, содержащие 5% активного ингредиента.

Активный ингредиент - 50,0 мг
Сорбит - 340,0 мг
Полиэтиленгликоль - 100,0 мг
Лимонная кислота - 1,0 мг
Цитрат натрия - 3,0 мг
Вода, не содержащая свободных ионов - 1,0 см³
Ароматизатор - 1,0 мг
Итого: 505,0 мг
Сорбит, активный ингредиент, лимонную кислоту и цитрат натрия растворяют в водном растворе пропиленгликоля, затем после растворения твердых материалов добавляют ароматизатор. Раствор фильтруют и заливают во флаконы, снабженные пипетками.

Изобретение относится к новым производным 3(2H)-пиридазинона общей формулы I, где R¹ - водород, фенил, метил, замещенный CH₃O или CH₃SO₂NH, C₂-C₄-алкил, замещенный R⁸R⁹N; C₃-C₅-алкенил, замещенный фенилом, который необязательно замещен галогеном, один из A и B является водородом, а другой группой формулы II, где R² и R³ - независимо водород, C₁-C₄-алкил или вместе с примыкающей группой -N(CH₂)_nN - образуют пиперазиновое или гомопиперазиновое кольцо; R⁴ - водород, или C₁-C₄-алкил, R⁵, R⁶ и R⁷ - водород, C₁-C₄-алкокси, CH₃SO₂NH, X - простая валентная связь, атом кислорода или группа -CH= CH-, m = 0-1; n = 2-3; R⁸ и R⁹ - независимо C₁-C₄-алкил, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолино- или 4-R¹⁰ - пиперазиногруппу, где R¹⁰ - C₁-C₄-алкил, замещенный феноксигруппой, или C₃-C₅-алкенил, замещенный фенильной группой, или их кислотно-аддитивным солям, которые обладают антиаритмической активностью, фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество указанного соединения в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями разбавителями и/или наполнителями. Предложен также способ антиаритмического лечения, заключающийся в назначении пациенту эффективного количества указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения по своей активности превосходят известный препарат, например, соталол. 3 с. и 3 з.п. ф-лы, 1 ил., 4 табл.

1. Производные 3(2H)-пиридазинона общей формулы I

где R¹ - водород, фенил, метил, замещенный бензилоксигруппой или фенильной группой, замещенной метокси- или метансульфониламиногруппой, C₁-C₄-алкил, замещенный группой R⁸R⁹N, C₃-C₅-алкенил, замещенный фенилом, который необязательно замещен галогеном;
A или B - один означает водород или галоген и другой представляет собой группу общей формулы II

где R² и R³ независимо являются водородом или C₁-C₄-алкилом или вместе с примыкающей группой -N(CH₂)_nN - образуют пиперазиновое или гомопиперазиновое кольцо;
R⁴ - водород или C₁-C₄-алкил;
R⁵, R⁶ и R⁷ означают водород, C₁-C₄-алкокси, метансульфониламиногруппу;
X является простой валентной связью, атомом кислорода или группой формулы -CH=CH-;
m = 0 или 1;
n = 2 или 3;
R⁸ и R⁹ независимо являются C₁-C₄-алкилом или R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиногруппу или 4-R¹⁰-пиперизиногруппу, где R¹⁰ означает C₁-C₄-алкил, замещенный феноксигруппой, или C₃-C₅-алкенил, замещенный фенильной группой,
или их кислотно-аддитивные соли. 2. Соединения общей формулы I по п.1, отличающиеся тем, что R¹ обозначает водород, метил или C₂-C₄-алкил, необязательно замещенный диэтиламиногруппой, A представляет хлор или бром, присоединенный к пиридазиновому циклу в положении 4, а B обозначает необязательно замещенную 1-(3-фенил-2-пропен-1-ил)-пиперазиногруппу, присоединенную к пиридазиновому циклу в положении 5. 3. Соединения общей формулы I по п.1, отличающиеся тем, что R¹ представляет водород или C₁-C₄-алкил, замещенный диэтиламино- или 1-(2-феноксиэтил)-пиперазиногруппой, A обозначает галоген, B является группой общей формулы II, в которой R², R⁴ и R⁵ каждый представляет водород, R³ обозначает метил, R⁶ и R⁷ являются метоксигруппой, X является простой валентной связью, m = 1, а n = 3, кроме того, A присоединен к циклу в положении 5, а B присоединен к тому же циклу в положении 4. 4. Соединение общей формулы I по п.1, отличающееся тем, что представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей
5-хлор-4-[3-[N-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил] -N-метиламино]-пропиламино] -3(2H)-пиридазинон;
4-хлор-2-[2-(N, N-диэтиламино)-этил] -5-[4-(3-фенил-2-пропенил)-1-пиперазинил]-3(2H)-пиридазинон;
5-хлор-4-[3-[N-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил] -N-метиламино]-пропиламино] -2-[2-морфолиноэтил]-3(2H)-пиридазинон;
5-хлор-2-[2-(N,N-диэтиламино)-этил] 4-[3-N-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил] -N-метиламино]-пропиламино]-3(2H)-пиридазинон;
4-[3-[N-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил] -N-метиламино] -пропиламино] -3(2H)-пиридазинон;
5-хлор-4-[3-[N-2-(3,4-диметоксифенил)-этил] -N-метиламино] -пропиламино] -2-[4-[(метилсульфонил)-амино]-бензил]-3(2H)-пиридазинон;
5-хлор-4-[3-[N-[2-[4-[(метилсульфонил)-амино] -фенокси)]-этил]-N-метиламино]-пропиламино]-3(2H)-пиридазинон. 5. Фармацевтическая композиция, обладающая антиаритмической активностью, содержащая активный ингредиент на основе производного пиридазинона, один или более фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель и/или наполнитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит соединение общей формулы I по п.1 в эффективном количестве. 6. Способ антиаритмического лечения, отличающийся тем, что назначают пациенту эффективное количество соединения общей формулы I по п.1 или фармацевтически приемлемой соли его.