4-АЦЕТИЛ-5-(4-БРОМФЕНИЛ)-3-ГИДРОКСИ-1-(3-ГИДРОКСИПРОПИЛ)-3-ПИРРОЛИН-2-ОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ НООТРОПНУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 2011 года по МПК C07D207/38 A61K31/4015 

Изобретение относится к новым биологически активным веществам ряда пирролидин-2,3-диона, а именно к 4-ацетил-5-(4-бромфенил)-3-гидрокси-1-(3-гидроксипропил)-3-пирролин-2-ону, формула:

обладающего ноотропной активностью, что позволяет предполагать возможность использования в медицине в качестве препарата, оказывающего прямое активирующее влияние на интегративные механизмы мозга, стимулирующего обучение, улучшающего память и умственную деятельность. Из уровня техники известен следующий аналог по структуре и ноотропной активности [М.Д.Машковский Лекарственные средства. - М.: Новая волна, 2005, стр.113] 1-аминокарбонилметилпирролон-2 (пирацетам) формулы:

который взят за прототип и является эталоном сравнения, применяется в медицинской практике и является аналогом по действию.

Сущность изобретения - поиск в ряду пирролидин-2,3-дионов соединений с выраженной ноотропной активностью, которые стимулируют высшую интегративную деятельность мозга, восстанавливают нарушенные мнестические и мыслительные функции и повышают резистентность организма к экстремальным воздействиям. Это достигается синтезом 4-ацетил-5-(4-бромфенил)-3-гидрокси-1-(3-гидроксипропил)-3-пирролин-2-она, обладающего ноотропным действием.

Заявляемое соединение получают взаимодействием метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты со смесью функционализированного алкиламина и ароматического альдегида в этиловом спирте при кратковременном нагревании с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Заявляемое соединение представляет бесцветное кристаллическое вещество, нерастворимое в воде, растворимое при нагревании в спирте и ацетоне, хорошо растворимое в диметилсульфоксиде и диметилформамиде.

Пример получения заявляемого соединения

3-Гидрокси-4-ацетил-5-(4-бромфенил)-1-(3-гидроксипропил)-3-пирролин-2-он

К смеси 1.85 г (0.01 моль) 4-бромбензальдегида и 0.75 г (0.01 моль) 3-аминопропанола в 10 мл диоксана добавляют 1.44 г (0.01 моль) метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты. Реакционную смесь нагревают до полного растворения реагентов и выдерживают при комнатной температуре в течение суток. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этилового спирта. Получают 3.15 г (82%) соединения 3. Т пл. 214-216°С (из этилового спирта). Найдено, %: С 50.73; Н 4.42; Вr 22.45; N 4.12; C₁₅H₁₆BrNO₄. Вычислено, %: С 50.86; Н 4.55; Вr 22.38; N 3.95.

ПМР-спектр (Bruker АМ-300, DMSO-D₆, TMS, д, м.д.): 1.38 (2Н, m, C₍₂₎H₂); 2.15 (3Н, s, СН₃СО); 2.68 (1Н, m, С₍₁₎ Н _AН_B); 3.18 (2Н, m, С₍₃₎, H₂); 3.67 (1Н, m, C₍₁₎H_A H _B); 5.08 (1Н, s, С₍₅₎Н); 6.95 (2Н, d, 2C_(o), H); 7.61 (2Н, d, 2C_(m)H). ИК-спектр (UR-20, вазелиновое масло, н, см^-1): 1662 (С=С), 1700 (С=O), 3110 (ОН).

Полученное соединение было исследовано на наличие ноотропной активности по методике Лоскутовой Л.В., Ильюченка Р.Ю., 1985. Психогенную амнезию вызывали у крыс массой 150-200 г. Для опыта использовалась экспериментальная камера, применяемая для выработки условной реакции - пассивного избегания. Исследования проводились в 2 фазы. В первый день крыс помещали в светлый отсек, хвостом к отверстию. Через некоторое время (латентный период) крысы стремились скрыться в темном отсеке. На 170-й секунде выход из темного отсека закрывался, и на электроды подавался ток (50 В) в течение 10 с. При отсутствии возможности выбраться у крыс развивается шок, результатом которого является ретроградная амнезия. Далее крысы находились в темном отсеке еще 5 минут, после чего животным вводилось исследуемое вещество в дозе 0.1 ч от ЛД₅₀, внутрибрюшинно, в 2% крахмальной слизи. Контрольным животным вводили эквивалентное количество крахмальной слизи. Как эталонный препарат был взят пирацетам в дозе 0.1 от ЛД₅₀, внутрибрюшинно. Результаты исследования представлены в таблице.

Таблица 1 Антиамнестическое действие пирролидин-2,3-дионов (1,2) на модели психогенной амнезии (Опыты на белых крысах, препараты вводили внутрибрюшинно) Шифр, название соединения Кол-во животных Первый день Второй день Дt, с Время в темном отсеке, с % Крыс, зашедших в темный отсек Время в темном отсеке, с % Крыс, зашедших в темный отсек Контроль 20 159,7 100 139,1 100 20,6 Ноотропил 15 161,7 100 31,5 40* 130,2* 1 10 167,1 100 28,5 20** 138,6* * Достоверно отличается от контроля при p<0,05 ** Достоверно отличается от ноотропила при p<0,05

С контролем сравнивалось Дt и % крыс, зашедших в темный отсек на второй день. Указанные в таблице вещества достоверно отличаются от контроля по показателям (p<0.001). Из таблицы видно, что заявляемое соединение обладает антиамнестическим действием более высоким (в 2 раза), чем пирацетам.

Острая токсичность заявляемого соединения определялась при внутрибрюшинном введении соединений белым мышам в 1% крахмальной слизи по В.Б.Прозоровскому, 1992.

Таблица 2 Острая токсичность пирролидин-2,3-дионов для белых мышей при внутрибрюшинном и пероральном введении Шифр, название соединения Кол-во животных ЛД₅₀ в мг/кг внутрибрюшинно Степень токсичности по К.К.Сидоровскому, 1973 ЛД₅₀ в мг/кг перорально Степень токсичности по ГОСТ 12.1.007-76 Ноотропил - 8000** Относительно безвредно 12000*** Малоопасно 1 10 325 (219-455) Малотоксично 1015 (684-1422) Умеренно опасно ** По данным Р.У.Островской и С.С.Трофимова, 1984. *** По данным М.Д.Машковского и соавт., 1977.

ЛД₅₀ заявляемого соединения составляет более от 219 до 455 мг/кг. ЛД₅₀ пирацетама 4000 мг/кг.

Таким образом, 4-ацетил-5-(4-бромфенил)-3-гидрокси-1-(3-гидроксипропил)-3-пирролин-2-он обладает выраженным ноотропным действием, превышающим таковое у используемого в медицинской практике пирацетама, и целесообразно дальнейшее изучение заявляемого соединения с целью разработки на его основе лекарственных средств с ноотропным действием.

Изобретение относится к новому 4-ацетил-5-(4-бромфенил)-3-гидрокси-1-(3-гидроксипропил)-3-пирролин-2-ону формулы:

который проявляет ноотропную активность. Описан способ его получения. 2 табл.

5-Арил-4-ацетил-3-гидрокси-1-(3-гидроксипропил)-3-пирролин-2-он, формула:

проявляющий ноотропную активность.