СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-(ГИДРОКСИАЛКИЛ)ФЕНОЛОВ Российский патент 1996 года по МПК C07C39/06 C07C37/52 

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения 4-(гидроксиалкил)фенолов формулы:

I R₁= R₂= H, n=0
II R₁= CH₃ R₂= H n=0
III R₁=R₂= H n=1
IV R₁= H, R₂= CH₃ n=1
V R₁= R₂= H n=2
Соединения (I V) относятся к группе биологически активных веществ. Они нашли применение в качестве адаптогенов и используются в промышленности в качестве промежуточных продуктов в синтезе ряда лекарств и товаров различного назначения.

Тирозол (I) первый представитель этого ряда это адаптоген, стимулятор, средство против утомления и cтароcти. Доза тирозола 5 10 мг благотворно действует на общее состояние, укрепляет иммунитет и половую деятельность.

Основное достоинство дигидрокумарилового спирта (III) связывают с иммуностимулирующим действием при лечении инфекционных болезней антибиотиками, а также при применении кортикостероидов и противораковых средств.

Рододендрол (IV) и его глюкозид действующие начала рододендрона золотистого, используются в народной медицине при лечении ревматизма и других болезней.

Известные общие способы получения этих соединений отсутствуют. Тирозол (I) получают из растительного сырья экстракцией корней родиолы розовой (семейство толстянковые). Получаемый вместе с ним родиолозид легко переводится в тирозол его гидролизом. Этим методом из сухих корней радиолы розовой удается извлечь 0,1 тирозола и 0,2 родиолозида. Недостатком способа является малое содержание тирозола в растительном сырье, трудность его извлечения, длительность выращивания радиолы розовой (3 5 лет) и необходимость регенерации ее природных зарослей (15 20 лет).

Тирозол (I) предложено извлекать из барды коньячного производства экстракцией его хлороформом с последующим разделением экстракта на компоненты методом колоночной хроматографии. Недостатки этого способа связаны с малым содержанием тирозола в барде и трудностями его извлечения.

Известен ряд способов синтеза тирозола (I).

Известен способ, по которому β-фенетилацетат нитруют (преобладает п-изомер), нитропродукт восстанавливают, диазотируют и гидролизуют диазосоединение. Процесс проводят по схеме:

Основным недостатком является многостадийность.

Известен способ получения тирозола (I) из анизола алкилированием его окисью этилена в присутствии АlСl₃ с получением примерно равных количеств о-, м- и п-изомеров, продуктов оксиэтилирования анизола. Их гидролиз осуществляют последовательным действием 57-ной иодистоводородной кислоты и окиси серебра.

Применительно к получению тирозола этот метод малопроизводителен из-за малой селективности процесса и трудностей выделения индивидуальных компонентов.

Описаны способы с использованием эфиров п-галоидфенолов. Так, исходя из п-броманизола получают магнийорганическое соединение, которое алкилируют окисью этилена и продукт реакции гидролизуют.

Трудностью этого метода является стадия замены метоксигруппы на гидроксильную. Выход при этом тирозола составляет 31
Этот недостаток устранен в японском патенте, где в качестве исходного для получения тирозола используют 4-трет.-бутоксихлорбензол. Из него готовят магнийорганическое соединение, которое обрабатывают окисью этилена и гидролизуют. Выход тирозола при этом составляет 90

Недостаток способа связан с отсутствием производства 4-трет.-бутоксихлорбензола, известные подходы синтеза его нетехнологичны: требуется использование суперкислот, очень низких температур, образуется много сточных вод при удалении суперкислот.

Известен способ получения тирозола из доступного бензилцианида восстановлением последнего до фенилэтиламина с последующим осуществлением цепочки превращений:

Заключительные стадии превращения 4-гидроксифенетиламина в тирозол усовершенствованы японскими исследователями. Недостатком способа является его многостадийность с образованием биологически активных промежуточных продуктов, что создает дополнительные трудности.

Наиболее близким к заявляемому является способ избирательного деалкилирования трет. -бутилированных ксиленолов с отщепленном третичного алкила контактированием этих фенолов с сульфокатионитом (Ambеrlyst-15) при повышенной температуре [1]
Недостатком этого способа является ограниченная область его использования: он оказался неприменим для получения оксиалкилфенолов из соответствующих трет.-бутилированных фенолов с использованием кислотно-катализируемой реакции де-трет.-бутилирования вследствие параллельной энергично протекающей реакции алкилирования фенолов оксиалкилфенолами по схеме:

приводящей к образованию стильбенов и далее к смолообразованию.

Проведенные эксперименты с использованием других известных в литературе кислотных катализаторов де-трет.-бутилирования фенолов (гетерополикислоты, H₂SО₄, TsSO₃H, AlCl₃) также оказались практически безуспешными (см. пример 9).

Задачей изобретения является использование доступных промышленности реагентов, сокращение числа стадий, получение продуктов высокой степени чистоты, возможностью выхода к ранее недоступным соединениям.

Задача решается термическим нагревом 4-(гидроксиалкил)-2,6-ди-трет.бутилфенолов или 4-(гидроксиалкил)-2-трет.-бутилфенолов при 270 330^oС.

Процесс осуществляется по схеме:

Первая стадия отрыв одной трет.-бутильной группы селективно протекает в более мягких условиях (до 270^oС) и приводит к образованию моно-трет.-бутилированных фенолов (VI X). Применение в качестве растворителей тетра- и полиэтиленгликолей повышает выход этих соединений. Дальнейшее нагревание их без растворителя при 275 295^oС (указан интервал колебания температуры в реакторе) дает целевые 4-оксиалкилфенолы (I - V). Получение этих соединений может быть осуществлено в одну технологическую стадию без выделения промежуточно образующихся фенолов (VI X). В этом случае исходные 4-оксиалкил-2,6-ди-трет. -бутилфенолы длительно нагревают при температуре 275 330^oС. Нагрев выше 330^oС реакционной массы не имеет смысла.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Получение тирозола (I).

Пример 1. В стеклянную колбу для перегонки продуктов под вакуумом поместили 5 г 4-(β-гидроксиэтил)-2,6-ди-трет.-бутилфенола и нагревали 22 часа при 275 290^oС (колебания температуры внутри реактора) в слабом токе аргона. Полученное масло 2,3 г перегнали под вакуумом, собирая фракцию с т. кип. 148 152^oС/1 мм рт. ст. Получили 1,8 г (61) тирозола (I), содержащего по данным ГЖХ 98 основного вещества. Т. пл. 91 92^oС (из хлороформа). Продукт идентифицирован сравнением спектральных характеристик с таковыми для заведомого образца тирозола. По данным для тирозола т. пл. 91 - 92^oС, т. кип. 158^oС/4мм рт. ст.

Пример 2. 10 г. 4-(b-гидроксиэтил)-2,6-ди-трет.-бутилфенола нагревали в течение 7 часов при 290^oС. Получили 7,3 г масла, содержащего по данным ГЖХ 85% 4-(b-гидроксиэтил)-2-трет. -бутилфенола и 15 тирозола. Продукт реакции растворили в эфире, промыли 4-ным раствором едкого натра, эфирный слой упарили и перегнали под вакуумом, собирая фракцию с т. кип. 150 154^oC/1 мм рт. ст. Получили 4,9 г (63,5) 4-(b-гидроксиэтил)-2-трет.-бутилфенола (VI), т. пл. 75 76^oC. Найдено, С 9,65; Н 73,85. Вычислено, С 9,34; Н 74.19. М/Z 194,1296 (масс-спектрометрически). Вычислено: М/Z 194.1307. Подкислением водно-щелочного раствора, полученного после отделения эфирного слоя, выделили 1 г тирозола. Выход 17
Пример 3. В стеклянной колбе нагрели 4,9 г 4,9 г. 97-ного 4-(b- гидроксиэтил)-2-трет. -бутилфенола при 275 290^oC в течение 18 часов. Получили 3 г тирозола. Выход 77
Пример 4. 0,8 г 4-(b-гидроксиэтил)-2-трет.-бутилфенола (VI) выдержали при 330^oC в течение 30 минут. По данным ГЖХ полученный продукт содержал 7О тирозола.

Получение 2-(4-гидроксифенил)пропанола-1-(a-метилтирозола).

Пример 5. 11 г (0,042 мол) 2-(3,5-ди-трет.-бутил-4-гидроксифенил)пропанола-1 нагревали 22 часа при 285 - 295^oC. Продукт растворили в 50 мл эфира и в воронке встряхнули c 100 мл 20-ного раствора едкого натра. Водный слой отделили, подкислили до pH 2.0 экстрагировали эфиром и упарили. Получили 4,0 г вязкого темного масла, которое перегнали под вакуумом, и собирая фракцию с т. кип. 160 - 180^oC/3 мм рт. ст. Получили 2,8 г белого твердого продукта, который перекристаллизовали из хлороформа. Выход 1,8 г (30 ) a-- метилтирозола с т. пл. 95 96,5^oC. Образец по спектральным характеристикам подобен таковым для образца, синтезированного по известному методу.

Получение 4-(3-гидроксипропил)фенола (дигидрокумарилового спирта).

Пример 6. В стальной вращающийся автоклав объемом 0,5 л поместили 0,2 кг 4-(3-гидроксипропил)-2,6-ди-трет. -бутилфенола (γ--пропанола) и при вращении автоклава нагревали реакционную смесь 20 часов при 290^oC. Продукт растворили в эфире, экстрагировали 5-ным водным раствором щелочи. Подкислением водного экстракта выделили 0,1 кг сырого 4-(3-гидроксипропил)фенола (III), который очистили перегонкой в вакууме, собирая фракцию с т. кип. 175 185^oC/4 мм рт. ст. После кристаллизации из хлороформа подучено 70 г продукта (III) с т. пл. 51 53^oC. Из эфирного экстракта выделили 25 г (16) 4-(3-гидроксипропил)-2-трет.бутилфенола (VII).

Получение 4-(4-гидроксифенил)бутанола-2 (рододендрола, IV).

Пример 7. В стеклянной колбе нагревали 12,8 г 4-(3,5-ди-трет.-бутил-4-гидроксифенил)бутанола-2 в слабом токе инертного газа при 290^oC в течение 24 часов. Из реакционной массы после экстракции продукта водной щелочью выделили 5,0 г рододендрола (IV) с т. кип. 165^oC/3 мм рт. ст. Выход 65,4 Полученный образец совпал по спектральным характеристикам с образцом рододендрола, полученного по известному методу.

Получение 4-(4-гидроксифенил)бутанола-1 (V).

Пример 8. В стеклянной колбе нагрели 11 г 4-(4-гидроксибутил)-2,6- ди-трет. -бутилфенола при 290^oC в течение 8 часов. Получили по данным ГЖХ 8,6 г 100-ного 4-(4-гидроксибутил)-2-трет.-бутилфенола, масло с т. кип. 185^oC/3 мм рт. ст. Продолжение нагревания этого соединения в течение 18 часов при 290^oC дало 6,85 г масла, которое перегнали под вакуумом, собирая фракцию с т. кип. 175 185^oC/3 мм рт. ст. После кристаллизации из хлороформа получили 5,2 г белого твердого продукта (V) с т. пл. 53 - 55^oC. Выход 79 Найдено: С₁₀Н₁₄О₂, M/Z 166.1001 (масс-спектрометрически). Вычислено: M/Z 166.0994.

Пример 9. 3 г (4-(2-оксиэтил)-2,6-ди-трет.бутилфенола нагрели с 10 мг толуолсульфокислоты при 210^oC в течение 1 часа. Полученную реакционную массу анализировали методом ГЖХ. Она состояла на 10 из 4-(2-оксиэтил)-2-трет.-бутилфенола, 40 исходного соединения и 50 продукта сшивки с молекулярной массой C₂₄H₃₄O₃, М 370,53 (масс-спектрометрически).

Преимуществами предложенного способа получения 4-(гидроксиалкил)фенолов являются:
1. Одностадийность.

2. Использование доступного промышленного сырья.

3. Отсутствие пожароопасных химических стадий.

4. Отсутствие промежуточных биологически активных соединений.

5. Экономия в реактивах и материалах.

6. Возможность синтеза новых соединений из класса оксиалкилфенолов.

Использование: получение биологически активных веществ, например адаптогенов, и промежуточных продуктов в синтезе ряда лекарств. Сущность: 4-(гидроксиалкил)фенолы ф-лы I, где R₁, R₂ = H или СН, n = 0 - 2, получают нагреванием при 270 - 330^oC соединений ф-лы II, где R = Н или С(СН₃), а R₁ и R₂ указано выше. Структура соединений ф-лы I, II:

Способ получения 4-(гидроксиалкил)фенолов общей формулы I:

где R₁, R₂ H или CH₃;
п=0-2,
селективным деалкилированием при повышенной температуре с последующим разделением продуктов реакции, отличающийся тем, что в качестве исходного продукта используют соединение общей формулы:

где R₃ Н или трет.-C₄H₉;
R₁, R₂ Н или CH₃;
п=0-2,
которое нагревают при 270-330^oС.