СТРЕССПРОТЕКТИВНОЕ СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИАМНЕСТИЧЕСКИМ, АНТИГИПОКСИЧЕСКИМ, ПРОТИВОТРЕВОЖНЫМ И ПРОТИВОШОКОВЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 1996 года по МПК A61K31/44 

Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к группе стресс-протективных лекарственных средств, повышающих устойчивость мозга к действию психогенных, химических и физических повреждающих факторов.

В настоящее время в качестве средств, применяемых в медицинской практике с целью повышения устойчивости мозга к "агрессивным" воздействиям, используются ноотропы средства, восстанавливающие внимание, память, умственную деятельность при нарушениях этих психических функций в результате травмы или гипоксии мозга, острых расстройств мозгового кровообращения, нейроинфекций и интоксикаций. Пирацетам (ноотропил), фенибут, аминалон, оксибутират натрия и пантогам, применяемые в этих целях, эффективны, однако лишь в больших (граммы в сутки) дозах. Как стресс-протекторы они практически неэффективны при психотравмирующих ситуациях, существенно уступая в этом отношении бензодиазепиновым транквилизаторам (диазепам, феназепам). Последние, однако, притупляют внимание, снижают уровень активности, вызывают сонливость и миорелаксацию, что осложняет их применение в амбулаторных и экстремальных (землетрясение, наводнение) условиях.

Большая потребность в средствах, повышающих устойчивость и выносливость человека к воздействию психогенных, химических и физических факторов, обусловливает поиск активных лекарственных веществ этого типа с более широким спектром стресс-протективного действия, чем у ныне применяемых.

Вещества с отдельными, присущими стресс-протекторам свойствами выявлены среди производных β--карболина. В качестве транквилизатора заявлен гидрохлорид 1-метил-3,4-/Δ 2'2'-диметил-4-оксотетрагидробензо/-индоло /2,3с/ пиридина (1). Описаны транквилизирующие свойства некоторых других b--карболинов. Бета-каболиновые акалоиды винкамин и винпоцетин облегчают запоминание и сохранение памятного следа у животных. В основу изобретения положена задача изыскания активного стресс-протектора широкого спектра действия.

Задача решается тем, что предлагается гидрохлорид 1-метил-3,4-/Δ 2,2-диметил-4-оксотетрагидробензо/-индоло /2,3с/ пиридина формулы

Способ получения 1 заявлен ранее.

Соединение 1 обладает широким спектром стресс-протективного действия, обнаруживает антигипоксическую и антиамнестическую активность, превосходя в разных экспериментальных моделях гипоксии и амнезии эталонный препарат сравнения "Пирацетам" соответственно в 29-35 и 45-70 раз. В модели психогенного (эмоционально-болевого) стресса 1 в 2 раза менее активен, чем диапезам ("Седуксен"), но по сравнению с последним обладает значительно менее выраженным общеугнетающим действием (гипногенным, миорелаксирующим, наркозопотенцирующим). 1 обеспечивает выживание 50-70% животных при травматическом шоке с синдромом длительного раздавливания, существенно превосходя диазепам в эффективности.

Повышение под влиянием 1 устойчивости животных к кислородному голоданию установлено в моделях гипоксии с гиперкапнией ("баночная гипоксия") и гипобаричекой гипоксии, соответствующей "подъему" крыс на высоту 10,5 км со скоростью 25 м/с ("Методические рекомендации по эксперим. изучению препаратов с ноотропным типом действия". Одобрены Фармкомитетом 5.09.86. протокол N 15). Уже в дозе 1 мг/кг 1 значимо увеличивает продолжительность жизни крыс в условиях гипоксии; пирацетам оказывает аналогичное действие лишь в дозах 50-100 мг/кг. Антигипоксическая активность 1 в 29-35 раза выше активности пирацетама (табл.1).

Антиамнестические свойства 1 в сравнении с пирацетамом исследовали в моделях электрошоковой и скополаминовой анезии у крыс с устойчивым условным рефлексом избегания ("Методические рекомендации", см. выше). Электроконвульсивный шок, вызываемый у обученных крыс посредством наложенных на уши электродов током 50 мА и продолжительностью 500 мс, или внутрибрюшинное введение им скополамина (2,5 мг/кг) нарушает сохранность памятного следа у всех животных. Предварительное введение 1 в дозах (1-10 мг/кг), не влияющих на условнорефлекторную деятельность, увеличивает число животных, у которых сохраняется условнорефлекторный навык через 1 час и 24 часа после амнезирующего воздействия. Антиамнестическая активность 1 в 45 и 70 раз превышает активность пирацетама (табл.1).

Стресс-протективное действие 1 при психогенном стрессе изучено в модели электроболевого наказания питьевого поведения крыс (Т.Клыгуль, В.Криволапов. Фармакология и токсикология, 1966, 29, с.241). Определяли минимальные эффективные дозы (МЕД), увеличивающие число наказуемых взятий воды у крыс с водной депривацией не менее чем на 50% по сравнению с контролем. Одновременно измеряли спонтанную двигательную активность (число горизонтальных перемещений). Общеугнетающее действие 1 в сравнении с диазепамом оценивали также на мышах по изменению ориентировочного поведения (J.Boissier, P.Simon. Arch. int. Pharmacodyn. 1964, 147, p.372), мышечного тонуса (N.Dynham, T.Miya. Am. Pharmacol. Sci. 1957, 46, p.208), эффекта не наркотической дозы (35 мг/кг внутрибрюшинно) гексанала.

Противотревожную (противостраховую) активность, выражающуюся облегчением питьевого поведения, наказуемого электроболевым раздражением, 1 обнаруживает в дозах, которые превышают аналогичные дозы седуксена в 2 раза (табл.2), но общеугнетающее действие 1 выражено в 7-50 раз слабее, чем седуксена (табл. 2).

Противошоковое действие 1 изучено на модели травматического шока с синдромом длительного сдавления (К.Кулагин. Патологическая физиология травмы и шока. Л. Медицина, 1978). Шок и посткомпрессионный токсикоз вызывали раздавливанием мягких тканей бедер крыс в течение 6 часов в тисках силой 40 Н/см ²; на передние лапы накладывался турникет. В этих условиях все контрольные животные погибают в среднем через 25±0,8 часов. 1 или седуксен вводились животным внутрибрюшинно за 40 мин до окончания компрессии. Противошоковое действие 1 оказывает уже в дозе 1 мг/кг. В дозах 3 и 10 мг/кг 1 предупреждает гибель травмированных животных в первые сутки и обеспечивает выживаемость 50% и 70% их в течение 72 часов (табл.3). Седуксен лишь отдаляет срок гибели животных, не увеличивая выживаемости крыс к исходу 3-х суток (табл.3).

Стресс-протективное действие 1, по-видимому, обусловлено усилением ГАМК_A- и серотонин _1A -ергического торможения нервных клеток мозга, а также модулирующим влиянием на гипоталамо-гипофиз-надпочечниковую компенсаторно-приспособительную (стресс-лимитирующую) систему организма. В электрофизиологических исследованиях обнаружено, что 1 в концентрациях 0,1-10 мкмоль/л усиливает ответы нервных клеток на микроаппликацию гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и потенцирует тормозные (гиперполяризационные) эффекты серотонина. Биохимическими исследованиями установлено, что 1 (3 мг/кг) угнетает функцию гипоталамо-гипофиз-надпочечниковой системы (ГГНС), способность которой адекватно отвечать на воздействие повреждающего фактора (травма), однако, сохраняется. Вместе с тем 1 препятствует функциональному истощению ГГНС, обеспечивая поддержание концентраций адаптивных гормонов (АКТГ и 11-оксикортикостероидов) в плазме крови на уровне, характерном для интактных животных и более высоком, даже через 24 часа после прекращения воздействия повреждающего фактора, который в группе не леченных травмированных животных в этот срок вдвое снижает концентрацию адаптивных гормонов в сравнении с уровнем у интактных крыс (табл.4).

Токсичность 1 для крыс при введении в брюшную полость и в желудок характеризуется величинами ДЛ₅₀, составляющими 224 ± 21 мг/кг и 1250 ± 211 мг/кг, соответственно (средняя ±доверит. интервал).

Из вышесказанного следует, что соединение формулы 1, будучи малотоксичным, обладает высокой стресс-протективной активностью: ноотропной, противотревожной, противошоковой.

Соединение 1, согласно изобретению, найдет применение в медицине в качестве ноотропного, противотревожного и противошокового средства, расширив их ассортимент.

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии. Предлагается применение гидрохлорида 1-метил-3,4-/Δ 2,2-диметил-4-оксотетрагидробензо/-индоло /2,3 с/ пиридина в качестве стресс-протективного средства, обладающего антиамнестическим, антигипоксическим, противотревожным и противошоковым действием. 4 табл.

Применение гидрохлорида 1-метил-3,4-(Δ2,2- диметил-4-оксотетрагидробензоиндоло[2,3 с] пиридина в качестве стресс-протективного средства, обладающего антиамнестическим, антигипоксическим, противотревожным и противошоковым действием.