Способ получения азолов Советский патент 1992 года по МПК C07D231/12 A61K31/40 A61K31/41 A61K31/415 A61P9/12 

торах, находящихся на клетках - мише нях и таким образом предотвращают повышение кровяного давления, вызываемое этим взаимодействием гормон рецептор. При введении соединения по изобретению млекопитающим, страдающим гипертонией, обусловленной АИ давление крови снижается. Соединения пригодны также для лечения связанной с переполнением сердечной недостаточ ности. Известны N-замещённые имидазольные и триазольные соединения при получении лекарств для ингибирования ароматазы или предупреждения или лецения эстроген-зависимых заболеваний. Эти соединения имеют следующую формулу: : 1 Q R где R представляет собой водород, Сз-Сд циклоалкил, С -С алкйл или ацетенил, X jr является водородом , пйридилом или 5-пиримидилом, либо R и X вместе представляют србой JsCH2 или .вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкильное кольцо из 5-8 атомов углерода, ; Q - является водородом или метилом, где R является водородом, фтором, хлором, бромом, метоксигруппой этрксигруппой, фенилом, мётилтиогруп Пой, метилом, этилом, нитрогруппой, трифторметилом либок , 0(СН,) fc п R2,R,,,R5, R, R и Rg - независим представляют собой водород, хлор или фтор, либо R4 и R2 вместе с бензольн кольцом, к которому они присоединены образуют нафталиновый цикл, Rj являтся водородом, фтором, хлором, триторметилом, метоксигруппой или нирогруппой, п равно 1 или 2, а Е и G независи МО представляют собой И или СН при условии, что Е и G одновременно не могут представить собой N. Известны противовоспалительные пиразолы формулы ,- / ..., CHjOH( где R является толилом, п-нитрофенилом, бензилом и фенетилом. Известно получение 1-п-хлорбензил-3-метил-2-пиразолин-5-она, Известно, чго введение остатка capКозина в гюложение 1 и аланина в no-V ложение 8 эндогенного вазоконстрикторного гормона АИ дает октапептид, блокирующий действие АИ на кровяное давление забитых крыс. Этот аналог (Sar, А1 а) АИ , получивший название Р-113, а затем саралазин, является как было установлено, одним из наиболее мощных конкурентных антагонистов действия АИ хотя, как и большинство так называемых пептид - АИ антагонистов, обладает и собственным агЬнистическим действием. Как было пока зано, саралазин снижает артериальное давление у млекопитающих и людей, если (повышенное) давление связано с циркуляцией АИ. Однако в силу своих агонистических свойств саралазин, как правило, проявляет прессорный эффект, если давление не обусловлено АИ. Поскольку саралазин являете), пептидом, то его фармакологическое действие коротко и проявляется только при парэнтеральном введении, а оральное введение неэффективно. Хотя терапевтическое использование пептидных А-И-блокаторов, таких как саралазин, значительно ограничено ввиду л указанных причин они служат фармаце .тичёским стандартом. До настоящего времени не известн нелептидные антагонисты AII-, эффективные при оральном введении или св зывающиеся in vitro в наблюдаемых н ми интервалах 1C ст). Изобретение включает способ полу чения новых замещенных пирролов и пиразолов. Гетероциклические соединения по изобретению имеют структур ную формулу: 2 Сб-алкил, Ca-Cg- алкенил где R - С f. о :ЛИ -СНяОРхЛ. или ,., Rrt - водород, Сл-Сй-алкил, -водород, С2-С -алкил, Ч /.. -..- -(CH Jfi-OR или -СНО, --COjH или , 4l| yW Rjj - водород или С -С -аЛкил, ; ..,- V .: . : ,: X - представляет собой азот или Rg - COOR4., при условии, что когда X является -CR, R. является водородом. Особенно предпочтительными с трч ки зрения антигипертонической активности являются З-метоксиметил-5-н-бу тил-1-(2 -карбоксидифенил-4-ил)метил пиразол, 5-метоксиметил-З-н-пррпил-1-f (2 -карбоксидифенил-4-ил)ме:; тил пиразол, З-карбокси-5-н-пропйя- 1-1- {|(2-карбоксидифенил- -ил)-метил7 пи 5азол, 5-Н-ПРОПИЛ-1 -1(2 -карбоксидифенил-«-ил)метил пиррол-2-карбоновая кислота и их фармацевтически приемлемые соли. Новые соединения формулы I могут быть получены с использованием следующих реакций и методик. Реакции проводят в растворителях, Соответствующих используемым реагентам и ма907териалам и пригодных дли достижения превращения. Функциональные группы, имеющиеся в гетероцикле и д|эугих частях молекулы, должны соответствовать предполагаемым химическим превращениям. Чаете необходимы определенные синтетические стадии, выполняемые в определенном порядке, -введение защитных групп и активация бензильного положения для облегчения присоединения к азоту в гетероциклическом ядре. , Дифенилы (3) получают реакцией Ульмана между (l) ki (2) Дифенилтетразолы 3, где R j , можно получать из нитрильных предшественников (R СГО различными способами с использованием гидразоевой кислоты {реакционная схема 1, уравнение Ь). Например, нитрил (3) можно нагреть с азидом натрия .и хлоридом аммония в диметилформамиде при температуре от 30 С до температуры кипения с обратным холодильником .1Ю дней. Тетразол предпочтительно получать 1,3-диполярным циклоприсоединением азида триалкилова или трйарилолова к нитрилу (3), как показано на реакционной схеме 1, уравнение а). Нужные азиды триалкил- или триарилолова получают из соответствующих хлоридов триалкил- и триарилолова и азида натрия. Боковую оловосодержащую группу в () отщепляют кислотным или щелочным гидролизом и результирующий свободный тетразол можно защитить тритильнбй группой реакцией с тритилхлоридом и триметиламином с получением (5) и последующим -бромированием получают (6). Если нужно, то вместо тритильной группы для защиты тетразольного остатка можно использовать другие группы, такие как п-нитробензил и 1-этоксиэтил. Эти и другие защитные группы можно ввоить и удалять по известным методикам.

Реакционная схема 1

R.SnN

CIS

1Н

2.PhXCl TEA

NaNg

DMF

Распространенный и удобный подход к синтезу пиразолов включает конденсацию 1 ,3 -бифункционального соединения (обычно дикарбоиила) с гидразином .и-ли его производным.

Конденсацию 1,3-дикарбонильных соединений с гидразингидратом или бензилгидразиновыми производными проводят, как правило, смещением двух компонентов в подходящем растворител таком как низший спирт, эфир или тётрагидрофуран (ТГФ) при температуре от 0° С до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1-18 ч.

Алкилирование пиразолов можно проводить реакцией предварительно полученной пира зол ьнсэй соли натрия (или калия) с соответственно замещенным бензилгалогенидом в полярном растворителе, таком как диметилформамид (ДМФ) или диметилсульфоксид (ДМСО) при температуре от до комнатной или реакцией свободных пиразолов в

5 таком же растворителе в присутствии акцептора кислоты такого, как бикарбонат натрия или карбонат калия.

В любом подходе как правило получают смеси N-1 и и-2-заме1денных пиразолов в различных соотношениях и их можно разделить обычными хроматографическими способами.

Сложные эфиры (7, ) можно ввести в реакцию с метилкетонами (8) с использованием таких оснований, как этилат натрия, гидрир или амид натрия в таком подходящем растворителе, как спирт, ДМФ, ДМСО или бензол при температуре от до температуры кипения смеси в течение -13 ч С достижением выхода 30-70 ;. Металлированием гидразинов (Э) н-бутиллитием с последующей реакцией с хлораигидри.дом карбоновой кислоты (7, X С1) и

5 последующим гидролизом получают 10. Металлированием 3 с помощью ненуклеофильного мезитиллития и последующим ацилированием таюхе получают 10. Как показано на реакционной схеме 2, уравнение Ь, присоединение реагента Гриньяра к хлорангидриду/3-кетокарбоновой кислоты 11 может ограничиваться моноприсоединением при низкой температуре с образованием 10. I„ Диалкиллитиимедные реагенты (), также использованы. Аналогичным образом прибавление алкиллития () к моноанионам й-кетоэфиров (12) также приводит к .образованию 1 ,3-дикетонов. Известен синтез -дикетонов через реакцию с вытеснением серы кетотио.,ад R COjR °) (,Et Р СОСН; (,Et)

ROH/ROl Q

In-Buli

2. (7.Z,) NN(CH,l 3.

X pua %

(9)

0 p

R

Cl 5 10 15

1.

2.R,,,coa

(7.)

(8)

10 эфиров (13) с трибутилфосфином, триэтиламиком и перхлоратом лития . Известна перегруппировка о , А-эпоксикетонов (И) в -ликетоны (10) с катализом с помощью Pd°, Смешанные ангидриды, такие как 1б, получаемые из карбоновых кислот (15), и ангидрида трифторуксусной кислоты, как показано, ацилируют алкины (17) с образованием енольного трифторацетата -дикетона (l8). Трансэтерификацией, проводимой кипячением с обратным Холодильником в метаноле, получают/5-дикетон (Ю). Реакционная схема 2 к,сос у:оРз

Изобретение касается получения азолов. в частности соединений общей ф-лы ^=СЕ2-СН=СК4-Ы-СН2.-С5Нф-п-С^Н4.--M-R^, где R^- С2-Сй-алкил5 С^-С^-ал~ Кения или -CHg^-OR,},' R^"^' Сг-С^-ал- кил, -(CH.y)y,-OR,^. и.п_и -С

00 l(

(12) 0%

NaH,

11 реакционная схема 2

С) о

,

()

(13)

12

5709907

(10)

LiClO.

ч

d) q

О

(14)

е)

.H

U5)

1

(16)

И

г то: OCOCF,

Циклизационная конденсация l, -дикарбонильных соединений с аммиаком первичными аминами или аналогичными соединениями,.реакция Пала-Кнорра, является одним из наиболее распроctpaнeнныx способов синтеза пирролов. Универсальность этого подхода определяется прежде всего доступностью дикарбонильных предшественников.

Конденсация по Кнорру включает в себя реакцию между аминокарбонильными соединениями (или их предшествен(Pb,PCH,)

22

(Ш)

(РЬзР)4Рй

Толда, вО-/й Г

ij

.1

О OCOCF, - Л X Ri« (18)

CHjOH

Нагреб (10)

никами) и карбонильными (или дикарбонильными) соединениями.

Известен синтез пирролов по изобретению, где используется обработка литййорганическим соединением 6-диметиламино-1-азафульвенового димера (22) с последующей обработкой элек. трофйльным реагентом и гидролизом, ведущим к получению 5-замещенного пиррол-2-карбоксальдегида (2А), как показано на реакционной схеме.

Реакционная схема 3

r ЬоЗн.

N СНО Н

(20)

(21)

02t-BuLlJHF -15ГС

«.

Me.

(23)

«5,

П р и м е р 1. , Часть А. 1-Метокси-2,-октадион. К раствору метилметоксиацетата (20,8 г, 200 ммол ь) в толуоле (250 мл) прибавляют отилат натрия (7,5 г, 110 ммоль) и затем 2-гексанон (Юг,; 100 ммоль). Смесь перемешивают:ночь при комнатной температуре, закаливают водой (около 100мл) и подкисляют людяной уксусной кислотой приблизительно до рН 5. Водную фазу экст|эагируют этилацетатом (100 мл), .объединенные органические фазы промывают . насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют под вакуумом (20 мм рт.ст..

/

Б,

роторный испаритель) и получают 15,8 г коричневой, жидкости, фракционной перегонкой при t мм рт.ст. получают очищенный, продукт, т.кип. 111116 С, Получают 7,2 г (A2%)vпрозрачной жидкости.

0

ЯМР (200 МГц, CDGlj, ТМС),;

5,79 (синглет, 1Н); 3,99 (синглет, I 2Н), 3,43 (синглет, ЗН); 2,33 (триплет, J . 7 Гц, 2Н), 1,65 - 1,5 : (мультиплет, 2Н), 1,42-1,27 (муль- : -типлет, 2Н); 0,93 (триплет, J 7 Гц ЗН).

Часть В. 3(5)-Бутил-5(3)-метокси-. метилпиразол. 51 1 раствору 1 -метокси-2, 4-октадиона (1,9 г 11,0 ммоль) в этаноле {20 мл) по каплям прибавляют и перемешивают раствор гидразингидрата (0,3 г, 1б,5 ммоль) в этаноле (10 мл). Смесь выдерживают 1 ч при комнатной температуре, затем кипятят 1 ч с обратным холодильником и концентрируют до мас ляного остатка. Этот сырой продукт растворяют в хлористом метилене, сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и получают 1,69 г (91 целевого соединения в виде желтооранжевого масла, которое используют в последующих превращениях без допол нительной очистки, ЯМР (200 МГц, СВСЦ, ТМС),й : 6,07 (синглет, IH); k, (синглет:, 2Н); 3,39 (синглет, ЗН) 2,6 (три,плет, J 7 Гц, 2H)j 1,63 (мультиплет, 2Н); 1,39 (мультиплет, 2Н), 0,32 (триплет, J 7 Гц, ЗН). Часть С. 3 Метоксиметил--5-бутили 5-метоксиметил-3-бутил-1-(2-кapбoмeтoкcидифeнил- -ил)мeтилJ|пиpaзoлы К раствору (-бутил-5)зЗ метоксиметилпиразола (0,86 г 5,1 ммоль) в DMF (30 мл) прибавляют NaH ( мг 6,2 ммоль). Смесь перемешивают 15 «и и прибавляют метил-t -бромметилдифенил-2-карбоксилат (1,87 г 6,1 ммоль) в виде раствора в ДМФ (5 мл). Смесь перемешивают ночь при .комнатной температуре.и выливают в делительную воронку, содержащую этилацетат (100 мл) и воду (100 мл). Водную фазу еще раз экстрагируют этилацетатом объединенные органические фазы трижды промывают водой (100 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и получают 1,6 г сырого продукта в виде кор1 чневого масла Изомеры разделяют хроматографией на силикагеле (б5 г, 201 этилацетат/ гексан). Выделяют г 5-метоксиметил-З-бутилового изомера (высокий Гч) и 0,8 г 3-метоксиметил-5-бутило8ого изомера (низкий R). ЯМР (изомер с высоким Кг, 200 МГц CDCU. TMC),S : 7,82-7,12Лмyльтиплeт, 8H)j 6,03 (синглет, 1Н),° 5,37 (синглет, 2Н), Ц,33 (синглет, 2Н) ; 3,62 (синглет, ЗН); 3,29 (синглет, ЗН); 2,63 (триплет, J 7 Гц, 2Н); 1,62 (мультиплет, 2И) , 1,39 (мульти7плет, 2Н)/ 0,93 (триплет, J 7 Гц, ЗН). ЯМР (изомер с низким Ri, 200 МГц, СВСЦ, ТМС)(5: 7,32-7,06 (мультиплет, ВН); 6,13 (синглет, 1Н); 5,32 (синглет, 2Н); 1, (синглет, 2Н), 3,б1 (синглет, ЗН) ; 3, (синглет, ЗН) , 2,51 (триплет, j 7 Гц, 2Н), 1,56 (мультиплет, 2Н) , ЦЗЗ (мультиплет, 2Н); 0,88 (триплет, J 7 Гц,ЗН), Часть D. 5-Метоксиметил-З-бутил-1 -((2 -карбоксидифенил- -ил)-метил пиразол. К раствору 500 мг (1,23 ммоль) 5 метокс.иметил-3 бутил- р2-карбометоксидифенил-4-ил)метил пиразола в метаноле (20 мл) прибавляют N NaOH (20 мл). Результирующую суспензию перемешивают при кипячении с обратным холодильником 2-6 ч (или до получения гомогенного раствора). Иетанол удаляют, на роторном испарителе и остаток доводят водой до объема 35 мл. Титрованием до рН 4 разбавленной НС1 получают липкий осадок, который экстрагируют этилацетатом; органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют, кo цeнтpиpyют и получают 390 мг (QQ%) указанного соединения в виде светло-желтого порошка, т.пл. 129-ЬЗ °С., ЯМР (200 МГц, CDClj, ТМС): 7,937j10 (мультиплет, 8Н), 6,04 (синглет,. 1Н), 5,15 (синглет, 2Н); г,31 (синглет 2Н); 3,23 (синглет, ЗН); 2,66 (триплет, J 7 Гц, 2И)-, 1,65-1,53 (мультиплед, 2Н) ; 1,,31 (мультиплет, 2Н); 0,92(триплет, J 7 Гц, ЗН). П р и м е р 2. З-Метоксиметил-5-бутил-1-р2 -карбоксидифенил-4-ил)-метил пиразол. К раствору 690 мг (1,76 ммоль) 3-метоксиметил-5 бутил-1-р2 -карбо- . метоксидифенил- -ил)метил пира зола в метаноле (20 мл) прибавляют UN NaOH (20 мл). Полученную суспензию перемешивают при кипячении с обратным холодильником 2-6 ч (или до получения гомогенного раствора). Метанол удаляют на роторном испарителе и остаток доводят до объема 35 мл. Титрованием до рН k разбавленной НС1 получают осадок, который экстрагируют этилацетатом, органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют концентрируют и получают мг (8l) целевого соединения в форме светложелтого порошка, т.пл. 112-115°С. ЯМР (200 МГц, CDCl, ТМС)Д : 7,,0 (мультиллет, 8Н) j 6,10 (сйнглет, IH); 5,И (синглет, 2Н), +,48 (синглет, 2Н); 3,33 (синглет, ЗН); 2,51 (триплет, J 7 Гц, 2Н); 1-,57-1, (мультиплет, 2Н) ; 1,331,27 (мультиплет, 2И); 0,37 (трипле J 7 Гц, ЗН). П р и м е р 3. Часть А. 1-Метокс -7-октен-2,|-диои. Этот дикетон получают аналогично части А примера 1. Из 5-гекс(ен2-он (Т9,6 г 0,2 моль),метилметоксиацет та (2 г, 0,4 моль) и метилата натр (15,1 г, 0,22 моль) в толуоле (500 получают 11,3 г (33) целевогь соединения, т,кип. 111-122°С С ммрт.с ЯМР (200 МГц, СВС1э, ТМС),(У : 5,79 (мультиплет, 2Н), 5,10-А,99 (мультиллет, 2И) 3,99 (синглет, 2Н 3,3 (синглет, ЗН), 2,43-2,33 (мульт плет, 4Н). Часть В. (Бyт-3-ёнил-5)3 -мeтoкcимeтилпиpззoл. Это соединение получают аналогич но части В примера 1. Из 1-метокси-7-октен-2-2 ,4-диона (5,0 г, 29, ммоль) и гидразингидра (2,2 г, 44,1 ммоль) получают 3, г (69) целевого соединения в виде желтого масла. ЯМР (200 МГц, CDC13, ТМС),0: 12-11 (широкий пик, 1Н); 6,08 (синглет, 1Н); 5,91-5,77 (мультиплет,1Н 5,09-,97 (мультиплет, 2Н)-, 4,48 (синглет, 2Н); 3,37 (синглет, ЗН), 2,77-2,70 (триплет, J 7 Гц, 2Н), 2,43-2,3 (мультиллет, 2Н). Часть С. З-Метоксиметил-5-бут-З-енил- и 5 метоксиметил-3-бут-3-ёнил -1- Г(2-карбометоксидифенил-4-йл)метилТпиразолы. Эти соединения сожно получить ана логммно части С примера 1. Примерно с таким же результатом можно использовать другую методику, где NaH заменяют эквивалентным количеством Кл€0д и смесь нагревают 13-24 ч при Из (бут-3-енил-5)3 метрксиметилпиразола (2,0 г, 12,0 ммоль), метил-4-бромметилдифенил-2-карбокси , .. fV лата (4,8 г, 15,6 ммоль),- гидрида натрия (0,33 г, 14,3 ммоль) или карбоната калия (2,0 г, 14,3 ммоль) в ДМФ (75 мл) получают 6 г сырого це0718левого продукта, который разделяют хроматографией на силикагеле (400 г, 10-20 этилацетат/гексан)о Выделяют 1,22 г 5-метоксиметил-З-бут-3-енилового изомера (высокий ЯНР (200 МГц, CDCl, ТМС),д : 7,83-7,12 (мультиплет, ЗН); 6,10 (синглет, 1Н); 5,96-5,33 (мультиНлет ГН); 5,33 (синглет, 2Н); 5,11-4,96 (мультиплет, 2Н) , 4,34 (синглет, 2Н) ; 3,63 (синглет, ЗН); 3,29 (синглет,ЗН) 2,74 (триплет, J 8 Гц, 2Н); 2,472,40 (мультиплет, 2Н). Выделяют также 2,19 г 3-метоксиметил-5-бут-З-енилового изомера (низкий R.f) .л ЯМР (200 МГц, СВС1з, ТМС) , о : 7,33-7,07 (мультиплет, ЗН); 6,15 (синглет, IH); 5,31-5,72 (мультиплет, 1Н); 5,33 (синглет, 2Н); 5,06-4,97 (мультиплет, 2Н), 4,46,/синглет,2H)j T,bU (синглет, ЗН),3,Ц (синглет, ЗН); (триплет, J 7 Гц, 2Н); 2,33-2,04 (мультиплет, 2Н). Часть D. З-Метоксиметил-5-бут-З-енил-1-(2 -карбоксидифенил-4-ил)метил пиразол. Гидролиз эфира проводят аналогично части D примера 1. Из 3 метоксиметил-5-бут-3-енил-1- (2 -карбометоКсидифенил-4-ил)метил пиразола (8l 5 мг, 2,09 ммоль).,. получают 640 мг (31) указанного соединения в форме светло-желтого твердого вещества, т.пл. 100-106°С. ЯМР (200 МГц, CDGl, ТМС), : 7,94-7,05 (мультиплет, ЗН); 6,13 (синглет, ;1Н), ,600 (мультиплет 1Н), 5,17 (синглет, 2Н); 5,05-4,9б (мультиплет, 2Н), 4,43 (синглет, 2Н) j 3,38 (синглет, ЗН), 2,6Г (триплет, 8 Гц, 2Н.); 2.31 (мультиплет,2Н). , П р и м е р 4. Часть А. 1-Метокси-2,4-гептадион. Этот дикетон получают аналогично части А примера 1. Из 2-пентанона ( г, 100 ммоль), етилметоксиацетата 21 г, 200 ммоль) ме-ГИлата натри (7,5 г, 110 ммоль) толуоле (250 мл) получают 6,3 г (40%) целевого соединения, т.кип. 8-103 С (4 мм рт.ст.). р I . V I . / . ЯМР (200 МГц, СВС1з, ТМС),6 : j-ikir /ОЛП klf-.- л-«тч/ Т ,79 (синглет, 1Н); 3,99 (синглет, Н), 3,43 (синглет, ЗН) , 2,30 (трилет, J 7 Гц, 2Н); 1,71-1,60 (муль; 1 типлет, 2Н); 0,96 - триплет, ЗН). Часть В. 3(5)-Метоксиметил-5(3)-пропилпиразол. Это соединение получают аналогично части В п-римера 1 . Из 1-яетокси-2 , -гептадиона (7,0 kk,2 ммоль) и тидразинмоногидрата (3,3 г, 66, ммоль) получают 5,7 г (8) целевого соединения в виде красной жидкости. ЯМР (200 МГц, CDCl, ТИС),а : 10,5-9,5 (широкий пик, 1Н); 6,06 (синглет, 1Н),- k, (синглет, 2Н) ; 3,37 (синглет, ЗН); 2,60 (триплет, J 7,5 Гц, 2Н); 1,70-1,59 (мультиплет, 2Н); 0,9 (триплет, J 7,5 Гц ЗН). Часть С. 3-Метоксиметил-5-пр(пили 5-метоксиметил-3Пропил-1-(2 -кар бометоксидифенил- -ил) метил пира зол, 3to соединение получают аналогичНО МЭСТИ I/ ПрИМбрЭ Из ЗГ5 (метоксиметил-5)зЗ-пропилпиразола (З, г, 22 ммоль), метил- -броммзтилдифенил-2-карбоксилата (8,7 г, 28,5 ммоль), и гидрида натри (0,6 г, 26,4 ммоль) в Dl-IF (100 мл) после обработки и. испарительной хрр 4атографии получают 1,23 г (15.) 5-мётоксиметилового (высокий R-f.) изомера-и 3,80 г С+б) 3-метоксиметилового (низкий Ri) изомера. ЯМР (высокий RI, 200 МГц, CDC1з, ТМС), 6 : 7,82-7,06 (мультиплет,8И), 6,1 (синглет, 1Н); 5,32 (синглет, 2Н),- I,k6- (синглет, 2И),- 3,61 (синглет, ЗН); 3, (синглет, ЗН) , 2,50 (триплет, J 7 Гц, 2Н); 1,67-1,56 (мультиплетV 2Н), 0,9 (триплет, J 7 Гц, ЗН). ЯМР (низкий RI, 200 МГц, СВС1э, ТМС),0: 7,82-7,12 (мультиплет, ЗН); 6,08 (синглет, 1H)j 5,37 (синглет, 2Н), it,33 (синглет, 2Н), 3,61 (синглет, 3H)i 3,29 (синглет, ЗИ), 2,б1 (триплет, J 7 Гц, 2Н); 1,73-1,66 (мультиплет, 2М); 0,97 (триплет, J 7 Гц, ЗН). Часть D. З-Метоксиметил-5-пропил-1 Г(2-карбоксидифенил- -ил)метил пи ра зол. Гидролиз этого пираэолового эфира проводят аналогично части D примера Из 3-метоксиметил-5-пропил-1-(2 -карбометоксидифенил- -ил)метил пирезола (807 мг, 2,13 ммоль) получают мг (70) целевого соединения в 7 виде светло-желтого твердого вещества, т.пл: i|8-53C. IollJI« ЯМР (200 МГц, CDCl, TMC),i : 7,,05 (мультиплет, ЗН);6,П (синглет, 1Н); 5,16 (синглет, 2Н); k,kQ (синглет, 2Н); 3,38 (синглет, ЗН); 2,49 (триплет, J 7,5 Гц, 2Н) ; 1,6t-1,53 (мультиплет, 2Н) , 0,93 (триплет, J 7,5 Гц, ЗН). П р и м е р 5. 5 Метоксиметил-3-пропил-1 -1(2 -карбоксидифенил- -ил)метил пира зол. Гидролиз проводят аналогично ча-сти D примера 1 . . Из 5 метоксиметил-3 пропил-1-ц(2 -карбометоксилифенил- -ил) метил пира зола (701 мг, 1,35 ммоль) получают мг (()k%) целевого соединения в виде белого твердого вещества, т.пл, 100-10Д°С. ЯМР (200 МГц, спец, THC),tf : 7,93-7,10 (мультиплет, ЗН); 6,03 (синглет, 1Н); 5,1 (мультиплет,2Н) , - ... - .J , у у..-,.- .j.i,31 (синглет, 2Н) ; 3,29 (синглет, ЗН); 2,63 (триплет, J 7,5 Гц, 2Н) 1,66-1,59 (мультиплет, 2Н); 0,9 (триплет, J 7 Гц, ЗН). П р и м е р 6. Часть А. Этил-2 , -диоксогептаноат. К кипяи(ему с обратным холодильником раствору этилата натрия (51 ,2 г, 0,75 ммоль) в этаноле (170 мл) по каплям прибавляют раствор 2-пентанона (59 г, 63 ммоль) в диэтилоксалате (99 г, 68 ммоль) в течение 30 мин. Результатирующую мутную желтую смесь кипятят с обратным холодильником еще 2 ч, охлаждают до комнатной температуры, выливают при перемешивании на 500 г льда и доводят до рН 1-2 концентрированной серной кислотой (около мл). Органическую фазу экстрагируют бензолом, промывают наоиценным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и после перегонки получают l8,2 г (38%) целевого соединения в виде желтой жидкости, т.кип. 85-95 0 (0,1 мм рт.ст.). ЯМР (200 МГц, CDCl, ТМС), : Й,6-14,3 (широкий пик, 1Н, - ОН енола), 6,37 (синглет, 1Н, винил- Н енола); ,35 (квартет, J 7 Гц, 2Н) ; 2,«8 (триплет, J 7 Гц; 2Н) , 1,751,6 (мультиплет, 211); 1,33 (триплет, J 7 Гц, ЗН); 0,93 (триплет, J 7 Гц, ЗН), Часть В. Этил-3 5(-пропилпиразол-5)З -карбоксилат. Это соединение получают аналогичн части В примера 1. Однако в данном случае используют эквимолярные количества дикетона и гидразингидрата и реакционную смесь перемешивают при комнатной температу ре несколько часов (вместо кипячения чтобы избежать реакции сложноэфирной связи с гидразином). Из 2,-диоксогептаноата (19,5 г, 0,11 ммоль) и гидразингидрата ( г 0,11 ммоль) в этаноле (50 мл) получают 20 г (100%) целевого соединения в виде желтого масла, которое исполь зуют в последующих реакциях без дополнительной очистки. ЯМР (200 МГц, CDC1}, ТИС),а :, I,5-1,О (широкий пик, 1Н); ё,37 (синглет, IH); ,35 (квартет, J 7 Гц, 2Н); 2,3 (триплет, J - Гц 2Н) ; 1,75-1, (мультиплет, 2Н); 1,3 (триплет, J 7 Гц, ЗН); 0,97 (триплет, J 7 Гц, ЗН). Часть С. З-Карбоэтокси-5-пропил и 5-карбоэтокси-5-пропил-1- р2 -карбонетоКСидифенил- -ил)метил пиразолы. Эти изомеры получают аналогично части С примера 3. Из этил-3 5(-пропилпиразол-5)зЗ -карбоксилата (3,0 г, 1б,5 ммоль), метил-V-бромметилдифенил-2-карбоксилата (5,5 г, 18,1 ммоль) и карбоната калия (2,5 г, 18,1 ммоль) в DMF (100 мл) после обработки и хроматографии получают 2,1 г (31) 5-карбоэтокси-изомера (высокий R) и 2,7 г (40%) 3 карбоэтокси-изомера. ЯМР (низкий R|, 200 МГц, CDClj, TMC),S : 7,,09 (мультиплет, 8Н) , 6,67 (синглет, 1Н),5, (синглет,2Н) i,42 (квартет, J 7 Гц, 2Н),- 3,62 (синглет, ЗН)/ 2,50 (триплет, J 7 Гц., 2Н)., 1,68-1,56 (мультиплет, 2Н),« 1,it1 (триплет, Гц, ЗН), 0,97 (триплет, J 7 Гц, ЗН). ЯМР (высокий Ri,200 МГц, СОС1з, TMC),S: 7,82-7-,23 (мультиплет, 8Н),6,70 (синглет, 1Н), 5,76 (синглет, 2Н); i,29 (квартет J 7 Гц, 2Н); 3,60 (синглет, ЗН); 2,6 (триплет, J 7 Гц, 2Н); 1,75-1,64 (мультиплет, 2Н); 1,33 (триплет, J 7 Гц, ЗН); 0,97 (триплет, J 7 Гц, ЗН). 07 Часть D. 3-карбокси-5-пропил-1- Г(2-кapбoкcидифeнил-4-ил)мeтилJпиразол. Гидролиз этих пиразоловых диэфиров проводят аналогично части D примера 1/ Из 3-карбоэтокси-5-пропил-1- С(2-карбометоксидифенил-4-ил)метил пиразола (l, г, З, ммоль) получают 0,92 г (73) соответствующего целевого соединения в виде светло-желтого твердого вещества, т.пл. 218-222 С. ЯМР (200 МГц, CDC1|, ТМС),: 7,90-7,08 (мультиплет, 8Н),- 6,66 (синглет, 1Н), 5,39 (синглет, 2Н); 3,67 (широкий пик, 4Н, С07Н+Н,,0), 1 / ..- 2, 5 (триплет, J 7,5 Гц, 2Н). 1,,58 (мультиплет, 2Н); 0,95 (триплет, J 7 Гц, М. При м е D; 7. Часть А. з.5(Oкcимeтил-5)ЗJ-пpoпилпиpaзoл. К суспензии литийалюмогидрида (5,0 г 132 ммоль) в безводном эфире (250 мл) по каплям прибавляют раствор этил-3 (5 (-пропил11иразоЛ-5) 3j-карбоксилата (12,0 г, 65,8 ммоль) в эфире (250 мл). Результирующую смесь кипятят с обратным холодильником 2ч, избыток восстановителя дезактивируют осторожным прибавлением этилацетата по каплям, органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют концентрируют и получают 8,7 (95%) целевого соединения в виде бледно-желтого воска. ЯМР (200 МГц, GDClj, ТМС),$: 5,99 (синглет, ТН); 4,5 (синглет, 2Н),- 2,56 (триплет, J 7,5 Гц; 2Н) ; 1,68-1,57 (мультиплет, 2Н); 0,93 (триплет, J 7 Гц, ЗН). Часть В. 3 Оксиметил-5-пропили 5-оксиметил-3-пропил-1- (2-карбоетоксидифенил--4-ил)метил пиразолы. Эти изомеры получают аналогично части С примера 3. Из ЗГ5(-оксиметил-5)3 |-пропИлпиазола (4,0 г, 28,5 ммоль) получают 10,6 г сырого целевого соединения, азделяемого испарительной хроматорафией на силикагеле (50% этилацеата/гексан, затем этилацетат). Выделяют 3,79 г (37%) 5-оксиметил-3-пропилового изомера (высокий Rj), МР (200 МГц, CDCl, ТМС),(Г: 7,837,12 (мультиплет, ЗН); 6,Оо (синглет, 1Н); 5,38 .(синглет, 2Н); 4,5 (синлет, 2Н), 3,6т (синглет, ЗН); 2,55 (триплет, J 8 Гц, 2Н); 1,72-1,61 (мультиплет, 2И); 0,97 (триплет, J 7 Гц, ЗН). Выделяют также 1,70 г (17) 3-ок симетил-5-пропилового изомера (низкий R|), ЯМР (200 МГц, CDClj, ТМС),д 7,,07 (мультиплет, 8Н), 6,11 (синглет, 1Н) , 5,31 (синглет, 2Н), 4,68 (синглет, 2Н); 3,63 (синглет, ЗН), 2,51 (триплет, J 7,5 Гц, 2Н) 1,68-1,57 (мультиплет, 2Н); 0,96 (триплет, J 7 Гц, ЗН). Часть С. 3 Оксиметил-5 пропил-1- Г(2-карбоксидифенил- -ил)метил пи разол. Это соединение полумают аналогич но части D примера 1. Из 3-оксиметил-5 пропил-1-(2 -ка бометок.сидифенил-4-ил)метил пира зол (1,5 г, i, ммоль) получают 1 , г (99) целевого белого твердого соединения, т.пл. 11Э-125°С. . ЯМР (200 МГц, CDClj, ТИС),и ; 7,,00 (мультиплет, ЗН); 6,03 (синглет, 1Н); +,85 (синглет, 2Н) ; (,62 (синглет 2Н); 2,47 (триплет, J 8 Гц, 2Н); 1,59-1,49 (мультипле 2Н); 0,93 (триплет,J 7 Гц, ЗН), П р и м е р 8. 5-0ксиметил-3-про пил- 1 - Г(2-карбоксидифенил-А-ил)метил пиразол. -. Это соединение получают аналогич но части D примера 1. Из 5-оксиметил-3-пропил 1 - (2 -к бометоксидифенил- 4-ил)метил пиразол l. ммоль) получают 1 ,7 г (89) указанного соединения в виде белого твердого вещества, т.пл. 51-58°С. ЯМР (200 МГц CDC1, , тис) , S : 7,91-7,04 (мультиплет, 8Н); 5,99 (синглет, 1Н); 5,16 (синглет, 2Н) , 4,43 (синглет, 2Н); 2,55 (триплет, J 7,5 Гц, 2Н):1,66-1,55 (мультипл 2Н); 0,92 (триплет, J 7 Гц, ЗН) . .Примео9. .Часть А.(5-формил-5)3 -пропил пиразол. К раствору (-оксиметил-5)3 -пропилпиразола (6,6 г, 47,1 ммоль) в метиленхлориде (250 мл) прибавляю активированный диоксид марганца (41 г, 471 ммоль) . Смесь перемешива ночь при.комнатной температуре, фил труют, концентрируют и получают 5,8 (89) целевого бледно-желтого твердого соединения. ЯМР (200 МГц, DUSO-dg, ТМС),5 : 9,84 (синглет, 1Н), 6,53 (2-синглег 1Н); 2,61 (триплет, J 7,5 Гц, 2H),i 1,68-1,53 (мультиплет, 2Н) f. 0,89 (триплет, J 8 Гц, ЗН). Часть В. З-Формил-5-пропил- и 5-формил-З-пропил-1 - (2-кapбoмeтoкcидифeнил- -ил)мeтил пиpaзoлы. Эти изомеры получают аналогично части С примера 3. Из ЗГ5 (-формил-5) 3j-пропилпиразола (2,5 г, 18,1 ммоль) получают 7,3 г сырых целевых соединений, которые разделяют Х|эоматографией на силикагеле (15% этилацетат/гексан). Выделяют 1,31 (201) 5-формил-З-пропилового изомера (высокий Rr). ЯМР (200 МГц, СВС1з, ТМС),( : 9,79 (синглет, 1Н); 7,82-7,20 (мультиплет, 8Н),- 6,73 (синглет, 1Н),. 5,71 (синглет, 2Н); 3,59 (синглет, ЗН), 2,66 (триплет, J 7,5 Гц, 2Н) ; 1,75-1,65 (мультиплет, 2Н); 0,98 (триплет, J 7 Гц, ЗН). Выделяют также 2,9 г (45) Х-формил-5-пропиловЬго изомера (низкий кр., ЯМР (200 МГц, CDCl, ТМС),Й : 9,97 (синглет, 1Н); 7,36-7,12 (мультиплет, 8Н) ; 6,б5 (синглет, 1Н); 5, (синглет, 2Н); 3,64 (синглет, ЗН); 2,55 (триплет, J 7,5 Гц, 2Н); 1,70-1,59 (мультиплет, 2Н); 0,96 (триплет, J 7 Гц, ЗН). 3-Формил-5-пропил-1-(2 -карбоксидифенил-4-ил)метил пираз ол. зто соединение получают аналогично части D примера 1. Из, 5-формил-5-пропил-1 - Т2 -карбометоксидифенил-4-ил) -метил пиразола (1,5 г, 4,1 ммоль) получают 420 мг (29) целевого аморфного твердого соединения после хроматографии на силикагеле (этилацетат). . ЯМР (200 МГц, CDClj, TMC), О: 9,94 (синглет, 1Н)j 7,96-7,10 (мультиплет, 8Н) ; 6,64 (синглет, 1Н),5,41 (синглет, 2Н); 2,53 (триплет, J 7,5 Гц, 2Н); 1,67-1,56 (мультиплет, 2Н); 0,93 (триплет, J 7 Гц, П р и м е р 10. Часть А, 5-Формил-3-пропил-1-(2-карбоксидифенил-4-ил)метил пиразол. Это соединение получают аналогично части D примера 1. Из 5-формил-3-пропил-1-(2 -карбометоксидИфенил-4-ил)метилТ пиразола (0,94 г, 2,6 ммоль) получают бОО мг (66% целевого желтого твердого соединения после хроматографии на силикагеле (этиплцетат) , г,пл. 149-153°С. ЯМР (200 МГц, СОСЬ, СВзОВ, ТМС) tf; 9,90 (мультиплет/1Н), 7,89-7,13 (мультиплет, 8Н); 6,77 (синглет,1Н); 5,69 (синглет, 2Н),- 2,66 (триплет, J 7,5 Гц, 2Н); 1,76-1,61 (мультиплет, 2Н); 0,98 (триплет, J 7 Гц, ЗН). В табл. 1 приведены примеры пиразолов по данному изобретению, которые получены по методикам примеров 1-10. П р и м е р 16. Часть А. Этил-5-формил-1- 2-(1-трифенилметилтетразол-Б-ил) дифенип - -илметил пиррол-2-карбоксила Это соединение получают ана,логйч но части С примера 3. Из этил-5-формилпиррол-2-карбокси лата (10,0 г 57,8 ммоль) и -бром метил-2-(1-трифенилметилтетразол-5-ил)дифенила (37,0 г б5,8 ммоль) получают 18, г С+З) целевого соединения в виде твердого светло-розового соединения , т.пл. ; (с ра разл ЯМР (200 МГц, CDClj, ТМС) ,6 : 9,6 (синглет, 1Н); 7,9-6,8 (мультиплет, 25Н); 6,05 .(синглет, 2Н); k,2 (квартет, J 7 Гц, 2Н); 1,25 (триплет, J 7 Гц, ЗН). Часть В, Этил-5-/1-оксипропил/-1 /2-/1-трифенилметилтетразол-5-ил/дфенил- -илметил/пиррол-2-карбоксилат В раствор 5-формил-1-{|21-(1-трифеяилмстилтетразрл-5-ил)-дифенил- -илметижпиррол-2-карбоксилата (2,0 г, 3,1 ммоль) в сухом эфире (100 мл), охлажденный до , из шприца по каплям в течение: 10 мин прибавляют раствор этилмагнийбромида (1,3 мл 3,0 М раствора в эфире, ,0 ммоль). Смесь перемешивают 2 ч и оставляют нагреваться до комнатной температуры Добавляют 10% водный раствор хлорида аммония (2(Гмл), органическую фазу промывают насыщенным водным растворо бикарбоната натрия (50 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия .(50 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и получают 2,0 г (95) белого твердого соединения, которое можно подвергнуть хроматографированию на силикагеле, но обычно используют без Дополнительной очистки, оно дает одно пятно при ТСХ 7 2ь ЯМР (200 МГц, CDCl, TMC),( 7,87-6,72 (мульткплет, 24Н)i 6,22 (дублет, J 4 Гц, 1Н),- 5,72 (АВ-квартет, J 12 Гц, J 16 Гц, 2Н) I,k2А,28 (мультиплет, 1Н), ,1б (квартет., J 7 Гц, 2Н), 1,81-1,7 (мультиплет)-; 1,26 (триплет, J 7 Гц, ЗН), 0,82 (триплет, J 7 Гц, ЗН). Часть С. /Цис- и тpaнc-/этил-5-/1-пpoпeнил/-1 -/2 -/1-трифенилметилтетразол-5-ил/дифенил- -илметил/пиррол-2-карбоксилат. К раствору этил-5-/1-ОКСипропил/-1-/2 -1-трифенилметилтётразол-5-ил//дифенил-А-илметил/пирро/1-2-карбоксилата (2,0 г, 3,0 ммоль) в метиленхлориде (100 мл) при О С прибав4:1яют DBU (2,0 мл, 12,0 ммоль), а затем метансульфонилхлорид (0,7 мл, Г 9,0 ммоль). Смесь перемешивают ночь при комнатной температуре, прибавляют еще DBU (2,О мл) и метансульфонилхлорид (0,7 мл) и перемешивают еще 2k ч. Смесь выливают в делительную воронку, промывают водой ( мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), сушат над сульфатом, магния, фильтруют и концентрируют. Сырой остаток очищают хроматографией на силикагеле (150 г, 10-30 этилацетат/гексан) и получают целевое соединение в виде смеси цис/транс-изомеров (приблизительно 1/4). ЯМР (200 МГц, СОС1з, ТМС, тринс-изомер),о : 7,88-6,75 (мультиплет, 24Н); 6,33 (дублет, J t Гц, 1Н); 6,19-6,13 (мультиплет, 2Н) , 5,56 (син-; глет, 2Н)J 4,1 А (квартет, J 7 Гц, 2Н); 1,68 (дублет, J 5 Гц, ЗН); 1,24 (триплет J 7 Гц, ЗН). Наличие цис-изомера подтверждается присутствием слабого синглета бензил ьного метилена при 5,66 , а также сравнительно слабого дублета (J 5 Гц) аллильного метила при 1,85. Эту цис/транс смесь Можно испольовать на следующей стадии или раздеить перед дальнейшими превращениями то ведет к пропенильным аналогам. -1-С2-(1Часть D. Этил-5-н-пропилтрифенилметилтетразол-5-ил)дифенил4-илметилДпиррол-2-карбоксилат. Раствор /цис и транс-/этил-5-/1 пропенил/-1-/2-/1-трифенилметилетразол-5-ил/дифенил-4-илметил/пир-, ол-2-карбоксилата (350 мг, 0,53 ммоль бензоле (35 мл), содержащий 5% Pd/C (35 мг) в сосуде Пара помещают в аппарат Пара при 2,8 ати Нл и г встряхивают ч при комнатной температуре. Смесь фильтруют через Gel ice под вакуумом, концентрируют и получают 350 мг белого твёрдого продукта ЯМ (200 МГц, СВС1з, ТМС),. : 7,88-6,68 (мультиплет, ); 6,01(дублет, J k Гц, 111), 5,58 (синглет, 2Н); ,14 (квартет, J 7 Гц, 2Н); 2,33 (триплет, J 7,5 Гц, 2Н) 1,57-1,50 (мультиплет, 2Н); 1,25 (триплет, J 7 Гц, ЗН); 0,88 (триплет J 7,5 Гц, ЗН). Часть Е. Этил-5Н-пропил-1- 2 -(1-тетраэол-5-ил)дифенил- -ил-метил 1пиррол-2-карбоксилат. Это соединение получают аналогич. но части С примера 3. Изэтил-5-н-пропил-1- 2-(Т-трифенилметилтетразол-5-ил)дифенил-4-ияметил;}пирррл-2-карбоксилата(ЛООмг, 0,6 ммоль) получают 126 мг (50) целевого соединения в виде аморфного белого продукта. ЯНР (200 МГц, CDCl,, TMC),S: 7,87-6,83 (мультиплет, ЭН),- 6,05 (дублет, J Гц, 1Н), 5,56 (синглет, 2Н); 4,20 (квартет, J 7 Гц, 2Н); 2,kQ (триплет, J - 7,5 Гц; 2Н) 1,68-.1,57 (йультиплет, 2Н); 1,31 (триплет, J 7 Гц, ЗН); 0,95 (триплет, J 7 Гц, ЗН). П р и м е р 17. Часть А. Этил-5-формил-1-(2 -т рет-буто КС и ка рбон и лд ифе н и л -t - и л) Мб тил |пиррол-2-карбоксилат. Это соединение получают аналогично части С примера 3. Из этил-5-формилпиррол-2-карбокси лата .(,0 г, 23,9 ммоль) и трет-бутил- -бромметилдифенил-2-карбоксилата (10,0 г 28,7 ммоль) получают 8,2 (71) целевого соединения в виде бледно-желтого масла после хроматографии на силикагеле (10% этилацетат/гексан). ЯМР (200 МГц, CDClj, ТМС) ,0 : 9,7 (синглет, .1Н); 7,78-6,96 (мультиплет ЮН),- 6,19 (синглет, 2Н) , 4,30 (квар тет, J 7,5 Гц, .2НЬ, 1,35 (триплет j, Гц, ЗН); 1,15 (синглет, 9Н) Часть В. Этил-5-/1-оксипропил-1-//2-трет-бутоксикарбонилдифенил-4-/ил/метиЛ/пиррол-2-карбоксилат, Это соединение получают аналогично части В примера 16. , 7 Из этил-5-формил-1-(2 -трет-бутoкcикapбoнилдифeнил- 4-ил)мeтилjпиpрол-2-карбоксилата (7,2 г, 1б,6 ммоль) получают 6, г (83) целевого соединения после хроматографии на силикагеле (10 этилацетат/гексан). ЯМР (200.МГЦ, CDC1,,, ТМС),б : 7,77-6,90 (мультиплет, 9Н);6,2А (дублет, J Ц Гц, 1Н); 5,85 (АВ-квартет, J 17 Гц, J 23 Гц, 2Н), 4,51 (мультиплет, 1Н) | ,20 (квартет, J 7,5 Гц, 2Н); 1,39 (мультиплет, 2Н), 1,27 (триплет, J 7,5 Гц, ЗН); 1,21 (синглет, 9Н) , 0,95 (триплет, J 7,5 Гц, ЗН). Часть С. /цис- и транс- /этил-5-/1-пропенил/-1-//2 -трет-бутоксикарбонилдифенил-4-ил/метил/пиррол-2-карбоксилат.. Эту цис-транс-смесь (в данном случае получают лишь около 10% цис-изомера) получают аналогично части С примера 1б. Из этил-5-/1-оксипропил/-1-//2 -трет-бутоксикарбонилдифенил-4-ил/мет 1л/пиррол-2-карбоксилата (5,7 г, 12,3 ммоль) получают целевое соединение в виде вязкого желтого масла после хроматографии на си/пикагеле. ЯМР (200 МГц, CDClj, ТМС, транс-изомер), о : 7,77-6,99 (мультиплет, ЮН); 6,35-6,25 (мультипдет, 2Н) ; 5,72 (синглет, 2Н); 4,22 (квартет, J 7 Гц, 2Н)-; 1 ,83 (дублет, J 5 Гц, ЗН); 1,26 (триплет, J 7 Гц, ЗН); 1 ,18 (синглет, 9Н). Часть D. Этил-5-н-пропил-1-(2 -трет-бутоксикарбонилдифенил-4-ил)метилJпиppoл-2-кapбoкcилaт. I Это соединение получают аналогично части D примера 1б. Из /цис- и транс-/этил-5-/1-пропенил-1-//2 -трет-бутоксикарбоиилдифенил-4-ил/метил/пиррол-2-карбоксилата (1,2 г, 2,7 ммоль) получают 0,9 г (75%) целевого соединения в виде вязкого масла после хроматографии на силикагеле (10% этилацетат/гексан). ЯМР (200 МГц, CDCl, TMC),ff ; j 7,78-6,90 (мультиплет, 9Н) ;6,05 (дублет, J 47Гц, 1Н); 5,68 (синглет. 1Н); 4,20 (квартет, J 7 Гц, 2Н); 2,51 (триплет, J 7,5 Гц, 2Н); 1,721,57 (мультиплет, 2Н); 1,29 (триплет, J 7 Гц, ЗН), 1,20 (синглет, 9Н); 0,96 (триплет, J 7 Гц, ЗН). 2У Часть Е. Этил- -н-пропил-1-. (2-карбоксидифенил- -ил)метил пиррол-2-карбоксилат. Этил-5 н-пропил-1-L(2 -трет-бутрк сикарбонилдифен ил-4-ил) метил } пиррол-2-карбоксилат (600 мг, 1,3 ммоЛь) перемешивают с муравьиной кислотой (6 мл) t ч при комнатной температуре (происходит медленное растворение до гомогенного желтого раствора). Смесь разбавляют приблизительно 50 мл воды и .получают белый осадок, который отфильтровывают, затем очищают на сили кагеле хроматографией (10% этилацетат гексан) и получают ilS мг (80|) соединения, т.пл. 111-11S°C. ЯМР (200 МГц, СВСЦ , ТМС) , 6 : 7,92-6,91 (мультиплет, 9Н); 6,02 (дублет, J k Гц, 1Н); 5,65 (сингле 2Н); i,19 (квартет, J 7 Гц, 2Н), 2,9 (триплет, J 7,5 Гц, 2Н),- 1,67 1,55 (мультиплет, 2Н) ; 1,2б (триплет, J 7 Гц, ЗН); 0,92 (триплет, J 7 Гц, ЗН). Пример 18. Часть А. 5-н-Пропил-1- р2 -карбок сидифен-ил-.-ил) метил пиррол-2-карбоновая кислота. Это соединение получают аналогично части D примеру 1. Из этил-5-н-п:ропил-1-|(2 -карбоксидифенил-4-ил)метил пиррол-2-карбок силата (235 мг, 0,6 ммоль) получают 188 мг (86%) целевого белого твердого соединения, т.пл. 135-137 С (с разл.). ЯМР (200 МГц, CDClj, , ТМС) 7,86-6,88 (мультиплет, 9Н) , 6,05 (дублет, J t Гц, 1Н) ;. 5, б2 (синглет, 2Н); 2,50 (триплет, J 7.Гц, 2Н); 1,70-1,5S (мультиплет, 2Н); 0,95 (триплет, J 7 Гц, ЗН). При м е р 20. Часть А. 5-н-Пропилпиррол-2-карбоксальдегид. К безводному раствору димера 6-диметиламино-1-азафульвена (125; 12,0 г k3, ммоль) в ТГФ (500 мл) при -15С по каплям прибавляют раствор 5-бутиллития в пентане (1,7 М, 87 мл, 147 ммоль). в течение 5 мин. Желтый мутный раствор медленно нагревают до в течение 10 мин и перемешивают при этой температуре еще 20 мин. Результирующий темно-фиолетовый раствор обрабатывают 1-иодопропаном (19,2 мл, 196 ммоль) и оставляют на 07 2 ч нагреваться до комнатной температуры. Смесь обрабатывают водой (20 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и кипятят с обратным холодильником 15 ч. Смесь экстрагируют метиленхлоридом, органическую фазу промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния фильтруют и концентрируют на роторном испарителе до темного жидкого остатка (15V2 г). Хроматографией (силикагель, 500 г, зтилацетат/гексан, 5/95) получают 7,85 ,г (60%) целевого соединения в виде светло-коричневой жидкости . ,л ЯМР (200 МГц, CBCl, ТИС) , б: 1 0,6-10,i (широкий пик, 1Н); 9,35 (синглет, ТН); 6,90 .(триплет, J 1-2 Гц, 1Н);6,05 (триплет, J 1-2 Гц, 1Н),- 2,6 (триплет, J 7 Гц, 2Н), 1,75-1 ,55 (мультиплет, 2Н); 1,00,8 (триплет, J 7 Гц, ЗЮ. Часть В. 5-н-ПроПИл-1- ;(2 -трет-бутоксикарбонилдифенил- -ил)метилJпиррол-2-карбоксальдегид. К раствору 5-н-пропилпиррол-2-карбоксальдегида (2,5 г, 18,9 ммоль) и трет-бутил-4 -бромметилдифенил-2-карбоксилата (7,2 г, 20,7 ммоль) в метиленхлориде (75 мл) прибавляют 2,5N NaOH (15 мл) и Aliquac-ЗЗб (1,5 г, 3,7 ммоль). Смесь энергично перемешивают ночь при комнатной температуре (около 18 ч). Органическую фазу промывают водой (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и получают 10,1 г темного масляного остатка. Хроматографией (силикагель, ЗРО г, этилацетат/ге.ксан, 1/9) получают 5,8 г (79) бледно-желтого вязкого масла.. МР (200 МГц, CDCl,, ТМС) , d : 9,6 (синглет, 1Н); 7,78-6,96 (мультиплет, 9Н)-, 6,-15 (дублет,.J 3 Гц, 1Н); 5,б9 (синглет, 2Н); 2,53 (трилет, J 7,5 Гц, 2Н) 1 72-1 61 (мультиплет, 2Н); (синглет, 9Н); 0,97 (триплет, J 7 Гц, ЗН). Часть С. 5-н-Пропил-1-(2-карбокидифенил-4-ил)метил пиррол-2-карбокальдегид, Это соединение получают аналогичо части Е примера 18. В данном слуае разбавление реакционной смеси водой дает масляный осадок, затем ег экстрагируют этилацетатом, органичес кую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией. Из 5-н-прйпил-1-Г(2 -трет-бутокси ;карбонилдифенил- -ил)метилЗпиррол-2-карбоксальдегида (1,0 г, 2,55 ммоль и муравьиной кислоты (10 мл) получа- ют 0,6 г (72%) целевого белого твер дого соединения, т.пл. 117-120 С. ЯМР (200 МГц, CDClj, ТМС),0 : 9, (синглет, 1Н) ; 7,93-6,95 (мультиплет, 9Н), 6,13 (дублет, J Гц, 1Н); 5,68 (синглет, 2Н); 5,3-5,0 (широкий пик, 1Н, исчезает в ), .2,51 (триплет, J 7,5 Гц, 2Н), 1,б7 1,55 (нуль,типлет, 2Н), 0,92 (триплет J 7 Гц, ЗН). В табл. 2 приведены примеры пирролов, по данному изобретению, которы получены по методикам примеров 16-20 Соединения по примерам 21-23 полу чают следующим образом. П р и м е р 21. Часть А. Этил-5,-/1-оксибутил/-1-/ 2 -1-трифенилметилтетразол-5-ил/дифе . нил- -илмеТИЛ/пиррол-2-карбоксилат. Это соединение Получ-эют аналогично части В примера 1б. . , , Из ЭТИЛ-5-ФОРМИЛ-1- 2 -(1-трифенил-метилтетра зол-5-ил) -дифенил-|-ил метил пиррол-2-карбоксилата (5,0 г, 7,77 ммоль) и н-пропилмагнийхлорида (5,8 мл 2,0 М раствора в эфире, 11,6 ммоль). получают 5,5 г целевого соединения в виде вязкого желтого .масла после обработки и используют на следующей стадии-без дополнительной очистки,j ЯМР (200 МГц, CDClg, ТМС),б : 7,77-б;90. (мультиплет, 9Н),- 6, (дублет, J Гц, Ш) 5,85 (квар. тет, J 17 Гц и 23 Гц, 2Н); 4,51 (мультиплет, 1Н)/ 4,20 (квартет, J 7,5 Гц, 2Н), 1,85 (мультиплет, 4Н); 1,27 (триплет, J 7,5 Гц, ЗН); 1,21 (синглет, 9Н); 0,95 (триплет, J 7,5 Гц, ЗН). Часть В../цист и транс- /этил-5-/1-бутенил/-1-/2 -/1-трифенилметилтётразол-5-ил/дифенил-4-илметил/пир(рол 2-карбоксила т. Это соединение пблучают аналогично части С примера 16. Из этил-5-/1-оксибутил/-Г-/2-/тр фенилметилтетразол-5-ил/-дифенил-Ч732-илметил/пиррол-2-карбоксилата (8,9 г, 12,9 ммоль), метансульфонилхлорида (5,9 мл, 77,6 ммоль) и DBU (11,8 мл, 77,6 ммоль) в ТГФ (150 мл) получают 4,3 г (49) целевого твердого белого соединения после хроматографии на силикагеле (4QO. г, этилацетат/гексан, 1/4), т.пл. 119-121 С. ЯМР (200 МГц, CDCU, ТМС),0 : 7,88-6,77 (мультиплет, 24Н); 6,366,06 (мультиплет, ЗН, 2Н-винил + 1Н-пиррол)i 5,57 (синглет, 2Н); 4,14 (квартет, J 7 Гц, 2Н); 2,10-1,97 (мультиплет, 2Н); 1,25 (триплет, J 7 Гц, ЗН); 0,94 (триплет, J 7 Гц, ЗН). , Часть С. Зтил-5-н-бутил-1- 2 -(1-трифенилметилтетразол-5-ил)дифенил-4-илмeтилJпиppoл-2-кapбoкcилaт. .Это соединение получают аналогично масти D примера 1б. Из /цис- и транс-/этил-5-/1-бутенил/- -/2-/1-трифенилметилтетразол-5-ил/дифенил-4-илметил/пиррол-2-карбоксилата (4,0 г, 5,97 ммоль) и 5 Pd/C (0,60 г) в бензоле (200 мл) в Н (2,8 атм) получают 3,66 г(91%) целевого белого твердого соединения после фильтрования и концентрирования и используют без дополнительной очистки.( ЯМР (200 МГц, CDClj, ТМС),д: 7,88-6,68 (мультиплет,244); 6,01 (дублет, J 4 Гц, 1Н); 5,53 (синглет, 2Н) , 4,15 (квартет, J 7 Гц, 2Н),- 2,36 (триплет, J 7 Гц, 2Н) , 1,55-1,47 (мультиплет, 2Н); 1,32-1,18 (мультиплет и триплет, J 7 Гц, 5Н) ; 0,83 (триплет, J 7 Гц, ЗН). Часть D. Этил-5-н-бутил-1- 2-(1Н-тетразол-5-ил)-дифенил-4-ил-метил пиррол-2-карбоксилат. К суспензии этил-5-н-бутил-1- 2 -(-трифенилметилтетразол-5-ил)дифенил-4-илметил2 пиррол-2-карбоксилата (3,0 г, 4,45 ммоль)в зтилацетате (20 мл) (поскольку исходное соединение не легко суспендируется в воде, что обусловлено его воскообразным характером, его сначала растворяют в этилацетате) по каплям в течение нескольких минут прибавляют раствор трифторуксусной кислоты в воде (10/10 мл). Суспензию перемешивают еще 30 мин и затем подщелачивают i 4N NaOH (50 мл). Смесь дважды; экстрагируют эфиром (100 мл), водную фазу подкисляют до рН 4 4N НС1 и пблучают

3,i

белый осадок, который фильтруют с от сасыванием, промывают водой и гексаном, сушат под вакуумом и получают 1 ,23 () указанного соединения в виде белого твердого вещества после хроматографии на силикагеле (30 г, этилацетат) и перекристаллизации из смеси этилацетат/гексан, т.пл. 1571584. ..

ЯМР (200 МГц, CDCU , ТИС),О : 8,1t-.6,89 (мультиплет, 9Н); 6,05 (дублет, J Д Гц, in), 5,59 (синглет, 2Н) ; ,15 (квартет, J 7 Гц, 2Н); 2,53 (триплет, J - 7 Гц, 2Н) j 1,,б4-1,53 (мультиплет, 2Н),- 1,421,22 (мультиплет и триплет, J 7 Гц 5Н),- 0,9:0 (триплет, J 7 Гц, ЗН).

Пример 22.

Часть А. 5 н-Бутил-Т- 2-(-1Н-тетразол-5-ил)дифeнил- -илмeтилJ-пиppoл-2-кapбoнoвaя кислота.

Это соединение получают аналогично части D примера 1. . .

Из этил-5-н бутил-1- 2 (1г1-тетразол-5 Ил)дифенил- -илметил7пиррол-2-карбоксцлата (0,97 г, 2,25 ммоль) получают 0,68 г (75) белого твердого вещества, т.пл. 190-191°С (разл.) Диз смеси этилацетат/этиловый спирт/ гексан).

ЯМР (200 МГц, CDC13, ТМС),: 7,8.6-6,82 (мультиплет, 9Н); 6,05 (дублет, J Гц, 1Н), 5,56 (синглет, 2Н); 2,51 (триплет, J 7 Гц, 2Н) ; 1,62-1,.5 (мультиплет, 2Н) , 1,41-1,26 (мультиплет, 2Н),- 0,89 (триплет, J 7 ц, ЗН) .

Пример23.

Часть А. 5-н-Пропил-1-| 2 -трифенилметилтетразол-5-ил) дифенил-4-илмвtилJпиppoл-2-кapбoкcaльдeгид.

Это соединение получают аналогично части В примера 20..

Из 5-н-пропйлпиррол-2-карбоксальдегида (2,0 г, 15,1 ммоль) и 4 -бромметил-2-(1-трифенилметилтетразол-5 -ил)дифенила (10,9 г, 19,7 ммоль) получают 5,, 2 г (75) желтого твердого вещества после хроматографирования . на силикагеле (550 .г, этилацетат/гексан , 1/9).

ЯМР (200 МГц, CDC13, ТМС),6 : 9, (синглет, 1Н), 7,9-6,7 (мультиплет, ), 6,10 (дублет, J 2 Гц, IH); 5,,50 (синглет, 2Н); 2,35 (триплет, J 7 Гц, 2Н); 1,7-1,5 (мультиплет, 2Н); 0,8 (триплет, J 7 Гц,

ЗН).

09907

, Часть В. 5-н-пропил-1- 2-(1H-тeтpaзoл-5-ил)дифeнил- l-илмeтил-|Пиppoл. -2-карбоксальдегид.

К раствору 5-н-прот1ил-1- 2-(1 -трифенилметилтетразол-5 ил)дифенил- -илметилЗпиррол--2-кд,рбоксальдегида (k,05 г, 6,6 ммоль) в ТГФ (25 мл) прибавляют N НС1 (.П мл) при пере Q мешивании. Смесь перемешивают при -комнатной температуре 5 ч. ТГФ удаляют на роторном испарителе остаток доводят до рН 5-6 % NaOH (около 10 мл). Продукт экстрагируют этилаце15 татом (2x50 мл), органический слой сушат над сульфатом , фильтруют и концентрируют. Хроматографией красного твердого остатка (1,97 г) на силикагеле (30 г, этилацетат/гексан, 20 1/1) получают 1 , г целевого соединения в виде бледно-розового вещества, т.пл. 68-71 С.

ЯМР (200 МГц, CDC1-, ,ТМС) ,й : 9,3 (синглет, 1Н); 7,87-6,86 (муль25 типлет, 9Н); 6,19 (дублет, J Гц, 1Н); 5,57 (синглет, 2И); 2,53 (триплет, J 7,5 Гц, 2Н), 1,70-1,59 (м/льтиплет, 2Н); 0,93 (триплет, J 7,3 Гц, ЗН).

30 Гормон ангиотензии II (АИ) вызывает множество биологических реакций (например, сжатие сосудов) стимулированием рецепторов на клеточных мембранах. При идентификации таких соединений, как антагонисты АИ, способных взаимодействовать с АН-рецепторами, сначала проводят оценку связывания лиганд - рецептор. Оценку rvpoводят по известному способу, но с некоторыми модификациями. Готовят.реакционную смесь, содержащую кортикальные микросомы надпочечников (источник АИ - рецепторов) в трис-буфере и 2 с антагонистом АИ или 46 без него. Эту смесь инкубируют 1 ч при комнатной температуре.и затем реакцию обрывают быстрой фильтрацией и очисткой через стеклянный микроволоконный фильтр. Связанный на рецепторах H-A1I, задержанный фильтром, количественно измеряют сцинтилляционным счетчиком. Ингибирующая концентрация (JGgQ) потенциального АИантагониста, дзьщая 50 замещения 55/общего специфически связанного Н-АИ является мерой аффинности таких соединений к АИ-рецепторам (см.табл.3).

Возможный антигипертонический эффект соединений по изобретению можно показать введением соединений крысам, превращенным в гипертоников перетягиванием левой почечной артерии

В этом способе кровяное давление повышается за счет увеличения выработки ренинаи последующего повышения концентрации АИ. Соединения вводят орально и/или внутривенно через канюлю в яремной вене. Артериальное кровяное давление непрерывно измеряют прямо через канюлю в сонной артерии и записывают с помощью датчика давления и самописца. Кровяное давление после обработки сравнивают с давлением до обработки для определения антигипертонического действия соединений (см, табл. 3). Препаративные формы. Соединения по изобретению можно вводить при лечении гипертонии любыми способами, ведущими к достижению контакта активного ингредиента с местом воздействия в теле теплокровного животного (подразумеваются животные, обладающие гемостатическим механизмом включая млекопитающих и птиц). Например парэнтерально, т.е. подкожно, внутривенно , внутримышечно или внутрибрюшинно. Кроме того.в некоторых случаях можно проводить оральное введение. .

Соединения можно вводить индивидуально, но, как правило, их вводят с фармацевтическим носителем, выбранным с учетом способа введения и стандартной фармацевтической практики. Диуретики, такие, как фуроземид и гидрохлортиазид, могут усиливать антигипертонический эффект соединений, если лекарства вводить в смеси или если-диуретики вводить перед соединениями. Соединения можно использовать в сочетании с нестереидными противовоспалительными лекарствами (NSAID) такими, как ибупрофен, индометацин, пироксикам, напроксен, кетопрофен, толметин, меклофенамат, сулиндак и азапропазон для предотвращения повреждения почек, что иногда происходит при,применении NSAIO.

Вводимая доза зависит от возраста здоровья, и веса пациента, тяжести заболевания, типа сопутствующего лечения, частоты введения и от природы требуемого эффекта. Обычно дневная доза активного ингредиента около 0,5-5-00 мг/кг веса тела. Как правило

для достижения нужного результата при одном и больше введении эффективной является доза 1-100, предпочтительно 2-80 мг/кг в день.

Активный ингредиент можно вводить орально в твердой препаративной форме, такой как капсулы, таблетки, порошки или в жидкой препаративной форме, такой как эликсиры, сиропы и суспензии. Его можно также вводить парэнтерально в стерильной жидкой препаративной форме.

Желатиновые капсулы содержат активный ингредиент и порошкообразные носители, такие как лактоза, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магни стеариновая кислота и т.п. Аналогичные разбавители можно использовать для получения прессованных таблеток. Как таблетки, так и капсулы можно получать в виде продуктов для пролонгированного высвобождения, чтобы обеспечить непрерывное выделения лекарства в течение длительного времени. Прессованные таблетки можно покрывать сахаром или пленкой, маскирующей нежелательный привкус и защищающей таблетку от атмосферы, либо покрывать специальным покрытием для селективного расщепления в желудочнокишечном тракте.

Жидкие дозированные формы для орального введения могут содержать красители и отдушки, облегчающие прием лекарства пациентом, I

Носителями для парэнтерального введения являются как правило вода, подходящее масло, изотонический раствор, водный раствор глюкозы (декстрозы) и подобные растворы Сахаров и гликолей, таких как пропиленгликоль и полиэтиленгликоли. Растворы для парэнтерального введения содержат предпочтительно водорастворимые соли активного ингредиента, подходящие стабилизаторы и при необходимости буферные соединения. Подходящими стабилизаторами являются такие антиоксиданты, как бисульфит и сульфит натрия, аскорбиновая кислота, в индивидуальной форме или в сочетании. Кроме того, используют лимонную кислоту и ее соли, а также ЭДТУК. Парэнтеральные растворы могут содержать консерванты, такие как бензалконий хлорид, метил- или пропилпарабен и хлорбутанол. Капсулы получают наполнением стандартных состоящихиз двух частей твердых желатиновых капсул, каждая из которых содержит по 100 мг порошкообразного активного ингредиента, 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и 6 мг стеарата магния. Мягкие желатиновые капсулы. Получают смесь активного ингредиента с усвояемым маслом, таким как соевое, хлопковое или оливковое масло и вводят с помощью Hacocfa положительного вытеснения в желатину с получением мягких желатиновых капсул, содержащих по 100 мг активного ингредиента. Капсулы промывают и сушат. Таблетки получают обычными способами и каждая препаративная единица содержит 100 мг активного ингредиента, 0,2 мг коллоидального диоксида кремния, 5 мг и стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала и 98,3 мг лактозы. Можно использовать соответствующие покрытия для улучшения вкуса или задержки усвоения. Парэнтеральную композицию, пригодную для введения инъекцией, полу-, чают перемешиванием 1,5 мае. актив-; кого ингредиента в ТО об.пропиленгликоля. Раствор доводят до конечного объема водой для инъекций и стерилизуют. Водная суспензия для орального введения (5 мл) содержит 100 мг тонкоизмельченного актийного ингредиента,. ,100 мг натрийкарбоксиметилцбллюлозы, 5 мг бензоата натрия, 1,0 г раствора сорбита V.S.P. и 0,025 мл ванилина. Положительный эффект изобретения заключается в повышении антигипертонической активности полученных соединений за счет блокирования рецептора ангиотензина II. Результаты фармакологических испытаний известных и предложенных соединении пpeдctaaлeны в табл. . , Таким образом, известные соединения обладают очень низкой антигипертонической активностью и небольшой аффинностью для связывания рецептора ангиотензина II, Все соединения в соответствии с изобретением, за, исключением соединения по примеру 18, имеют ИК дменее 10 мкм. Хотя и ИК5оСоединения по примене ак че 10 ра та но ф где при вод сое где а Y 18 превышает 12 мкм, это соедие проявляет антигипертоническую вность при введении крысам с поой гипертонией при дозировке /кг внутривенно и 100 мг/кг пероно. редложенные соединения на испыях in vivo с животными значительтоксичности не проявили. рмула изобретения пособ получения азолов формулы J % алкил, Сз-Cg - алкенил или Cri20R4, водород, ,- алкил, -(CH2)r,-ORc. или CHOi ,, и X принимают указанные значения ; - алкил или СНО, словий, что, когда Rg - СНО, од, подвергают взаимодействию с нением формулы 5 принимает указанные значения, галоген, с выделением соединем

Связывание с рецепПримерытором ангиотензина II, JCgg , мкмоль

0,72

6,7 1,0

Э,5 2,3

з,о

. ,Г

3,

1,6 з;о

12,0

Су1цественное снижение давления крови при 10 мг/кг и меньше.

Су|цественное снижение давления крови при 100 мг/кг и меньше.

Активность отсутствует при 30 мг/кг (внутривенно) или 30 мг/кг (орально).

АКТИВНОСТЬ отсутствует при введении дозы ТОО мг/кг. испытывали.

k2

1709907 Продолжение табл.2

Т, а б л и ц а 3

Антигйпертоническое действие на крыс с почечной гипертонией

Оральная акВнутривеннаятивность активность

NA

+ : + +

; +

+ + + . . -)-.

NA

Ч.

NT NA

A

и

+

чNA :

A

+

+

NA A - +

+

Таблица 4 к ИК(мкмоль) для ингибирования связывания ЗН-ангиотензина препарату адренального рецептора крыс.