ПРЕПАРАТ, СТИМУЛИРУЮЩИЙ МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1996 года по МПК A61K33/00 A61K33/00 A61K33/06 A61K33/30 A61K33/32 

Изобретение относится к медицине, а именно к лечебным препаратам, используемым для стимулирования метаболических процессов в организме,и касается способов получения указанных препаратов.

Для повышения обменных процессов в организме используют препараты, выбор которых зависит от особенностей патологического состояния. Так, например, при акушерской и экстрагенитальной патологии беременных, сопровождающейся развитием хронической гипоксии плода и новорожденного, применяют метилурацил и пентоксил [1] Эти препараты способствуют активации биосинтетических процессов клетки, в частности улучшают показатели красной крови беременных, однако данные препараты не оказывают существенного влияния на состояние плода.

В гастроэнтерологической практике для усиления репаративных процессов при различных формах гепатита применяют эссенциале, карсил, силибор [2] улучшающие, в частности, обмен РНК в тканях печени. Однако предупреждение формирования и развития циppотических процессов в печени при использовании данных препаратов не наблюдается.

Прототипом предлагаемого препарата является солевая смесь, содержащая гидрокарбонат натрия в сочетании с ионами Mg⁺⁺, Mn⁺⁺, Zn⁺⁺. Эта смесь активизирует реакции карбоксилирования и используется для ускорения регенерации крови при кровопотерях [3]
Однако при хранении обнаружено, что смесь нестабильна, гигроскопична, т. к. при сроке хранения менее 4 месяцев она расслаивается, спрессовывается, нарушается равномерное распределение компонентов.

Прототипом предложенного способа является способ получения указанной солевой смеси [3] который включает следующие операции: сначала измельчают и смешивают сульфаты магния, марганца и цинка, затем добавляют измельченный гидрокарбонат натрия.

Схема получения состава-прототипа несложная, однако в способе не предусмотрена защита от химического взаимодействия компонентов смеси, равномерное распределение и связывание частиц, не обеспечена минимальная гигроскопичность смеси, что определяет малый срок хранения препарата. Кроме того, использование получаемой смеси затруднено, т.к. в способе не предусмотрено дозирование получаемого препарата.

При разработке нового препарата и способа его получения была поставлена задача:
создать эффективный препарат, стимулирующий метаболические процессы, обладающий антигипоксическими, гепатопротекторными свойствами в отношении беременной, плода, потомства и детей;
разработать технологическую схему получения нового стабильного препарата, стимулирующего метаболические процессы, в таблетированной форме со сроком хранения не менее 2 лет.

Предлагаемое изобретение представляет собой комплекс решений: новый состав препарата и способ его получения.

Препарат, стимулирующий метаболические процессы, включающий гидрокарбонат натрия, сульфаты магния, марганца и цинка, дополнительно содержит цитрат натрия, поливинилпирролидон, аэросил, стеарат кальция и крахмал при следующем соотношении компонентов, мас.

Гидрокарбонат натрия 63,0 70,0
Цитрат натрия 20,0 22,50
Сульфат магния 7,50 8,50
Сульфат марганца 0,25 0,28
Сульфат цинка 0,25 0,28
Поливинилпирролидон 0,30 0,35
Аэросил 0,30 0,35
Стеарат кальция 0,60 0,70
Крахмал остальное до 100.

Cпособ получения препарата, стимулирующего метаболические процессы, путем измельчения и смешивания сульфатов магния, марганца и цинка с гидрокарбонатом натрия предусматривает введение в смесь измельченных сульфата магния, гидрокарбоната и цитрата натрия последовательно при перемешивании водных растворов сульфатов марганца и цинка и поливинилпирролидона, грануляцию полученной смеси, сушку при температуре 45 65^oC, повторную грануляцию, опудривание смесью аэросила, стеарата кальция и крахмала и таблетирование полученного целевого продукта, при этом компоненты берут в следующем соотношении, мас.

Гидрокарбонат натрия 63,0 70,0
Цитрат натрия 20,0 22,50
Сульфат магния 7,50 8,50
Сульфат марганца 0,25 0,28
Сульфат цинка 0,25 0,28
Поливинилпирролидон 0,30 0,35
Аэросил 0,30 0,35
Стеарат кальция 0,60 0,70
Крахмал остальное до 100
Экспериментальные исследования на беременных и потомстве, клинические наблюдения на детях, направленные на изучение действия нового препарата, в сравнении с известными аналогами, показывают принципиальные преимущества нового препарата.

Так было доказано, что:
новый препарат способствует нормализации не только показателей транспорта и капиллярно-тканевой диффузии кислорода, но и улучшению утилизации кислорода в мышечной ткани беременных и новорожденных, что не достигается при использовании метилурацила;
новый препарат при введении самкам с моделью хронической гипоксии приводит к улучшению показателей красной крови как у самок-крыс, так и у новорожденных крысят практически до уровня этих показателей у здоровых животных, что не достигается у новорожденных при приеме метилурацила;
новый препарат способствует более существенному уменьшению постимплантацинной гибели зародышей в сравнении с метилурацилом;
новый препарат обладает выраженным гепатопротекторным, а именно антицирротическим и репаративным эффектом, что принципиально отличает его от других общепринятых препаратов репарантов печени/карсил, эссенциале, витамины А, Е/.

Следовательно, благодаря качественному и количественному сочетанию компонентов нового препарата выявляется неожиданный синергический эффект, попытки достижения которого продолжительное время не удавались специалисты, несмотря на существующую общественную потребность. Новый результат заключается в разработке стабильного препарата, стимулирующего метаболические процессы, в дозированной лекарственной форме (таблетки), действующего на органном, тканевом и субклеточном уровне путем проявления антигипоксических и гепатопротекторных свойств у беременных, плодов, новорожденных и детей.

В схеме получения препарата исключается химическое взаимодействие компонентов, достигается необходимая гомогенность частиц за счет лучшего их распределения и связанная, существенно снижается гигроскопичность /срок годности препарата 2 года/. Разработана таблетированная, строго дозированная форма препарата.

Осуществление изобретения подтверждается конкретными примерами состава, способа получения препарата, экспериментальными и клиническими исследованиями специфического действия нового препарата в сравнении с известными аналогами.

Исследования действия нового препарата путем варьирования соотношения указанных компонентов показывают, что снижение указанных минимальных соотношений компонентов отрицательно влияет на активность препарата, а увеличение максимальных количеств компонентов неоправданно, т.к. свойства препарата практически не улучшаются, а расход компонентов нерентабельно возрастает.

Указанный диапазон температур при сушке влажной гранулированной массы объясняется тем, что при уменьшении температуры менее 45^oС процесс сушки значительно продлевается более 10 ч, а при росте температуры выше 65^oC возможно разложение цитрата натрия.

Пример 1. Сначала измельчают гидрокарбонат натрия 66,41 кг, цитрат натрия 21,25 кг, сульфат магния 7,96 кг на молотковой мельнице, а сульфаты марганца и цинка по 0,27 кг на шаровой мельнице. В двух стеклянных стенках (200 мл), снабженных мешалкой и нагревательным устройством, помещают отдельно сульфат марганца и сульфат цинка и доливают дистиллированную воду, перемешивают до полного растворения. Приготовляют в емкости из нержавеющей стали /10 л/ 0,32%-ный раствор поливинилпирролидона путем растворения в дистиллированной воде при перемешивании.

В смеситель /200 л/ загружают в указанных количествах взвешенные гидрокарбонат натрия, цитрат натрия, сульфат магния и перемешивают 10 мин. Затем вливают указанные растворы сульфата марганца и сульфата цинка. Перемешивают еще 10 мин, приливают 0,32%-ный раствор поливинилпирролидона, снова перемешивают до получения зернистообразной массы. Влажную массу гранулируют, сушат при температуре 45^oC в течение 8 ч в калориферной сушке СШ-14. Высушенную массу снова гранулируют, опудривают в смесителе при перемешивании с 0,32 кг аэросила, 2,56 кг крахмала, 0,64 кг стеарата кальция, затем таблетируют на таблет-прессе РТM-41M2В и получают таблетки массой 0,74 - 0,82 г, состав которой указан в табл.1.

Примеры 2 5. Cоставы 2, 3, 4, 5 получают по схеме, описанной в примере 1, но при получении состава 2,4 и 3,5 влажную смесь после гранулирования сушат при 55 и 65^oC соответственно.

Пример 6. Исследование действия нового препарата в сравнении с метилурацилом в опытах на модели хронической гипоксии на беременных беспородных белых крысах (25 животных) и новорожденных крысятах от этих крыс (184 животных).

Всех животных распределяют на 4 группы:
I интактные беременные самки белых крыс, содержащиеся в условиях вивария и новорожденные крысята от этих самок;
II беременные самки белых крыс, находящиеся на протяжении всей беременности в условиях хронической гипоксии;
III беременные самки белых крыс, находящиеся на протяжении всей беременности в условиях гипоксии, которым ежедневно 1 раз в сутки вводят через зонд новый препарат в дозе 700 мг/кг (составы 1 5);
IV беременные самки белых крыс, находящиеся на протяжении всей беременности в условиях гипоксии, которым ежедневно 1 раз в сутки вводят через зонд метилурацил в дозе 15 мг/кг [4]
Аналогично сформированы группы II-IV новорожденных крысят.

Хроническую гипоксическую гипоксию вызывают с помощью барокамеры приточно-вытяжного типа, где животные находятся на "высоте" 3000-3200 м круглосуточно с часовым перерывом для питания.

6.1 У самок на 20 21 день беременности и у новорожденных крысят в первые сутки их постнатальной жизни определяют напряжение кислорода /рО₂/ и его изменение при ингаляции животному кислорода.

Результаты представлены в табл.2.

Введение самкам, содержащимся в условиях хронической гипоксии, нового препарата сопровождается нормализацией показателей полярограммы, которые не отличаются от таковых у животных I группы (контрольной). Характерно также, что показатели, характеризующие интенсивность утилизации кислорода тканями у этих животных, достоверно лучше, чем у самок, получающих во время всей беременности метилурацил.

Аналогичная закономерность выявляется и при анализе полярограмм новорожденных крысят. Так, если введение самкам метилурацила нормализует только показатели транспорта и капиллярно-тканевой диффузии кислорода, то применение нового препарата способствует также улучшению утилизации кислорода в мышечной ткани.

6.2. На 20 21 день беременности исследуют содержанию эритроцитов, гемоглобина, показатель гематокрита в периферической крови самок. Эти же показатели исследуют у новорожденных крысят от этих самок (табл.3).

В периферической крови новорожденных крысят от самок, содержащихся на протяжении всей беременности в условиях гипоксии (группа II), уменьшается содержание эритроцитов и гемоглобина, снижается показатель гематокрита.

Введение беременных самкам III группы нового препарата приводит к выраженному увеличению содержания эритроцитов и гемоглобина в периферической крови новорожденных крысят, по сравнению с новорожденными крысятами от нелеченых самок. Следует подчеркнуть, что исследуемые показатели у крысят от самок, получавших новый препарат, восстанавливаются до величин, наблюдаемых у крысят I контрольной группы, что не достигается у крысят от самок, получавших метилурацил /группа IV/.

6.3. Показатели внутриутробной гибели зародышей у самок представлены в табл.4.

Введение самкам нового препарата существенно снижает постимплантационную гибель зародышей.

Различия считают достоверными при р <0,05.

Пример 7. Клинические исследования нового препарата. В клинике детской гастроэнтерологии Киевского НИИ педиатрии, акушерства и гинекологии под наблюдением находится 27 детей, из них 18 с хроническим гепатитом и 9 с постнекротическим циррозом печени. Сравнительную оценку результатов лечения проводят на двух группах больных. I группа,получавшая стандартный терапевтический комплекс /2/ диетотерапия, витамины А, Е, гепатопротекторы: эссенциале, карсил, силибор и преднизолон/, и II группа,получавшая, кроме стандартного комплекса, новый препарат.

Выборочные результаты представлены в историях болезней.

Общая характеристика действия нового препарата в сравнении с известным терапевтическим комплексом показывает, что при усовершенствованном способе лечения отмечается торможение процессов образования соединительной ткани, стимуляции репаративных процессов в тканях печени, что наглядно обнаружено при ультразвуковом исследовании. Побочного эффекта и аллергизирующего действия не выявлено.

7.1 Игорь В. 9 лет /история болезни 687/, диагноз: ХАГ с умеренной активностью процесса. При первичном УЗИ обнаружена периваскулярная инфильтрация, диффузное уплотнение паренхимы печени. После месячного приема стандартного терапевтического комплекса [2] биохимические показатели крови значительно улучшились, однако при контрольном УЗИ отмечено появление уплотнения соединительной ткани в области ворот печени и по ходу портальных сосудов, что расценено как циррогенная направленность процесса в печени.

7.2. Дима О. 4 года /история болезни 267/, диагноз: хронический активный гепатит /ХАГ/ с высокой активностью процесса. При первичном обследовании, по данным ультразвукового исследования /УЗИ/ отмечается неравномерное диффузное уплотнение паренхимы печени с тенденцией к разрастанию междолевой соединительной ткани. После месячного приема стандартного терапевтического комплекса /2/ совместно с новым препаратом соединительная ткань в междолевых зонах печени при контрольном УЗИ не обнаружена.

7.3. Виталий В. 12 лет (история болезни N 688/, диагноз: постгепатитный цирроз печени, осложненный портальной гипертензией. При первичном УЗИ выявлено наличие мелких и средних очагов уплотнения соединительной ткани в паренхиме печени с диффузным уплотнением междолевой межуточной ткани. При контрольном УЗИ после месячного приема стандартного терапевтического комплекса /2/ совместно с новым препаратом не зафиксировано средних очагов и отмеченного ранее диффузного уплотнения соединительной ткани. Сохраняются лишь мелкие очаги уплотнения.

Таким образом, сравнительные клинические исследования иллюстрируют существенные положительные результаты лечения хронического активного гепатита и цирроза печени у детей при дополнительном применении в комплексе со стандартной терапией нового заявляемого препарата.

Представленный экспериментальный и клинический материалы по доказательству антигипоксического и гепатопротекторного (антицирротического и репаративного) действия препарата в эксперименте и клинике являются достаточными для рекомендаций по применению нового препарата для беременных, плода, новорожденных и детей в качестве препарата метаболического типа действия.

Использование: в медицине; препарат для стимулирования метаболических процессов в организме. Сущность изобретения: препарат содержит, мас.%: гидрокарбонат натрия 63 - 70, цитрат натрия 20 - 22,5, сульфат магния 7,5 - 8,5, сульфат марганца 0,25 - 0,28, сульфат цинка 0,25 - 0,28, поливинилпирролидон 0,30 - 0,35, аэросил 0,30 - 0,35, стеарат кальция 0,60 - 0,70 и крахмал - остальное до 100. Способ получения препарата заключается в том, что в смесь измельченных сульфата магния, гидрокарбоната и цитрата натрия вводят последовательно при перемешивании водные растворы сульфатов марганца и цинка и поливинилпирролидона, полученную смесь гранулируют, сушат при температуре 45 - 65^oС, повторно гранулируют, опудривают смесью аэросила, стеарата кальция и крахмала, и полученный целевой продукт таблетируют. Новый препарат обладает антигипоксическими и гепатопротекторными свойствами. 2 с. п.ф-лы, 4 табл.

1. Препарат, стимулирующий метаболические процессы, включающий гидрокарбонат натрия, сульфаты магния, марганца и цинка, отличающийся тем, что он дополнительно содержит цитрат натрия, поливинилпирролидон, аэросил, стеарат кальция и крахмал при следующем соотношении компонентов, мас.

Гидрокарбонат натрия 63,0 70, 0
Цитрат натрия 20,0 22,5
Сульфат магния 7,5 8,5
Сульфат марганца 0,25 0,28
Сульфат цинка 0,25 0,28
Поливинилпирролидон 0,30 0,35
Аэросил 0,30 0,35
Стеарат кальция 0,60 0,70
Крахмал Остальное до 100
2. Способ получения препарата, стимулирующего метаболические процессы, путем измельчения и смешивания сульфатов магния, марганца и цинка с гидрокарбонатом натрия, отличающийся тем, что в смесь измельченных сульфата магния, гидрокарбоната и цитрата натрия вводят последовательно при перемешивании водные растворы сульфатов марганца и цинка и поливинилпирролидона, полученную смесь гранулируют, сушат при 45 65^oC, повторно гранулируют, опудривают смесью аэросила, стеарата кальция и крахмала и полученный целевой продукт таблетируют, при этом компоненты берут в следующем соотношении, мас.

Гидрокарбонат натрия 63,0 70,0
Цитрат натрия 20,0 22,5
Сульфат магния 7,5 8,5
Сульфат марганца 0,25 0,28
Сульфат цинка 0,25 0,28
Поливинилпирролидон 0,30 0,35
Аэросил 0,30 0,35
Стеарат кальция 0,60 0,70
Крахмал Остальное до 100