ЗАМЕЩЕННЫЕ 1,2,3-ТРИАЗОЛЫ Российский патент 1997 года по МПК C07D249/04 C07D403/10 

Изобретение касается новых замещенных 1,2,3-триазольных соединений, которые могут быть использованы в качестве агентов против повышенного кровяного давления и при лечении сердечной недостаточности у млекопитающих.

Соединения, предложенные в соответствии в данным изобретением, ингибируют действие гормона ангиотензина II (AII) и поэтому пригодны для лечения вызываемой ангиотензином гипертонии. Фермент ренин действует на α-глобулин плазы крови, ангиотензиноген, с образованием ангиотензина I, который затем под действием ангиотензин-фермента переходит в AII. Последнее соединение является мощным вазопрессорным агентом, которое вызывает высокое кровяное давление у различных видов млекопитающих, таких как крыса, собака и человек. Соединения, предложенные в соответствии с данным изобретением, ингибируют действие AII на его рецепторы, находящиеся на клетках-мишенях, и таким образом предотвращают повышение кровяного давления. При введении этих соединений млекопитающих, страдающим гипертонией, обусловленной действием AII, давление крови снижается. Эти соединения также пригодны для лечения сердечной недостаточности.

Pals et al. в Сirculation Research. 29, 673 (1971) описали, что введение остатка саркозина в положение 1 и аланина в положение 8 эндогенного вазоконстрикторного гормона AII дает октапептид, блокирующий действие AII на кровяное давление забитых крыс. Этот аналог [Sar¹, Ala⁸] AII, получивший название "P-113", а затем "Саралазин" является, как было установлено, одним из наиболее мощных конкурентных антагонистов действия AII, хотя, как и большинство так называемых пептидных AII-антагонистов, обладает и собственным агонистическим действием. Как было показано, Саралазин снижает артериальное давление у млекопитающих и людей, если повышенное давление связано с циркуляцией AII (Pals et al. Сirculation Research, 29, 673 (1971); Streeten и Аnderson, Handbook of Нуpertension, т. 5, Сlinical Pharmacology of Antihypertensive Drugs, А. Е. Doyle (Еditor), Еlsevier Scienсe Publishers B.V. с. 246,1984). Однако в силу своих агонистических свойств, Саралазин, как правило, проявляет прессорный эффект, если давление не поддерживается АII. Поскольку Саралазин является пептидом, то его фармакологическое действие коротко и проявляется только при парентеральном введении, а оральное введение неэффективно. Хотя терапевтическое использование пептидных АII-блокаторов, таких как Саралазин, значительно ограничено из-за их оральной неэффективности и короткого времени действия, их основное назначение -служить фармацевтическим стандартом.

Согласно изобретению предлагаются замещенные 1,2,3-триазолы формулы (I)

где R¹ C_2-6-алкил,
R² карбокси или тетразолил-радикал.

Особенно предпочтительным с точки зрения антигипертонической активности является
5-н-бутил-1-[(2'-карбоксидифенил-4-ил)метил]-1,2,3-триазол.

Подробное описание изобретения
Новые соединения формулы (I) могут быть получены с использованием реакций и методик, описанных в этом разделе. Реакции проводят в растворителях, соответствующих используемым реагентам и материалам и пригодных для проведения реакции. Основными исходными реагентами для получения 1,2,3-триазолов являются азиды. Об использовании в этой области азидов опубликовано несколько обзоров, G.L. L'abbe', Сhem. Rev. 69, 345 (1969); Т. Srodsky в "Тhe Chemistry of the Azido Group", Wiley, New York (1971), с. 331. Наиболее обычным и универсальным способом является термическое циклоприсоединение азидов к алканам; Н. Wamhoff в "Сomprehensive Heterocуclic Chemistry", S.R. Katritzky (Еd. ), Pergamon Press, New York, (1984), т. 5, с. 705; K.Т.Finley, Сhеm. Неterocycl. Сompd. 39, 1, (1980). Широкий набор функциональных групп в алкиновых и азидных компонентах, совместимых с реакцией термического циклоприсоединения, как правило, определяется доступностью нужных предшественников. Дизамещенные 1,2,3-триазолы(1), указанные в реакционной схеме ниже, могут быть получены нагревом алкина (2) с азидом (3). Как правило, получают 1,4-изомер. Однако может получиться и смесь 1,4- и 1,5-региоизомеров.

Реакционная схема

Пример 1. Часть А: Метил-4'-азидометилдифенил-2-карбоксилат.

К раствору метил-4'-бромметилдифенил-2-карбоксилата (5,0 г, 16,4 моль) в диметилформамиде (ДМФ) (40 мл) добавляют азид натрия (2,7 г, 41 моль). Смесь перемешивают ночь при комнатной температуре, фильтруют. Фильтрат экстрагируют смесью воды и этилацетата (100 мл). Водную фазу снова экстрагируют этилацетатом (100 мл), объединенные органические фазы промывают водой (3 х 100 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до масляного остатка (3,9 г), который используют в последующей реакции без дальнейшей очистки.

ЯMP (200 МГц; СDCl₃, ТMC) δ:: 7,9 7,2 (м, 8Н), 4,37 (с, 2Н), 3,60 (с, 3Н).

Часть Б: 4- и 5-бутил-1-[(2'-карбометоксидифенил-4-ил)метил] -1,2,3-триазолы.

Раствор метил-4'-азидометилдифенил-2-карбоксилата (2,0 г, 9,7 моль) и 1-гексина (10 мл) кипятят с обратным холодильником (70 71^oC) 2 дня. Концентрированием под вакуумом получают 3,2 г желтого масляного остатка, из которого можно выделить оба изомера испарительной хроматографией на нейтральной окиси алюминия (150 г, Активность I; 20% этилацетат/гексан).

Выделяют 0,58 г 4-изомера (высокий R_f) и 0,47 г 5-изомера (низкий R_f);
ЯMP (4-изомер; 200 МГц; СDCl₃, ТMC) δ:: 7,86 7,20 (м, 9Н), 5,55 (с, 2Н), 3,63 (с, 3Н), 2,72 (т, J 7 Гц, 2Н), 1,69 1,61 (м, 2Н), 1,43 - 1,26 (м, 2Н), 0,92 (т, J 7,5 Гц, 3Н).

ЯMP (5-изомер; 200 МГц; СDCl₃, ТMC) идентично 4-изомеру за исключением того, что триплет при 2,72 ч. на миллион сдвинут до 2,54 ч. на миллион.

Часть В: 4-бутил-1-[2'-карбоксидифенил-4-ил)метил] -1,2,3-триазол
К раствору 480 мг (1,37 моль) 4-бутил-1-[(2'-карбометоксидифенил-4-ил)метил]-1,2,3-триазола в метаноле (20 мл) добавляют 4N NaOH (20 мл). Полученную суспензию перемешивают при кипячении с обратным холодильником 2 6 ч (или до получения гомогенного раствора). Метанол удаляют на роторном испарителе и остаток доводят водой до объема 35 мл. Титрованием до рН 4 разбавленной НСl получают липкий осадок, который экстрагируют этилацетатом. Органический осадок сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и получают 438 мг твердого белого соединения, Т_пл 90 95^oC.

ЯMP (200 МГц; СDClБ₃, СD₃OD, ТМС) δ:: 7,93 7,24 (м, 9Н), 5,52 (с, 2Н), 2,69 (т, J 7,5 Гц, 2Н), 1,67 1,59 (м, 2Н), 1,42 1,37 (м, 2Н), 0,92 (т, J 7 Гц, 3Н).

Пример 2. 5-бутил-1-[(2'-карбоксидифенил-4-ил)метил]-1,2,3-триазол.

Аналогично части В примера 1 из 5-бутил-1-[(2'-карбоксиметилдифенил-4-ил)метил] -1,2,3-триазола (458 мг, 1,3 моль) получают 363 мг целевого продукта, Т_пл 50 56^oC.

ЯMP (200 МГц; СDCl₃ ТМС) δ:: 7,96 7,13 (м, 9Н), 5,53 (с, 2Н), 2,52 (т, J 7 Гц, 2Н), 1,60 1,45 (м, 2Н), 1,40 1,25 (м, 2Н), 0,85 (т, J 7 Гц, 3Н).

Пример 3. Часть А: 4'-азидометил-2-(1-трифенилметилтетразоль-5-ил) дифенил.

Это соединение получают аналогично части А примера 1. Из 4'-бромметил-2-(1-трифенилметил-2-тетразол-5-ил)дифенила (5,0 г, 9 моль) получают 4,5 г указанного соединения в виде белого твердого соединения.

ЯMP (200 МГц; CDCl₃; ТMC) δ:: 7,93 6,88 (м, 23Н), 4,24 (с, 2Н).

Часть Б: 4- и 5-бутил-1-[2'-(1-трифенилметилтетразол-5-ил) дифенил-4-илметил]-1,2,3-триазолы.

Эти соединения получают аналогично части Б примера 1. Из 4'-азидометил-2-(1-трифенилметилтетразол-5-ил)дифенила (4,5 г, 8,7 моль) получают 5,4 г сырых изомеров, которые очищают хроматографией на силикагеле (300 г, 50% диэтиловый эфир/гексан).

Получают 1,81 г 4-бутилового изомера: ЯMP (200 МГц; СDCl₃; ТМС) δ:: 8,0 6,87 (м, 24Н), 5,35 (с, 2Н), 2,60 (т, J 7,5 Гц, 2Н), 1,59 1,51 (м, 2Н), 1,38 1,27 (м, 2Н), 0,89 (т, J 7 Гц, 3Н).

Получают также 1,49 г 5-бутилового изомера, который имеет почти такой же ЯMP-спектр за исключением слабых изменений расщепления в ароматической зоне и сдвига триплета при 2,60 ч./млн. до 2,40 ч./млн.

Часть В: 4-бутил-1-[2'-(1Н-тетразол-5-ил)дифенил-4-илметил] -1,2,3-триазолы.

К суспензии 4-бутил-1-[2'-(1-трифенилметилтетразол-5-ил) дифенил-4-илметил] -1,2,3-триазола (1,45 г, 2,4 моль) в воде (15 мл) по каплям в течение нескольких минут добавляют раствор трифторуксусной кислоты в воде (1/1, 30 мл). Суспензию перемешивают еще 30 мин и затем подщелачивают 4N NaOH (50 мл). Смесь дважды экстрагируют диэтиловым эфиром (100 мл), водную фазу подкисляют до рН 4 4N HCl и получают белый осадок, который фильтруют с отсасыванием, промывают водой и гексаном, сушат под вакуумом и получают 754 мг (87% ) белого твердого соединения: ЯMP (200 МГц; CDCl₃; ТMC) δ:: 7,91 - 7,00 (м, 9Н), 5,40 (с, 2Н), 2,53 (т, J 7 Гц, 2Н), 1,56 1,48 (м, 2Н), 1,33 1,22 (м, 2Н), 0,86 (т, J 7 Гц, 3Н).

Пример 4. 5-бутил-1-[2'-(1Н-тетразол-5-ил)дифенил-4-ил-метил] -1,2,3- триазол.

Это соединение получают анологично части В примера 3. В данном случае подкислением водной фазы получают смолистый осадок, который можно экстрагировать этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и получают указанное белое твердое соединение. Из 5-бутил-1-[2'-(1-трифенилметилтетразол-5-ил)дифенил-4-ил-метил] 1,2,3-триазола (1,4 г, 2,3 моль) получают 600 мг (71%) целевого соединения. ЯMP (200 МГц; CDCl₃, СD₃OD, ТMC) δ:: 7,78 7,06 (м, 9Н), 5,47 (с, 2Н), 2,60 2,52 (т, J 8 Гц, 2Н), 1,65 1,50 (м, 2Н), 1,41 1,30 (м, 2Н), 0,91 (т, J 7 Гц, 3Н).

Перечисленные в табл. 1 1,2,3-триазолы являются примерами соединений по данному изобретению, которые получены по методикам примеров 1-4.

Применение
Гормон ангиотензин II (AII) вызывает множество биологических реакций (например, сжатие сосудов) через стимулирование его рецепторов на клеточных мембранах. При идентификации таких соединений, как антагонисты AII, способных взаимодействовать с AII-рецепторами, сначала проводят оценку связывания лиганд-рецептор. Оценку проводят по способу, описанному Glossman et al. в J. Вiol. Сhem. 249, 825 (1974), но с некоторыми модификациями. Готовят реакционную смесь, содержащую кортикальные микросомы надпочечников крыс (источник AII-рецепторов) в Трис-буфере и 2 нМ ³Н-AII c или без потенциального антагониста AII. Эту смесь инкубируют 1 ч при комнатной температуре и затем реакцию обрывают быстрой фильтрацией и очисткой через стеклянный микроволоконный фильтр. Связанный на рецепторах ³Н-AII, задержанный фильтром, количественно измеряют сцинтилляционным счетчиком. Ингибирующая концентрация (IC₅₀) потенциального AII-антагониста, дающая 50% замещения общего количества специфически связанного ³H-AII является мерой аффинности таких соединений к AII-рецепторам (табл.2).

Возможный антигипертонический эффект соединений, предложенных в данном изобретении, можно показать введением соединений крысам, превращенным в гипертоников перетягиванием левой почечной артерии [Cagniano et al. J. Pharmacol. Ехp. There. 208, 310 (1979)] В этом способе кровяное давление повышается за счет увеличения выработки ренина и последующего повышения концентрации AII. Соединения вводят орально и/или внутривенно через канюлю в яремной вене. Артериальное кровяное давление непрерывно измеряют прямо через канюлю в сонной артерии и записывают с помощью датчика давления и самописца. Кровяное давление после обработки сравнивают с давлением до обработки для определения антигипертонического действия соединений ( табл.2).

Препаративные формы
Соединения изобретения можно вводить при лечении гипертонии любыми способами, ведущими к достижению контакта активного ингредиента с местом воздействия в теле теплокровного животного. Например, введение может быть парентеральным, т. е. подкожным, внутривенным, внутримышечным или внутрибрюшинным. Кроме этого или наряду с этим, в некоторых случаях можно проводить оральное введение.

Соединения можно вводить любыми доступными способами, пригодными для лекарства, либо индивидуально как терапевтические агенты, либо в сочетании с терапевтическими агентами. Но, как правило, их вводят с фармацевтическими носителями, выбранными с учетом пути введения и стандартной фармацевтической практики. Диуретики, такие как фуроземид и гидрохлортиазид, могут усиливать антигипертонический эффект соединений по данному изобретению, если лекарства вводить в сочетании с соединениями или до их введения. Соединения можно использовать в сочетании с нестероидными противовоспалительными средствами (НСПВС), такими как ибупрофен, индометацин, пироксикам, напроксен, кетопрофен, толметин, меклофенамат, сулиндак и азапропазон для предотвращения повреждения почек, что иногда происходит при применении НСПВС.

В данном описании под теплокровными животными понимают животных, обладающих гемостатическим механизмом, включая млекопитающих и птиц.

Вводимая доза зависит от возраста, здоровья и веса пациента, тяжести заболевания, типа сопутствующего лечения, частоты введения и от природы требуемого эффекта. Обычно дневная доза активного ингредиента будет составлять около 0,5 500 мг/кг веса тела. Как правило, для достижения нужного результата при одном и более введений эффективной является доза 1 100, предпочтительно 2 80 мг/кг в день.

Активный ингредиент можно вводить орально в твердой препаративной форме, такой как капсулы, таблетки, порошки или в жидкой препаративной форме, такой как эликсиры, сиропы и суспензии. Его можно также вводить парентерально в стерильной жидкой препаративной форме.

Желатиновые капсулы содержат активный ингредиент и порошкообразные носители, такие как лактоза, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновая кислота и т.п. Аналогичные разбавители можно использовать для получения прессованных таблеток. Как таблетки, так и капсулы можно получать в форме продуктов для пролонгированного высвобождения, чтобы обеспечить непрерывное выделение лекарства в течение длительного времени. Прессованные таблетки можно покрывать сахаром или пленкой, маскирующей нежелательный привкус и защищающей таблетку от воздействия атмосферы, либо покрывать специальным покрытием для селективного расщепления в желудочно-кишечном тракте.

Жидкие препаративные формы для орального введения могут содержать красители и ароматизирующие вещества, облегчающие прием лекарства пациентом.

Подходящими носителями для парентерального введения являются, как правило, вода, подходящее масло, изотонический раствор, водный раствор глюкозы (декстрозы) и подобные растворы сахаров и гликолей, таких как пропиленгликоль и полиэтиленгликоли. Растворы для парентерального введения содержат предпочтительно водорастворимые соли активного ингредиента, подходящие стабилизаторы и, при необходимости, буферные соединения. Подходящими стабилизаторами являются такие антиоксиданты, как бисульфит и сульфит натрия, аскорбиновая кислота, либо отдельно, либо в сочетании. Кроме того, используют лимонную кислоту и ее соли, а также этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТУК). Парентеральные растворы могут содержать консерванты, такие как бензалконийхлорид, метил- или пропилпарабен и хлорбутанол.

Подходящие фармацевтические носители описаны в Remington's Pharmacеutical Sciences, А. Osol, что является стандартным справочником в данной области.

Пригодные фармацевтические препаративные формы для введения соединения могут быть проиллюстрированы следующим образом.

Капсулы
Большое число капсул получают наполнением стандартных, состоящих из двух частей, твердых желатиновых капсул, каждая из которых содержит по 100 мг порошкообразного активного ингредиента, 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и 6 мг стеарата магния.

Мягкие желатиновые капсулы
Получают смесь активного ингредиента с усвояемым маслом, таким как соевое, хлопковое или оливковое масло, и вводят с помощью насоса положительного вытеснения в желатину с получением мягких желатиновых капсул, содержащих по 100 мг активного ингредиента. Капсулы промывают и сушат.

Таблетки
Большое число таблеток получают обычными способами и каждая препаративная единица содержит 100 мг активного ингредиента, 0,2 мг коллоидного диоксида крамния, 5 мг стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала и 98,9 мг лактозы. Можно использовать соответствующие покрытия для улучшения вкуса или задержки усвоения.

Инъектируемые композиции
Парентеральную композицию, пригодную для введения инъекций, получают перемешиванием 1,5 мас. активного ингредиента в 10 об. пропиленгликоля. Раствор доводят до конечного объема водой для инъекции и стерилизуют.

Суспензия
Получают водную суспензию для орального введения, где каждые 5 мл содержат 100 мг тонкоизмельченного активного ингредиента, 100 мг натрийкарбоксиметилцеллюлозы, 5 мг бензоата натрия, 1,0 г раствора сорбита, U.S.P. и 0,025 мл ванилина.

Технический прогресс, достигаемый настоящим изобретением, заключается в более высокой антигипертонической активности за счет блокирования рецептора ангиотензина II, соединениями, в соответствии с настоящим изобретением по сравнению с соединениями, известными ранее. Единственные известные антагонисты рецептора ангилтензина II описаны в патентах США 4,207,324, 4,355,040 и 4,340,598, а также в заяке РСТ 103647 автора Такеда. Наиболее эффективные соединения в соответствии с этими патентами были подвергнуты тем же самым фармакологическим испытаниям, что и соединения, полученные в соответствии с настоящим изобретением. Полученные результаты показаны в нижеследующем табл. 3. Приведенные данные свидетельствуют о том, что известные соединения обладают очень низкой антигипертонической активностью с небольшой аффинностью для связывания рецептора ангиотензина II.

о

Cущность изобретения: использование в медицине в качестве агентов против повышенного кровяного давления и при лечении сердечной недостаточности у млекопитающих. Продукт, замещенные 1,2,3-триазольные соединения общей формулы I:
,
где R¹ - C_2-6 - алкил, R₂ - карбокси- или тетразолилрадикал; Реагент I: азид формулы II:

Реагент 2: алкан формулы III R¹ Условия реакции: при кипении реакционной смеси. 3 табл.

Замещенные 1,2,3-триазолы общей формулы

где R¹ С₂ C₆-алкил;
R²-карбоксил или тетразолилрадикал.