СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СФЕРИЧЕСКИХ ЧАСТИЦ НА ОСНОВЕ АКТИВНОГО НАЧАЛА Российский патент 2000 года по МПК A61K9/107 

Изобретение касается нового способа стабилизации действующих начал пищевого или лечебного назначения. Оно касается, в частности, способа приготовления сферических гранул на основе активных начал, имеющих очень небольшой гранулометрический разброс.

В качестве пищевых и/или лечебных активных начал, используемых для приготовления сферических частиц можно назвать: из группы витаминов: витамин A, витамин E, витамин B₁₂, витамин H или биотин, витамин D₃, витамин PP, витамин K₃ или менадион, витамин B₁ или тиамин, витамин B₂ или рибофлавин, витамин B₃ или ниацин, витамин B₅ или пантотеновая кислота, витамин B₆ или пиридоксин; из группы каротиноидов: β- каротин, астаксантин, кантаксантин; из группы энзимов: β-глюканаза, ксиланаза.

Среди названных витаминов предпочтительно стабилизировать витамины A и E.

Витамины A и E широко используются в кормах для животных, чтобы благоприятствовать их росту. Корма для животных получают часто способом, который состоит в формировании частиц под совместным действием давления и тепла; однако активные начала, чувствительные к теплу и давлению, такие как витамин A, претерпевают значительные разрушения.

Чтобы сохранить, например, витамин A, обычно его защищают путем смешивания с протеинами, структурированными в присутствии альдегида.

Известно много разных способов структурирования протеинов в присутствии или в отсутствии витамина A. Структурирование протеинов в присутствии витамина A или E более сложное, чем структурирование в отсутствии витамина A или E. Витамин A в виде ацетата или витамин E являются маслянистыми продуктами, поэтому они смешиваются с протеинами и с агентом структурирования только в виде эмульсии масло в воде, с которой очень трудно манипулировать. Структурирование протеина требует также продолжительного нагревания, что не благоприятствует стабильности этих витаминов.

Так, например, в европейском патенте 261616 описан способ, относящийся к сшивке желатина в присутствии ацетальдегида для защиты витамина A. Согласно этому патенту готовят высокодисперсную смесь, содержащую протеин, спирт, смешиваемый с водой, ацетальдегид и приблизительно 50% воды и витамин A, причем в этой смеси витамин A находится в форме капель менее 10 мкм. Эту смесь лиофилизируют таким образом, чтобы получить твердые частицы диаметром 100 - 800 мкм. Твердые частицы затем подвергают паровой обработке ацетальдегидом в течение приблизительно 3 ч при 50 - 60^oC.

Этот способ не может осуществляться в непрерывном режиме, его проводят в два этапа, каждый из которых требует разного типа оборудования, т.е. лиофилизатор и пульверизатор. Лиофилизация из этих двух этапов является наиболее дорогостоящей операцией, так как выход продукта крайне низок, что делает получаемый продукт очень дорогим.

Другой способ получения сферических гранул витамина A описан в патенте ЕП 285682. Согласно этому способу готовят эмульсию, содержащую витамин, воду, желатин и сахар, который трансформируют в капли пульверизацией, каждая из капель подвергается контактированию с порошком целлюлозы, имеющим особые характеристики. Это взаимодействие каждой капли с порошком целлюлозы осуществляется разными путями до отверждения капель. Затем отвердевшие капли отделяют от порошка просеиванием, сито задерживает твердые капли и пропускает порошок, в результате чего происходит строгий отбор гранулометрического размера порошка целлюлозы.

Отвердевшие капли просушивают, затем подвергают нагреванию, чтобы обеспечить структурирование желатина реакцией аминовых групп желатины с карбоксиловыми функциями сахара. Этот способ особенно труден для применения, так как он требует очень строго выбора используемых веществ и строгого соблюдения условий.

Настоящее изобретение позволяет устранить недостатки предшествующего уровня техники и предлагает способ, очень легкий для осуществления.

Этот способ состоит в формовании сферических гранул, разделяемых путем, например, прохождения через смеситель:
- первой смеси, состоящей из первичной эмульсии масло в воде, содержащей пищевое или лечебное начало, протеин, воду и масло, - и растворителя, не смешиваемого с водой, а затем в разделении полученных сферических гранул.

Пищевые или лечебные активные начала выбирают преимущественно из витаминов, имеющих маслянистую форму, которые выбираются из витамина A или витамина E из активных начал, растворимых или диспергируемых в пищевом масле. Пищевые масла выбирают, например, из растительных масел, или масел животного происхождения, например, масло арахиса, подсолнечника, рапса, печени трески.

Масляный раствор может также содержать один или несколько антиоксидантов, таких как 3-трет-бутил-гидроксианизол (БГА), 3,5-дитрет-бутил-4-гидроситолуол (БГТ), 6-этокси-1,2-дигидрокси-2,2,4-триметилхинолин (этоксихин), 2-трет-бутил-1,4-дигидроксибензол (продается под названием EMBANOX), а также витамин E. Этот раствор может также содержать один или несколько поверхностно-активных агентов, выбранных из дилаурилтиодипропионата, продаваемого под названием Irganox; из щелочного или щелочноземельного стеарата, 2-стеариллактилата натрия или кальция, карбоксиметилцеллюлозы.

Предпочтительный вариант изобретения заключается в формовании частиц из витамина A, причем витаминный масляный раствор имеет следующий состав, вес. %:
Ацетат витамина A - 70-80
Агент антиокисляющий - 10-30
Поверхностно-активный агент - 0-5
Протеин растворяют в воде. Предпочтительно использовать желатин. Этот раствор может также содержать поверхностно-активный агент, выбираемый среди поверхностно-активных агентов, указанных выше.

Водный раствор протеина является преимущественно водным раствором, содержащим приблизительно от 10 до 60% (преимущественно 20-30 вес.%) желатина, и содержащий при необходимости от 10 до 60% (преимущественно 10-20 вес.%) сахара (глюкозы, лактозы, фруктозы, сахарозы, мальтодекстрина) или глицерина.

Первичную эмульсию получают путем диспергирования масляного раствора, содержащего пищевые или лечебные активные начала в водном растворе, содержащем протеин, при температуре выше точки желатинирования раствора.

Предпочтительно первичную эмульсию получают смешиванием приблизительно от 10 до 30 вес.% масляного раствора и 70-90 вес.% водного раствора протеина. Можно также получать другие смеси, содержащие разные количества каждого из растворов, которые не выходят за рамки изобретения, т.к. указанные выше количества являются лишь преимущественными.

Растворитель, не смешиваемый с водой, используемый для образования сферических гранул, выбирается преимущественно из алифатических растворителей, содержащих от 4 до 8 атомов углерода. Особенно предпочтительно использовать алифатическую фракцию, содержащую 6 атомов углерода. Он может также содержать поверхностно-активный агент, такой как эфир сахарозы (0,1-1%).

После образования сферических частиц, их можно обработать агентом сшивки протеина, который выбирают, например, из ацетальдегида, глютаральдегида, глиоксаля. Используемый агент сшивки может применяться в чистом виде или в водном растворе в концентрации от 5 до 20%.

Предлагаемый способ можно осуществлять следующим образом:
Согласно первому варианту, представленному на фиг. 1, в смеситель (R₁), снабженный турбиной, вращающейся со скоростью, достаточной для образования желаемой дисперсии, вводят первичную эмульсию (1) и растворитель (3), не смешиваемый с водой, содержащий при желании эмульгатор. Этот реактор поддерживают преимущественно при температуре от 35 до 70^oC, более предпочтительно при температуре от 45 до 55^oC.

Путем переливания из реактора грануляции или любым другим методом свежеполученные сферические гранулы подают в реактор охлаждения - структурирования (R₂), находящийся при температуре приблизительно 20^oC и снабженный турбиной для перемешивания и устранения слипания частиц, и вводят при желании агент сшивки (3).

Образование сферических гранул и их структурирование может осуществляться в непрерывном режиме, например с помощью последовательных реакторов, заполнение которых осуществляется переливом от предыдущего реактора к последующему реактору или в периодическом режиме. Очевидно, что способ непрерывный имеет значительные экономические преимущества.

Согласно второму варианту, представленному на фиг. 2, первичную эмульсию (1) и растворитель (2) пропускают через статический смеситель. Скорости подачи и температуру первичной эмульсии и растворителя регулируют в зависимости от желаемого размера сферических гранул. Объемное соотношение потоков первичной эмульсии и растворителя заключается между 0,2 и 1.

Статический смеситель состоит из трубки, содержащей перекрещенные металлические детали. Среди типов статического смесителя, которые используются, можно назвать те, которые продаются под маркой SULZER и которые описываются во французском патенте, опубликованном под номером 2468401. Этот тип прибора обычно используют для образования гомогенных смесей различных текучих сред, а также для получения высокодисперсных смесей вязких продуктов с продуктом меньшей вязкости. Этот тип прибора не использовался до настоящего времени для образования сферических гранул, имеющих диаметр 100 - 500 мкм, из вязкой первичной эмульсии, имеющей диаметр частиц порядка 1 мкм, и несмешиваемого растворителя. Оказалось неожиданным, что статический смеситель, используемый до настоящего времени для получения тонкодисперсных смесей, позволяет получать сферические частицы со средним диаметром от 100 до 500 мкм, представляющие собой грубую дисперсию.

Сферические частицы на выходе из статического смесителя (фиг. 3) охлаждают приблизительно до температуры окружающей среды при перемешивании в реакторе R₁ для того, чтобы избежать их слипание. Затем при желании добавляют агент структурирования протеина (3) в реактор R₂, затем отделяют гранулы фильтрацией.

Предлагаемый способ позволяет непрерывно получать сферические частицы пищевых или лечебных активных начал в аппаратах небольших размеров и не требуют этапа сушки перед проведением структурирования, не требуют также присутствия распыляющего вещества, отличающегося от желаемого состава. Таким образом, предлагаемый способ имеет огромное преимущество перед известными.

Настоящее изобретение более полно описано со ссылками на примеры, которые не должны рассматриваться, как ограничивающие изобретение.

Пример. Водный раствор протеина.

В реактор емкостью 50 л, перемешиваемый турбиной-диспергатором со скоростью 450-500 об/мин, вводят 14,2 л воды, 1 кг глицерина. Нагревают до 60^oC. При перемешивании добавляют 3,7 кг лактозы, 6,2 кг желатина. Продолжают перемешивание в течение 35 мин при 60^oC.

Раствор пищевого активного начала.

В реактор смешивают витаминизированную загрузку, состоящую из 2,92 кг витамина A в виде ацетата; 0,75 кг БГТ; 0,23 кг Irganox^®.
Нагревают смесь приблизительно до 60^oC и выливают ее в предыдущий реактор, в котором турбина вращается со скоростью 3000 об/мин. Продолжают перемешивание в течение 20 мин при 60^oC. Получают эмульсию, диаметр частиц которой равен приблизительно 1 мкм.

Получение растворителя.

Растворяют 1,6 г эфира сахарозы в 1 л изогексана.

1-й вариант осуществления изобретения.

Аппаратура (фиг. 1)
Реактор гранулирования (R₁) представляет собой стеклянный реактор емкостью 0,5 л, имеющий двойную рубашку и турбину RAYNERY, вращающуюся со скоростью 800-1000 об/мин.

Реактор охлаждения структурирования (R₂) представляет собой стеклянный реактор с двойной рубашкой емкостью 0,5 л, снабженный турбиной RAYNERY, вращающейся со скоростью 500 об/мин.

Эмульсию хранят в реакторе емкостью 5 л при 60^oC.

Растворитель хранится в реакторе емкостью 10 л при 50^oC.

Вводят в реактор гранулирования (R₁) 250 мл растворителя, затем подают эмульсию, полученную как указано выше со скоростью 1,7 л/ч.

После пяти минут перемешивания подают растворитель со скоростью 3,4 л/ч. Когда объем заполнения реактора достигает 350 мл из реактора R₁ переливают содержимое в реактор (R₂) охлаждения структурирования, содержащий 400 мл растворителя. Температура в реакторе R₂ устанавливается на уровне 20^oC циркуляцией холодной воды в двойной рубашке. Как только реактор (R₂) начинает переливаться, вводят непрерывно в реактор (R₂) водный раствор глютаральдегида (16,7 вес.%) с расходом 50 мл в час.

Полученные таким образом сшитые частицы отделяют фильтрацией, затем сушат в псевдоожиженном слое. Гранулометрия частиц имеет следующие характеристики: средний диаметр: 320 мкм; показатель дисперсии: 0,344; частицы больше 500 мкм = 4,3%; частицы меньше 100 мкм = 4,9%.

Под индексом дисперсии понимают разницу между диаметром, при котором проходят 84% частиц, и диаметром, при котором проходят 16% частиц, разделенную на два средних диаметра.

2-й вариант осуществления изобретения
Аппаратура (фиг. 2,3)
Согласно фиг. 3 эмульсию вводят при перемешивании в емкость (1), а растворитель вводят в емкость (2).

Согласно фиг. 2 эмульсию вводят в статический смеситель через (1) с расходом приблизительно 1,2 л/ч, а растворитель - через (2) с расходом 4 л/ч. Смеситель нагревают при температуре приблизительно 50^oC циркуляцией горячей воды в двойной рубашке.

Смеситель представляет собой колонку, снабженную внутри металлическими деталями, диаметром 4 мм, а высотой 4 см.

На выходе из статического смесителя (фиг. 3) эмульсию направляют в реактор (R₁) охлаждения, где осуществляют перемешивание, чтобы избежать соединения частиц, и доводят до температуры приблизительно 20^oC.

Затем эмульсию направляют в реактор (R₂), в который непрерывно подают из расчета 0,68 г глютаральдегида на 100 г эмульсии 17%-ный водный раствор агента сшивки.

Сшитые частицы отделяют фильтрацией, затем высушивают в псевдоожиженном слое.

Гранулометрия частиц имеет следующие характеристики: средний диаметр = 316 мкм; показатель дисперсии = 0,30; частицы больше 500 мкм = 1,1; частицы меньше 100 мкм = 1,2%.

Изобретение относится к медицине и биотехнологии и касается нового способа получения сферических частиц на основе одного или нескольких активных начал. Способ состоит в том, что на первом этапе формируют частицы при регулируемом смешивании первичной эмульсии масло в воде с растворителем, не смешиваемым с водой, затем на втором этапе отделяют полученные частицы. В качестве активного начала выбирают один или несколько витаминов А, Е, D₃, В₁₂, Н, К₃, РР, В₁, B₂, B₃, B₅, B₆, а также каротиноидов или энзимов. Технический результат изобретения состоит в стабилизации активных компонентов пищевого или лечебного назначения. 11 з. п. ф-лы, 3 ил.

1. Способ получения сферических частиц на основе одного или нескольких активных начал пищевого или лечебного назначения, включающий смешивание активного начала с протеином и водой, формование частиц и их отделение, отличающийся тем, что способ осуществляют в непрерывном режиме путем смешивания потока первичной эмульсии, состоящей из активного начала, протеина, масла и воды, с потоком растворителя, не смешиваемого с водой, за счет пропускания обоих потоков через смеситель, а отделение частиц проводят после структурирования протеина. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что активное начало выбирают из витаминов A, E, D₃, B₁₂, H, K₃, PP, B₁, B₂, B₃, B₅, B₆. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что протеином является желатин. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что масло выбирают из группы витамин А, витамин Е, рапсовое масло, масло арахиса, масло подсолнечника и масло печени трески. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что в эмульсию дополнительно вводят антиоксидант, выбранный из группы 3-трет-бутил-4-гидроксианизол, 3,5-дитрет-бутил-4-гидрокситолуол, 6-этокси-1,2-дигидрокси-2,2,4-триметилхинолин и 2-трет-бутил-1,4-дигидрокситолуол. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что в эмульсию дополнительно вводят поверхностно-активный агент, выбранный из группы дилаурил-тиодипропионат, стеарат щелочного или щелочноземельного металла, 2-стеариллактилат натрия или кальция и карбоксиметилцеллюлоза. 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворитель выбирают из алифатических растворителей, содержащих от 4 до 8 атомов углерода. 8. Способ по одному из пп. 1 - 6, отличающийся тем, что первичную эмульсию получают смешиванием масляного раствора на основе одного или нескольких активных начал, содержащих при необходимости один или несколько антиоксидантов, и водного раствора, содержащего протеин и возможно один или несколько поверхностно-активных агентов. 9. Способ по пп.1 - 8, отличающийся тем, что первичную эмульсию получают смешиванием приблизительно 10 - 30 вес.% масляного раствора и 70 - 90 вес.% водного раствора протеина. 10. Способ по пп. 1 - 9, отличающийся тем, что агент структурирования выбирают из ацетальдегида, глютаральдегида, глиоксаля. 11. Способ по пп.1 - 10, отличающийся тем, что агент структурирования представляет собой водный раствор, содержащий 5 - 20 вес.% агента структурирования или чистый продукт. 12. Способ по пп.1 - 11, отличающийся тем, что при осуществлении способа получают частицы диаметром 100 - 500 мкм путем использования статического или встряхиваемого смесителя.