СПОСОБ НАНЕСЕНИЯ ПОКРЫТИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ И/ИЛИ КОРМОВЫХ ВЕЩЕСТВ Российский патент 1997 года по МПК A61K9/32 

Изобретение относится к способу покрытия действующих начал составом, содержащим один или несколько чувствительных к рН полимеров. Оно относится более конкретно к способам покрытия лекарственных и/или кормовых (пищевых) действующих начал водной эмульсией или суспензией одного или нескольких, чувствительных к рН полимеров.

Давно известно покрытие действующих начал чувствительными к рН полимерами, в известных случаях смешанными с гидрофобным веществом, таким, как стеариновая кислота и/или водонерастворимый полимер, такой, как этилцеллюлоза. Эти покрытия, в частности, описаны в заявках на патенты, опубликованных под номерами: патент США 4832967, европейски патент 260186 или европейский патент 188953.

Согласно этим заявкам покрытие сферических частиц метионина и/или лизина осуществляет по технологии псевдоожиженного слоя с помощью раствора, чувствительного к рН полимера, растворенного в одном или нескольких органических растворителях, таких, как галогенсодержащие растворители, спирты или простые эфиры. Этот способ позволяет осуществлять пульверизацию одного или нескольких чувствительных к рН полимеров, но имеет тот недостаток, что нужно вводить значительное количество растворителей, около 20-100 г растворителей на 1 г чувствительного к рН полимера. К недостатка м этого способа относится тот факт, что необходимо вводить в кормовые продукты растворители, экотоксичность которых вполне вероятна.

Изобретение позволяет покрывать с помощью чувствительных к рН полимеров действующие начала, такие, как аминокислоты или витамины, избегая максимально использования органических растворителей, несовместимых с биологическими средами.

На деле изобретение относится к способам покрытия лекарственных и/или кормовых действующих начал одним или несколькими, чувствительными к рН полимерами путем пульверизации на эти действующие начала водной эмульсии или дисперсии одного или нескольких, чувствительных к рН полимеров, и это несмотря на значительную водорастворимость некоторых покрываемых действующих начал, как особенно лизин или его производные. Лекарственные и/и ли кормовые, покрываемые действующие начала предпочтительно находятся в форме гранул, имеющих диаметр 0,3-3 мм.

Осаждение покрытия из водной эмульсии позволяет иметь значительную экономию при осуществлении способа, так как при этом осуществлении избегают использования устройств для рекуперации растворителей, дорогостоящих с точки зрения капиталовложений и обеспечения безопасности. Такое осуществление способа также позволяет повышать производительность по сравнению со способами, используемыми в уровне техники.

Чувствительные к рН полимеры, используемые в способе согласно изобретению, выбираются особенно среди следующих:
поливинилацетали сложных ацетилуксусных эфиров, замещенные диалкилированными азотсодержащими группами, такими, как диэтиламино-группа;
сополимеры диалкиламиноалкилакрилатов и-метакрилатов со сложным акриловым или метакриловым эфиром или акриловой или метакриловой кислотой;
сополимеры стирола или акрилонитрила с изомерами или производными винилпиридина.

Из группы цитированных полимеров предпочитают использовать сополимеры стирола с 2-винил-пиридином.

Лекарственные действующие начала выбирают среди витаминов, антибиотиков, антипаразитических соединений, гормонов. Кормовые действующие начала выбирают среди предельно основных аминокислот, таких, как метионин и/или лизин и/или триптофан.

К этим действующим началам можно добавлять наполнители, в известных случаях пластинчатые, которые облегчают расслаивание в пищеварительном тракте. Эти наполнители выбирают особенно среди чувствительных к рН или нет наполнителей, таких, как, например, тальк и/или диоксид кремния и/или карбонаты и/или комплексные полифосфаты, такие, как на основе Na₂O, CaO, P₂O₅ и Al₂O₃. Также можно вводить в эти действующие начала связующие, выбираемые среди жирных кислот или сложных эфиров, целлюлозы (такая, например, как продаваемая под названием Avicel) или ее производных, особенно этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, а также из сополимеров основного характера. Совокупность действующего начала или действующих начал с добавками образует ядро гранулы, которую затем покрывают чувствительными к рН полимером или полимерами, пульверизуемыми в виде водной эмульсии.

Эти лекарственные или кормовые действующие начала, в известных случаях с добавкой и покрытые чувствительным к рН полимером, особенно интересы для кормления жвачных животных, так как они мало или совсем не разрушаются во время прохождения в рубце, а выделяются в сычуге и/или кишечнике жвачных животных.

Покрытие осуществляют путем пульверизации водной эмульсии или суспензии содержащей чувствительный к рН полимер или полимеры. Эту эмульсию или эту дисперсию получают путем смешения органического раствора, содержащего чувствительный к рН полимер или полимеры, с водным раствором, содержащим эмульгатор.

Эмульсия для покрытия также может содержать добавки, как вышеуказанные, также как антистатики, пластификаторы, красители и прилипатели. Предпочитают использовать водную дисперсию, содержащую один или несколько чувствительных к рН полимеров, гидрофобное вещество и в известных случаях содержащую водонерастворимый полимер.

Гидрофобное вещество выбирают предпочтительно среди жирных кислот с 12-22 С-атомами, таких, как, например, стеариновая кислота или бегеновая кислота. Эмульгатор может быть выбран среди сложных эфиров жирных кислот или солей жирных кислот. В этом последнем случае эмульгатор может быть получен "in situ" путем получения соли жирной кислоты с основанием, выбираемым среди гидроксидов щелочных металлов и аммония.

Водонерастворимый полимер предпочтительно выбирается среди простых и сложных, не гидролизуемых эфиров целлюлозы, таких, как этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы, ацетобутират целлюлозы.

Органический растворитель для чувствительного к рН полимера или полимеров выбирается среди линейных или разветвленных спиртов по крайней мере с четырьмя С-атомами; сложных эфиров, таких, как алкилацетаты; простых эфиров, таких, как, например, диизопропиловый эфир; кетонов, таких, как метилизобутилкетон, и галогенированных растворителей, таких, как тетрахлорэтан, трихлорэтан, дихлорэтан, хлороформ и дихлорметан.

Эмульсию готовят путем смешения водной фазы с органической фазой. С точки зрения осуществления предпочитают, чтобы водная фаза составляла 97-60% по объему, а органическая фаза 3-40% по объему.

Водная фаза содержит эмульгатор и/или один из его предшественников, позволяющий получать "in situ" эмульгатор. Так, она содержит особенно 0-10 мас. эмульгатора, выбираемого, как указано выше, среди сложных эфиров или солей жирных кислот и/или она содержит 0-1 мас. гидроксида щелочного металла или аммония. Несомненно, что для получения эмульсии должно быть наличие по крайней мере одной из двух групп составляющих; либо эмульгатора, либо гидроксида щелочного металла или аммония и жирной кислоты. Минимальное количество добавленного или образовавшегося "in situ" эмульгатора в расчете на основание в виде гидроксида натрия составляет 0,2 мас.

Органическую фазу получают путем диспергирования или растворения твердой смеси, имеющей предпочтительно следующий весовой состав:
чувствительный (-ые) к рН полимер(ы) 10-70%
одно или несколько гидрофобных вещество 30-90%
один или несколько водонерастворимых полимеров 0-20%
в растворителе для чувствительного к рН полимера.

Весовой процент различных используемых фаз находится особенно в следующих пределах:
водная фаза 50-97%
твердая фаза 2-30%
органический растворитель 1-20%
Еще более предпочтительно, весовые проценты различных фаз находятся в следующих пределах:
водная фаза 72-87%
твердая фаза 10-20%
органический растворитель 3-8%
Органическая фаза, полученная после диспергирования или растворения твердой фазы в органическом растворителе, смешивается с приготовленной как указано выше водной фазой. Очевидно, что когда органическая фаза не содержит жирной кислоты, водная фаза обязательно будет содержать эмульгатор; напротив, когда органическая фаза содержит жирную кислоту, водная фаза может содержать гидроксид щелочного металла или аммония и/или эмульгатор.

Эмульсию получают либо путем введения органической фазы в водяную фазу или в обратном порядке.

После приготовления эмульсии ее подвергают выпариванию или перегонке, чтобы удалить почти все количество органического растворителя. Это удаление осуществляют при 70-100^oC, когда работают при атмосферном давлении. Можно работать при низких температурах, если давление ниже атмосферного. Специалист может выбрать рабочие условия температуру давление и продолжительность операции, которые были бы наиболее целесообразными с точки зрения экономии способа.

По окончании дистилляции получают эмульсию, содержащую менее 30% cухого экстракта; она содержит менее 0,5% органического растворителя, предпочтительно менее 0,1% Затем ее пульверизуют на гранулы, покрываемые по способу псевдоожиженного слоя, например типа WURSTER, такому, какой описан, например, в патенте США 2799241 и европейском патенте 188953.

Полученные после нанесения покрытия гранулы используют для кормления или лечения жвачных животных.

Их приготовление более полно описывается с помощью следующих примеров, которые нельзя рассматривать как ограничивающие объем охраны изобретения.

Пример 1. В нагретом и снабженном магнитной системой перемешивания резервуара смешивают
80 г бутилацетата и
88 г стеариновой кислоты PRIFRAC 2981^® (выпускаемой в продажу фирмой UNICHEMA).

После достижения полного растворения стеариновой кислоты к смеси добавляют: 22 г сополимера 2-винил-пиридина (57 мас.) со стиролом (43 мас.).

Этот сополимер характеризуется характеристической вязкостью 1,36 дл/г (измерена при 25^oC в виде раствора в диметилформамиде, при концентрации 0,5 г сополимера на 100 мл).

После нагревания в течение нескольких минут около 90-100^oC получают гомогенный раствор.

В другой резервуар емкостью 2 л загружают 495 г деминерализованной воды, затем добавляют 4,2 мл водного 10%-ного раствора гидроксида натрия.

Содержимое резервуара затем нагревают около 85^oC и перемешивают с помощью аппаратуры типа POLYTRON при 11000 оборотов в минуту. Затем в течение 7 мин добавляют полученный выше органический раствор, предварительно помещенный в капельную воронку, поддерживаемый при 95^oC.

При окончании приливания полученную эмульсию разбавляют 495 г деминерализованной воды и перемешивают с помощью POLYTRON в течение еще примерно 4 мин.

Практически все имеющееся в эмульсии количество бутилацетата затем удаляют следующим образом: эту смесь выдерживают при перемешивании с помощью магнитной мешалки и кипении до тех пор, пока не зарегистрируют потерю в весе при выпаривании, равную 34 мас. от первоначальной эмульсии. По окончании операции весовое содержание в смеси сухого экстракта доводят до 10% путем разбавления деминерализованной водой.

Путем хроматографического анализа в газовой фазе затем устанавливают, что остаточная весовая концентрация бутилацетата в эмульсии ниже 0,15% Эмульсия сохраняется 18 ч при 70-75^oC, при перемешивании с помощью магнитной мешалки перед тем, как ее использовать.

В аппарат для пульверизации UNIGLATT^®, снабженный системой WURSTER, загружают 500 г сферических гранул среднего диаметра 2 мм и содержащих 57% хлоргидрата лизина и 16% метионина.

Эмульсию, поддерживаемую при 87^oC и осторожном перемешивании, пульверизуют в псевдоожиженном слое на гранулы, причем условия пульверизации следующие:
дебит псевдоожижающего воздуха 130 м³/ч
температура воздуха псевдоожижения (выход) 37^oC
давление пульверизуемого воздуха 1,5 бара
температура пульверизуемого воздуха 83^oC
дебит эмульсии 12 мл/мин
продолжительность пульверизации 51 мин
Степень покрытия, достигаемая за счет таким образом нанесенной пленки, оценивается согласно тесту ин витро, состоящему в перемешивании определенного количества покрытых гранул в водном буферированном при рН,6 и поддерживаемом при 40^oC растворе. Осуществляют определение количества хлоргидрата лизина, выделенного в среде спустя 6 и 24 ч. Результаты приведены в таблице.

Пример 2. Воспроизводят пример 1 со следующими изменениями:
удаляют бутилацетат выпариванием вплоть до констатации весовой потери эмульсии, равной 47% от начального веса;
после выпаривания бутилацетата эмульсию снова не разбавляют, чтобы сохранить содержание сухого экстракта 20 мас. для покрытия;
весовая концентрация остаточного бутилацетата после выпаривания ниже 0,2% (по хроматографическому анализу в газовой фазе);
эмульсию используют немедленно после ее приготовления для реализации покрытия аминокислот в условиях, идентичных таковым, которые описаны в примере 1;
продолжительность пульверизации только 34 мин для дебита эмульсии 9,3 мл/мин.

Получают гранулы, имеющие хорошую устойчивость в водной среде при рН=6 и при 40^oC (таблица).

Пример 3. В качестве сравнительного примера воспроизводят строго пример 1, но без фазы выпаривания и хранения. Полученную эмульсию используют немедленно после ее приготовления для покрытия ранул вышеописанных аминокислот.

Пример 4. Для того, чтобы показать, что удаление органического растворителя приводит к более стабильным эмульсиям, воспроизводят строго пример 3 и хранят эмульсию в течение 19 ч при 72^oC перед ее использованием для реализации покрытия в тех же условиях, что и в примере 1.

Плохое качество продукта (таблица) указывает на меньшую стабильность эмульсии по сравнению с таковой примера 1.

Пример 5. В результате, нагреваемом и снабженном магнитной системой перемешивания, смешивают:
80 г бутилацетата,
88 г стеариновой кислоты PRIFRAC^® 2981.

После полного растворения стеариновой кислоты к смеси добавляют 22 г сополимера 2-винилпиридина (70 мас.) со стиролом (30 мас.). Затем сополимер характеризуется своей характеристической вязкостью (μ)_хар.= 1,20 дл/г (при 25^oC, в виде раствора в диметилформамиде, при концентрации 0,5 г на 100 мл).

После нагревания в течение нескольких минут при 90-100^oC получают гомогенный раствор.

В другой резервуар емкостью 2 л загружают 495 г деминерализованной воды, в которую добавлено 4,2 мл водного 10%-ного раствора гидроксида натрия.

Содержимое этого резервуара затем нагревают при 85^oC и перемешивания с помощью турбины аппарата типа POLYTRON, вращающейся со скоростью 11000 оборотов в минуту.

Затем в течение 7 мин добавляют предыдущий органический раствор, предварительно загруженный в капельную воронку, поддерживаемый при 95^oC.

После приливания полученную эмульсию разбавляют 104 г деминерализованной воды и перемешивают в течение еще 4 мин с помощью турбины POLYTRON.

Почти все количество бутилацетата, присутствующее в эмульсии, затем удаляют следующим образом.

Резервуар, в котором эмульсия поддерживается при перемешивании магнитной мешалкой, снабжают дистилляционной колонкой, нисходящим холодильником и приемником.

После перегонки при атмосферном давлении в приемнике собирают смесь, состоящую из двух жидких, несмешивающихся и прозрачных фаз, составляющих в целом 18% от первоначального веса эмульсии.

Весовое содержание сухого экстракта и таким образом полученной эмульсии составляет 21%
Остаточная концентрация в ней бутилацетата, определенная путем газожидкостной хроматографии, составляет 0,05%
Эмульсию хранят 19 ч при 70-75^oC при осторожном перемешивании с помощью магнитной мешалки перед ее пульверизацией в аппарате для пульверизации UNIGLATT^®, снабженном системой WURSTER и заполненным гранулами аминокислот, идентичными таковым примера 1.

В процессе пульверизации поддерживают перемешиванию нагретой при 87^oC эмульсии.

Условия пульверизации следующие:
дебит воздуха псевдоожижения 130 м³/ч
температура воздуха псевдоожижения (выход) 37^oC
давление воздуха при пульверизации 1,5 бара
температура воздуха для пульверизации 87^oC
дебит эмульсии 9 мл/мин
продолжительность пульверизации 39 мин
Полученные гранулы характеризуются таким же образом, как и в предыдущих примерах. Эти результаты указаны в таблице.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, к покрытию лекарственных и/или кормовых веществ. Покрытие наносят пульверизацией композиции, полученной смешиванием 60-97 об.% водной фазы с 3-40 об.% органической. Композиции при нанесении содержит не более 0,5 мас.% органического растворителя. Способ позволяет получать целевой продукт, не содержащий органический растворитель, и упростить процесс нанесения покрытия. 1 с. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ нанесения покрытий лекарственных и/или кормовых веществ путем пульверизации композиции, содержащей чувствительный к pH полимер, гидрофобное вещество, водонерастворимый полимер и растворитель, отличающийся тем, что композицию наносят в виде водной эмульсии или дисперсии с остаточным содержанием органического растворителя не более 0,5 мас. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что водную эмульсию или дисперсию чувствительного к pH полимера получают смешиванием органической фазы, содержащей чувствительный к pH полимер, гидрофобное вещество и водонерастворимый полимер с водной фазой, содержащей эмульгатор или один из его предшественников, позволяющий получать эмульгатор in situ, с последующим удалением органического растворителя. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что эмульсию или дисперсию готовят смешиванием 97 60 об. водной фазы с 3 40 об. органической фазы. 4. Способ по п.2, отличающийся тем, что органическая фаза содержит чувствительный к рН полимер 10 70% одно или несколько гидрофобных веществ 30 90% один или несколько водонерастворимых полимеров 0 20% в растворителе для чувствительного к pH полимера. 5. Способ по п.2, отличающийся тем, что водная фаза содержит 0 10 мас. эмульгатора соли и сложные эфиры жирных кислот и 0 1 мас. гидроксида щелочного металла или аммония, причем сумма обоих составляет 0,2 мас. от эквивалента гидроксида натрия. 6. Способ по п.2, отличающийся тем, что составляющие композицию содержатся, мас.

Водная фаза 50 97
Твердая смесь 2 30
Органический растворитель 1 20