АЭРОЗОЛЬНЫЙ ПРЕПАРАТ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1995 года по МПК C09K3/30 

Изобретение касается аэрозольного препарата, находящегося в состоянии суспензии. Кроме того, изобретение касается способа изготовления таких препаратов, используемых в различных областях, в первую очередь, в качестве ингаляторов и препаратов для носа, в также в качестве наружных препаратов.

Дисперсионная среда (пропеллент) при применении аэрозольных препаратов испаряется, а находящиеся в ее парах поверхностно-активные вещества и дисперсное активное вещество достигают объекта назначения (легких, слизистой оболочки носа и так далее).

Наиболее близким техническим решением является аэрозольный препарат, содержащий до 15 мас. дисперсного активного вещества (талька, соединения металлов), суспензированное в пропелленте, поверхностно-активные вещества до 0,5 мас. (1). Способ получения известного аэрозольного препарата включает перемешивание компонентов между собой (2). Известный аэрозольный препарат не может обеспечить улучшение свойств лекарственных препаратов для организма.

Целью изобретения является существенное улучшение свойства, характеризующего стабильность аэрозольного препарата.

Аэрозольный препарат согласно изобретению содержит, мас. дисперсное активное вещество 1-4; олеилолеат 0,5-1,5 и пропеллент остальное; дополнительно он содержит полиоксиэтиленсорбита, моноолеат до 0,1 мас. или сорбитан триолеат до 0,05 мас. ароматические вещества до 0,1 мас.

Способ получения аэрозольного препарата включает растворение в пропелленте 0,1-1,5 мас. олеилолеата и последующее перемешивание раствора с 1-4 мас. дисперсного активного вещества; дополнительно к препарату перемешивают до 0,1 мас. полиоксиэтиленсорбитан моноолеата или до 0,05 а мас. сорбитан триолеата, до 0,1 мас. ароматических веществ, в качестве активного вещества применяют хромогликат натрия или хлорид бромгексин.

Олеилолеат в качестве диспергирующего (поверхностно-активного) средства является компонентой эмульсионной системы, используемой в косметике и медицине.

Особо предпочтительными в качестве активного вещества для препаратов с антиастматическим эффектом может оказаться хромогликат натрия, который согласно изобретению желательно использовать в неподвергаемых сушке препаратах в форме 9%-ного водного раствора.

В качестве активного вещества предпочтительно использовать также бромгексин.

Важным фактором являются размеры частиц используемого активного вещества. Для аэрозольных препаратов требуется, чтобы активное вещество имело микрокристаллическую структуру, то есть определенные размеры частиц.

Необходимые размеры частиц изменяются в зависимости от примененного активного вещества. В общем случае активное вещество применяется с теми размерами частиц, которые желательны именно для заданной области. Следовательно: для ингаляционных препаратов минимум в 90% случаев размеры частиц должны быть менее 10 мкм (предпочтительно 5 мкм), для препаратов в нос минимум в 90% случаев размеры частиц должны иметь менее 20 мкм, в то время как размеры частиц в препаратах, предназначенных для наружного применения.

Активное вещество с нужными размерами частиц может быть получено известными методами микронизации или путем соответствующей кристаллизации.

В качестве диспергирующей среды (пропеллента) должны использоваться нетоксичные вещества, которые легко испаряются при комнатной температуре и атмосферном давлении. К ним относятся различные алкан-производные, в частности, различные хлор- фтор алканы. Может применяться также смесь их и азота.

Можно использовать монофтор-трихлорметан (рабочий газ 11), дифтор-дихлорметан (рабочий газ 12), трифтортрихлорэтан (рабочий газ 13), тетрафтор-дихлорэтан (рабочий газ 114). Количество рабочего газа в мас. в общем случае составляет 60-99 (предпочтительно 85-98).

В предлагаемых препаратах, предназначенных, в частности, для в наружного применения и для носа, могут использоваться и другие вспомогательные вещества и вещества-носители. К ним относятся, например, буферное вещество для установления соответствующей величины рН-показателя (фосфатный буфер), антиокислительные средства (аскорбиновая кислота, бисульфиды), консервирующие средства (бензалкония хлорид) и/или вода.

Смешивание компонентов производят поочередно и таким образом, чтобы в жидкую дисперсионную среду (при необходимости предварительно охлажденную) добавлялись сначала до растворения поверхностно-активные, а затем уже дисперсное активное вещество.

Для перемешивания смеси применяется мешалка с частотой вращения более 1000 об/мин, которая используется при изготовлении суспензий.

Баллоны должны снабжаться дозирующим устройством, гарантирующим выдачу соответствующей зоны.

Особо предпочтительными по результатам собственных опытов оказались препараты следующего состава, мас. Натрий хромогликат 1-2 Олеилолеат 0,3-2 Сорбитан-триолеат 0-0,2 Рабочий газ (дис- персная среда) до 100.

В качестве рабочей газовой смеси предпочтительно использовать смесь следующего состава: Рабочий газ 11 55-75 Рабочий газ 12 10-25 Рабочий газ 114 10-25.

Ниже приводится сравнительный анализ свойств предложенного в изобретении препарата со свойствами препарата известного состава.

На чертеже представлена схема диализатора Мюхлеманна, в пробирке которого измерялось поглощение биокатализатора из препарата, предложенного в изобретении и из сравниваемого препарата, где 1 пробная добавка; 2 стеклянная трубка; 3 рецепторная фаза (рН 7,4, фосфатный буфер); 4 патрубок от термостата (не показан); 5 двухстенный диализирующий сосуд; 6 патрубок к термостату (не показан); 7 мембрана диализатора; 8 магнитная мешалка; 9 устройство магнитной мешалки (IКАМАС РСТ).

В качестве мембраны использована, так называемая, почкообразная мембрана диализатора (изготовитель Хехст). Перед проведением измерений мембрана в течение 17-18 ч предварительно обрабатывалась в фосфатном буфере с величиной рН-показателя, равной 7,4. Для измерений в прибор было залито 50 мл буферного раствора. Измерительная система работала при 37^оС, а мешалка при частоте вращения 100 об/мин. Измерения производились на трех "дозах" различным образом составленных аэрозольных препаратов, наносившихся на мембрану. (VI доза равна количеству вещества, выпущенного из встряхнутого баллона путем однократного нажатия его дозирующего клапана, которое составляет примерно 1 мг натрия хромогликата). Перед распрыскиванием баллон с аналитической точностью был взвешен, после распрыскивания он снова взвешивался, следовательно, таким путем было точно определено количество активного вещества, попавшего на мембрану. Из рецепторной фазы системы в определенные интервалы времени брались пробы, а количество динатрий-хромогликата, повторно растворенного в донорной фазе измерялось спетрометрическим путем.

П р и м е р 1. Состав препарата, мас.

Динатрий-хромогликат (содержание воды 9%) 1,7 Олеилолеат 1,3 Монофтортрихлорметан 70,7 Дифтор-дихлорметан 13,15 Тетрафтордихлоретан 13,15.

Монофтор-трихлорметан охлаждается до 10 ± 1^оС. В нем растворяется олеилолеат, затем в смесь частями и при постоянном перемешивании (частота вращения мешалки 1400 об/мин) добавляется активное вещество динатрий-хромогликат. После этого в течение 45 мин перемешивается (при частоте вращения мешалки 2800 об/мин). Приготовленная суспензия при постоянном ее перемешивании на скорости мешалки примерно 1400 об/мин и охлаждении закачивается в аэрозольные баллоны. Баллоны закрываются соответствующими дозирующими клапанами. Затем через клапаны баллонов в них под давлением закачиваются две другие газовые компоненты (в форме их смеси или раздельно).

П р и м е р 2. Состав препарата, мас. Динатрий-хромогликат (содержание воды 9% ) 3,3 Олеилолеат 0,6 Поликсиэтилен-сор- бинат-моноолеат 0,1 Монофтор-трихлорметан 67,0 Дифтортрихлорметан 14,5 Тетрафтордихлорметан 14,5.

Монофтор-трихлорметан охлаждается до 5 ± 1^оС. В нем растворяется олеилолеат, а затем полиоксиэтилен-сорбинат-моноолеат. В этот раствор добавляется охлажденная до -45^оС смесь дифтордихлорметана и тетрафтордихлорэтана. При этой температуре частями при постоянном перемешивании (частота вращения мешалки 2500 об/мин) в смесь добавляется дисперсное активное вещество динатрий-хромогликат. Затем суспензия при постоянном ее перемешивании и охлаждении закачивается в аэрозольные баллоны, которые закрываются соответствующими дозирующими клапанами.

П р и м е р 3. Состав приведен в табл. 1.

Изготавливается препарат описанным в примере 1 таким образом, однако с тем отличием, что после растворения олеилолеата растворяется сорбинат-триолеат.

П р и м е р 4. Состав препарата, мас. Хлорид бромгексина 2,04 Олеилолеат 0,68 Сорбинат-триолеат 0,17 Трифтор-трихлорэтан 35,74 Дифтор-дихлорметан 30,65 Тетрафтор-дихлорэтан 30,65 Ароматические вещества 0,068.

Трифтор-трихлорэтан охлаждается до 10 ± 1^оС. В нем растворяется олеилолеат, а затем сорбинат-триолелеат. После этого в смесь частями при постоянном ее перемешивании (частота вращения мешалки 1500 об/мин) добавляется бромгексинхлорид, а затем система в целом в течение 50 мин перемешивается (при частоте вращения мешалки 2500 об/мин). Приготовленная суспензия при постоянном ее перемешивании (частота вращения мешалки 1400 об/мин) и охлаждении закачивается в аэрозольные баллоны. Баллоны закрываются соответствующими дозирующими клапанами. После этого в баллоны через их клапаны под давлением вводятся две другие газовые компоненты (в форме смеси или раздельно).

П р и м е р 5. Состав препарата, мас. Натрия-хромогликат 1,70 Олеилолеат 0,66 Рабочий газ 11 69,74 Рабочий газ 12 14,45 Рабочий газ 114 14,45.

Препарат изготовляется таким же образом, как и в примере 1.

Препараты I.IV.

Препараты (II-IV) в соответствии с состояниями техники и образцового препарата (I) изготовляются описанным в примере 1 образом, однако с тем отличием, что в охлажденном монофтор-трихлорметана вместо олеилолеата растворяется соответствующее количество сорбината-триолеата.

Данные приведены в табл. 2.

В табл. 3 представлено изменение концентрации диффундированного активного вещества в зависимости от времени.

Из табл. 2 видно, что активное вещество из препаратов, содержащих олеилолеат (пример 1, 3А и 5), распрыскивается гораздо эффективней, чем активное вещество из сравниваемых препаратов (примеры I-IV).

В таблице 4 приводятся характерные физические свойства различных смесей (исследованные смеси пронумерованы согласно табл. 3). Были исследованы параметры, обозначенные в таблице следующим образом:
остаточный осадок (в об.) SV,
способность к редиспергированию (количество необходимых встряхиваний баллона, одно встряхивание баллона означает его переворачивание на 180^о) RD,
характер осадка НR,
прилипший к аэрозольному баллону материал (в мг) VHM,
прилипший к клапану аэрозольного баллона материал (в мг) VH
средняя величина частиц, распределение величин гранул (измерялось прибором НIAC CR 420).

Как следует из приведенных данных аэрозольный препарат, полученный по предложенному способу, имеет улучшенные физические свойства, определяющие их потребительские свойства.

Применение: аэрозольные препараты в различных областях, в качестве ингаляторов и препаратов для носа, в качестве наружных препаратов. Сущность изобретения: аэрозольный суспензионный препарат содержит, мас.%: дисперсное активное вещество (хромогликат натрия или хлорид бромгексин) 1 - 4, олеилолеат 0,5 - 1,5 и пропеллент, (хлор-, фтор-углеводороды) - остальное; дополнительно он может содержать до 0,1 мас.% полиоксиэтиленсорбитан моноолеат или до 0,05 мас. % сорбитантриолеат до 0,1 мас.% ароматических веществ. Способ включает растворение в пропелленте 0,1 - 1,5 мас.% олеилолеата и последующее перемешивание с раствором 1 - 4 мас.% дисперсного активного вещества. 2 с. и 3 з.п.ф-лы, 1 ил., 4 табл.

1. Аэрозольный препарат, содержащий дисперсное активное вещество, суспензированное в пропелленте, отличающийся тем, что он дополнительно содержит олеилолеат при следующем соотношении, мас.

Дисперсное активное вещество 1 4
Олеилолеат 0,5 1,5
Пропеллент Остальное
2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно содержит поликсиэтиленсорбитан моноолеат до 0,1 мас. или сорбитан триолеат до 0,05 мас. ароматические вещества до 0,1 мас.