КОРМОВАЯ ИЛИ МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЖВАЧНЫХ ЖИВОТНЫХ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1998 года по МПК A23K1/16 

Изобретение относится к кормовым композициям для жвачных животных, содержащим одно или несколько биологически активных веществ, которые стабильны в рубце, т.е. в водной среде, pH - значение которой равно или выше 5,5, и позволяющим высвобождаться активному веществу или активным веществам в пищеварительном тракте в пострубцовом отделении.

Более конкретно изобретение относится к новым композициям для корма жвачных, содержащим одно или несколько питательных веществ или одно или несколько терапевтических веществ, которые в отсутствии защитной композиции разрушаются в рубце жвачных за счет наличия живущих в рубце микроорганизмов, которые благоприятствуют перевариванию содержащих крахмал веществ. Время пребывания в рубце действующих начал часто в среднем составляет 15-20 ч. В течение этого относительно длительного промежутка времени неустойчивые действующие начала в значительной степени разрушаются. Для того чтобы предохранить эти вещества и затем дать им возможность высвободиться в пищеварительном тракте в менее агрессивном для них месте, уже предлагались различные решения.

Среди соединений, позволяющих осуществлять сохранение активного начала в среде рубца и выделение его в сычуге или кишках, можно назвать две большие группы соединений. Некоторые из этих соединений позволяют осуществлять выделение, вызываемое только химическим явлением, возникающим вследствие различия природы pH между рубцом и сычугом; можно назвать в этой категории прежде всего чувствительные к pH полимеры, такие, как сополимеры стирола с винилпиридином. Многочисленные патенты, такие, как, например, патенты США 4877621 или 4832967, описывают композиции, содержащие такие соединения. Эти композиции позволяют осуществлять отличную защиту кормовых или медикаментозных веществ, но обладают одним недостатком: они содержат химический синтезированный продукт, который с точки зрения питания и экологии снижает их ценность.

В первой категории композиций, где выделение вызывается единственно за счет химического явления, можно также называть композиции на основе хитозана и карбоновых кислот. Эти композиции, например, описаны в патенте Франции, опубликованных под номером 2524269, A 23 K 1/18, 1983. Эти композиции содержат количество действующих начал всегда ниже 60 мас.% и преимущественно порядка 30%, для того чтобы можно было осуществлять защиту на уровне рубца порядка 80-90% в течение 24 ч, и кроме того, содержат один или несколько минеральных, чувствительных к pH наполнителей, в значительном количестве (10-20 мас.%).

Во второй категории патентов описываются композиции, где используются свойства ферментативного гидролиза некоторых природных соединений, таких, как зеин. Из этих патентов можно назвать пат. США 4983403 или европейский пат. 0406041. Эти композиции, как и предыдущие, позволяют осуществлять отличное сохранение действующего начала на уровне рубца и хорошее пострубцовое выделение, но зеин обладает большим недостатком: он растворим только в органических растворителях, поэтому зеин наносят на активные начала пульверизацией в виде раствора в растворителе, и, следовательно, необходима очень дорогостоящая рекуперация указанных растворителей.

Технический результат изобретения состоит в возможности сохранения около 80% действующего начала в рубце без разрушения в течение минимально 6 ч и более, предпочтительно в течение минимально 24 ч, и достичь выделения, по крайней мере 50% и предпочтительно по крайней мере 80% того же или тех же действующих начал, по крайней мере, в течение 6 ч в сычуге и/или кишечнике.

Предлагаемая композиция содержит по крайней мере 60 мас.% действующего начала и наибольшее количество защитных соединений естественного происхождения, обладающих ценными питательными свойствами для животных.

Указанный технический результат достигается с помощью композиции согласно изобретению на основе одного или нескольких биологически активных веществ, покрытых покрывающим составом, содержащим 1-10 мас.% солей хитозана, выраженных в эквиваленте хитозана, и 99-90 мас.% жирового вещества или смеси жировых веществ, температура плавления которых выше 45^oC.

Согласно предпочтительному варианту, композиция для покрытия содержит 1-5 мас. % солей хитозана. Везде в описании процентное содержание солей хитозана выражено в виде эквивалентов хитозана.

Наиболее предпочтительная композиция для покрытия содержит мас.%:
- 3-5 солей хитозана;
- 45-97 жировых веществ, имеющих температуру плавления выше 50^oC;
- 0-50 жирового вещества или смеси жировых веществ, имеющих температуру плавления ниже 25^oC.

В этих композициях для покрытия соли хитозана могут быть выбраны среди хлорида, ацетата, адипата, цитрата, формиата, глутамата, лактата, малоната, оксалата, пропионата, пирувата, сукцината, тартрата, а также из всех солей, которые позволяют растворять хитазан в воде. Из всех этих солей предпочитают использовать ацетат хитозана.

Из жировых веществ, имеющих температуру плавления выше 50^oC, можно назвать в качестве примера жирные кислоты, такие, как, например, стериновая кислота, бегеновая кислота, лауриновая кислота и миристиновая кислота или их смесь, например, со стеарином, сложные эфиры жирных кислот и, например, глицерина, жирные спирты, жирная цепь которых содержит 12-22 C-атомов, парафины, растительные или животные гидрированные масла, воски, как, например, карнаубский воск или пчелиный воск. Эти жировые вещества могут использоваться индивидуально, но более предпочтительно могут использоваться в виде смеси, например, со стеарином.

Сложные эфиры жирной кислоты и глицерина могут быть выбраны среди сложных моноэфиров, диэфиров или триэфиров глицерина, причем эти эфиры часто продаются в виде смеси. Так, смесь сложного моноэфира и сложного триэфира бегеновой кислоты и глицерина подается, например, фирмой Gatefosse под названием Compritol; смесь монопальмитата с моностеаратом глицерина продается под названием Geleol.

Из жировых веществ, имеющих температуру плавления ниже 25^oC, можно назвать в качестве примера ненасыщенные жирные кислоты с 12-22 C-атомами, используемые индивидуально, например, олеиновая кислота, или в смеси, например, с пищевыми маслами (рапсовое масло, подсолнечное масло, копровое масло, арахисовое масло, кукурузное масло, оливковое масло).

Из предпочтительных композиций для покрытия можно назвать следующие композиции мас.%: 3-5 солей хитозана; 55-92 жирового вещества, температура плавления которого выше 50^oC; 5-40 одного или нескольких жировых веществ, температура плавления которых ниже 25^oC.

Жировым веществом с температурой плавления выше 50^oC предпочтительно является стеариновая кислота; жировым веществом с температурой плавления ниже 25^oC является предпочтительно олеиновая кислота.

Наиболее предпочтительная для покрытия метионина композиция содержит мас.%: 3 ацетата хитозана; 90 стеариновой кислоты и 7 олеиновой кислоты.

Предпочтительные кормовые или медикаментозные композиции согласно изобретению содержат мас. %: 60-90 и предпочтительно 70-80 действующих начал, разрушающихся в рубце жвачных, и 4-25, предпочтительно 10-25 композиции для покрытия согласно изобретению.

Остальное до 100% питательной или медикаментозной композиции составляет связующий агент, который используют, например, согласно пат. Франции 9108280 для получения гранулята.

Питательные действующие начала выбираются в частности, из основных аминокислот, таких, как метионин, лизин и/или триптофан. Медикаментозные действующие начала выбираются, в частности, среди витаминов, антибиотиков, антипаразитарных соединений или гормонов. Множество этих действующих начал представляет собой биологически активные действующие начала.

Согласно изобретению процентное содержание действующих начал в конечной композиции составляет 60-90%, преимущественно 70-80%. Слой покрытия предпочтительно имеет толщину 20-200 мкм и преимущественно 60-120 мкм. Гранула действующего начала предпочтительно имеет диаметр 0,6-2,5 мм, еще более предпочтительно - 0,8-2 мм.

Способ получения питательных или медикаментозных композиций согласно изобретению позволяет избегать использования любого органического растворителя; он заключается в получении водной эмульсии компонентов, составляющих композицию для покрытия, затем в пульверизации этой эмульсии на гранулы действующих начал. Согласно наилучшему варианту осуществления изобретения готовят раствор примерно с 2 мас.% солей хитозана в воде, если исходят из соли хитозана в твердом состоянии, или водный раствор хитозана может быть приготовлен перед самым употреблением путем растворения хитозана в воде, содержащей органическую или неорганическую кислоту, которая образует растворимую соль хитозана.

В этот раствор, который в известных случаях можно разбавлять, добавляют согласно наиболее предпочтительному варианту жировое вещество с температурой плавления ниже 25^oC, затем в расплавленном состоянии жировое вещество или смесь жировых веществ с температурой плавления выше 50^oC перемешивают с помощью аппарата, например, типа Polytron. Получают стабильную эмульсию, которая легко пульверизуется на слой покрываемых гранул по способу с псевдоожиженным слоем, например, типа wurster, такого, как описанный в пат. США N 2799241 и европейском пат. N 0188953.

Полученные после покрытия гранулы используются для кормления или медикаментозного лечения жвачных.

Примеры.

1. Приготовление уксуснокислого раствора хитозана. В стеклянный сосуд емкостью 3 л загружают 15 г хитозана, 580,4 г деминерализованной воды и 4,62 г 100%-ной уксусной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре вплоть до растворения хитозана. Раствор затем фильтруют через полиэфирную сетку с размером отверстий 60 мкм, чтобы удалить нерастворимые твердые частицы (0,41 г).

2. Приготовление эмульсии для пленочного покрытия согласно примеру 3. Используют вышеуказанный раствор, который разбавляют с помощью 600 г деминерализованной воды. Таким образом получают раствор с концентрацией хитозана 1,2%. 209,7 г этого раствора загружают в стеклянный сосуд емкостью 2 л. После добавления к этому раствору 0,425 г очищенной олеиновой кислоты PPO L ABO смесь нагревают до 90-95^oC с помощью водяной бани. Затем примерно в течение 3 мин приливают 76,5 г стеариновой кислоты PRIFAC 2981 (UNICHEMA), смешанной с 5,525 г очищенной олеиновой кислоты PPOL ABO или смеси, такой, как указано в табл. 1-6, предварительно расплавленной в плавильной колбе с двойной рубашкой, нагреваемой до 110^oC. Во время приливания смесь диспергируют с помощью аппарата POLYTRON, вращающегося со скоростью 15000 об/мин. Размешивание с помощью POLYTRON поддерживают еще в течение 2 мин после окончания приливания расплавленных липидов. Получают гомогенную и стабильную дисперсию, которую хранят при температуре, близкой к 90^oC.

3. Покрытие гранул метионина или гранул метионин-хлоргидрат лизина (примеры 3 и 18). В аппарат для нанесения покрытия опрыскиванием UNIGLATT, снабженный системой WURSTER, загружают 500 г гранул метионина или согранул метионин-хлоргидрат лизина, полученных путем сферонизирующей экструзии расплава согласно заявке на пат. N Франции 9108280. Эти гранулы имеют диаметры частиц 2-2,5 мм. Содержание в них метионина составляет 88,8% для гранул из одного метионина и примерно 47% из хлоргидрата лизина и 13% из метионина для согранул. Полученную выше эмульсию, поддерживаемую при 95^oC, пульверизируют с помощью аппарата UNIGLATT на слой псевдоожиженных потоком горячего воздуха частиц. Применяют следующие условия для покрытия пленкой:
- дебит воздуха для псевдоожижения 130 м³/час;
- температура воздуха псевдоожижения (на выходе: 40^oC [48-50^oC для согранул]);
- давление воздуха для пульверизации: 1,5 бара;
- дебит эмульсии для покрытия: 10,4 г/мин (14,1 г/мин, для согранул);
- температура воздуха для пульверизации: 90^oC (80^oC для согранул);
- продолжительность пульверизации: 40 мин.

Общее количество пульверизуемой эмульсии: около 414 г для одного метионина и около 620 г для согранул лизин/метионин. Таким образом получают 567,5 г покрытых пленкой гранул, имеющих содержание метионина = 78,4% и содержание покрытия 11,7% (пример 3), и 640 г гранул, имеющих содержание хлоргидрата лизина 47,1% и содержание покрытия 21,2% (пример 18).

Дополнительные примеры.

1а. Приготовление раствора хитозана. В стеклянный сосуд емкостью 1 л вводят: 1,25 г хитозана, 981.9 г умягченной воды, 5,6 г 99%-ной бутановой кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре до растворения хитозана (65 ч при комнатной температуре +1 ч при 50^oC). Затем раствор фильтруют через полиэфирную сетку с размером ячейки 60 мкм для удаления нерастворимых твердых частиц (0,81 г).

2а. Приготовление эмульсии для защитного слоя. 436,3 г полученного раствора разбавляют с помощью 76,4 г умягченной воды. Таким образом получают 1%-ный раствор хитозана. Раствор вводят в стеклянный сосуд емкостью 1 л. Смесь нагревают до 90-95^oC на водяной бане. Затем в течение приблизительно 3 мин вливают 113,5 г стеариновой кислоты PRIFAC 2981 (UNICHEMA), смешанной с 50,8 г очищенной олеиновой кислоты PPOLABO, предварительно расплавленной в колбе для плавки с двойными стенками, нагретой до 130^oC. Во время вливания, смесь диспергируют с помощью турбины RUSHTON, вращающейся со скоростью 1300 об/мин. Размешивание с помощью турбины продолжают в течение 2 мин после завершения вливания расплавленных липидов. Получают гомогенную и стабильную дисперсию, которую хранят при температуре около 95^oC. Эмульсия опытов 1, 2 и 4 и эмульсия в сравнительных опытах C1-C6, состав которых приведен в табл. 7, приготавливается тем же способом.

3а. Нанесение защитной оболочки на гранулы метионинхлоргидрат лизина. В аппарат для нанесения покрытия опрыскиванием типа UNIGLATT, оснащенный системой WURSTER, вводят 500 г согранул метионина с хлоргидратом лизина, приготовленных методом сферообразующей экструзии из расплава (см. пат. США N 5290560). Эти гранулы имеют диаметр от 1,5 до 2,5 мм и содержат около 64% хлоргидрата лизина и 22% метионина. Описанную выше эмульсию, поддерживаемую при температуре 95^oC, затем нагнетают в аппарат UNIGLATT и распыляют на слой псевдоожиженных частиц, создаваемый потоком горячего воздуха. Покрытие проводят при следующих условиях:
- расход воздуха для псевдоожижения - 130 м³/ч;
- температура воздуха для псевдоожижения (на выходе) - -45^oC;
- температура воздуха для псевдоожижения (на входе) - -75-85^oC;
- давление воздуха при распылении - 1,5 бар;
- средний расход эмульсии для покрытия - 15 г/мин;
- температура воздуха при распылении - 80^oC;
- температура эмульсии - 95^oC;
- продолжительность пульверизации - приблизительно 40 мин.

Общее количество распыленной эмульсии - приблизительно 559,6 г для согранул лизин/метионин. Таким образом получают 634,2 г покрытых оболочкой гранул с содержанием хлоргидрата лизина - 50,25% и с защитным слоем, составляющим 21%. Такие же гранулы покрывают защитным слоем на основе других эмульсий (состав которых описан в табл. 7) и с тем же содержанием защитного слоя.

4. Испытания ин витро гранул, покрытых пленкой, на определение свойств защита-выделение (пример 3). В буферной среде с pH = 6, при 40^oC, спустя 24 ч процент удерживания этими гранулами составляет 99,45%. При pH=2 высвобождается 75% метионина за 7-8 ч.

4а. Испытание ин витро гранул, покрытых пленкой, для определения свойств защита-высвобождение. В буферной среде при pH 6, при 40^oC, после 24 ч степень удержания лизина гранулами выше 94%. При pH 2 в течение 6 ч, степень высвобождения лизина равна 100%. Результаты опытов приведены в табл. 1-8.

5. Испытания in sacco на определение свойств защита-выделение метионина, покрытого слоем согласно примеру 3.

5а. Экспериментальная часть. Используют нейлоновые мешочки 6•6 см с диаметром отверстий сетки 48 микрон, в которые вводят 1,5 г продукта согласно примеру 3. В рубец коровы, в который введена канюля, вводят 1 рубцовый пакетик (20•20 см, отверстие ячейки 100 микрон), содержащий 15 упомянутых мешочков. Оставляют мешочки на 24 ч в рубце. Затем промывают мешочки чистой водой, 3 мешочка высушивают в сушильном шкафу в течение 48 ч, определяют вес. 12 других мешочков погружают на 2,5 ч перед повторным введением животному, в раствор пепсина с pH=2 (3 г пепсина с 400-600 м.ед./мл/л). Вводят другие мешочки корове по доуденальной канюле во время вечернего кормления; затем мешочки собирают в испражнениях на следующее утро в 8 ч. Их промывают водой, высушивают в сушильном шкафу и взвешивают.

5б. Измерение количества остаточного метионина. На каждом этапе измеряют количество остаточного метионина. Оставшийся у животного метионин определяют по разности между количеством метионина, содержащегося после прохождения рубца, и количеством метионина, содержащегося в испражнениях, деленное на количество метионина, содержащегося в начальной грануле. Результаты опытов приведены в табл. 6.

6. Испытание ин виво на определение свойств защита-выделение покрытых пленкой гранул. Используют 4 коровы с канюлями в рубце и двенадцатиперстной кишке. Их кормят силосной смесью кукурузы с сеном, причем часть из них получает добавку из защищенного метионина в количестве 50 г продукта (полученного согласно композиции примера 3) на животное, распределенного на 4 равные части, 4 раза в день. Измеряют концентрацию в плазме метионина, которая составляет 0,68 мг/100 г по сравнению с таковой контрольного животного, не получающего метионина, которая составляет 0,23 мг/100 г. Выделение метионина на уровне двенадцатиперстной кишки=33,7 г/день выше контрольной группы, не получающей метионина, причем это выделение соответствует введенному количеству метионина 38,3 г/день 50 г гранул, содержащих 76,6% метионина.

Кормовая или медикаментозная композиция предназначена для жвачных животных и содержит одно или несколько биологически активных веществ, покрытых защитным составом на основе хитозана. Защитный слой содержит соль хитозана в количестве, мас.%: 1-10 (в эквивалентнах хитозана), а остальное 90-99 жирового вещества или их смесь с температурой плавления выше 45^oС. Состав для покрытия композиции содержит мас.%: 1,6-6,0 соли хитозана, 45,0-97,0 жирового вещества или смеси жировых веществ с температурой плавления выше 50^oС, 0,5-50,0 жирового вещества или смеси жировых веществ с температурой плавления ниже 25^oС. Действующее начало композиции выбрано среди метионина и/или лизина. Композиция выполнена в виде гранул с диаметром 0,6-2,5 мм. Способ получения кормовой композиции для жвачных животных включает получение водной эмульсии на основе хитозана, при этом на первой стадии водный раствор соли хитозана добавляют к жировому веществу с температурой плавления ниже 25^oС, затем при перемешивании добавляют жировое вещество или смесь жировых веществ с температурой плавления выше 50^oС, после чего во второй стадии полученную эмульсию пульверизуют на гранулы действующего начала. Кормовая композиция стабильна в рубце и выделяет активное вещество в пищеварительном тракте в пострубцовом отделении. 2 с. и 7 з.п.ф-лы, 8 табл.

1. Кормовая или медикаментозная композиция для жвачных животных, содержащая одно или несколько биологически активных действующих начал в виде гранул, покрытых защитным слоем на основе хитозана, отличающаяся тем, что защитный слой содержит в своем составе, мас.%: соль хитозана в количестве 1,5 - 6,0 и жировое вещество или смесь жировых веществ с температурой плавления выше 50^oС - остальное; или соль хитозана в количестве 1,5 - 6,0, жировое вещество или смесь жировых веществ с температурой плавления выше 50^oС - 45 - 97 и жировое вещество или смесь жировых веществ с температурой плавления ниже 25^oС - 0,5 - 50,0. 2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что защитный слой содержит в своем составе соль хитозана в количестве 1,5 - 5,0 мас.%. 3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что биологически активное действующее начало выбрано из группы метионин и/или лизин. 4. Композиция по каждому из пп.1 и 2, отличающаяся тем, что соль хитозана выбрана из группы хлорида, ацетата, адипата, цитрата, формиата, глутамата, лактата, малоната, оксалата, пропионата, пирувата, сукцината, тартрата. 5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что жировое вещество или смесь жировых веществ с температурой плавления выше 50^oС выбрано из группы жирных кислот, сложных эфиров жирных кислот, жирных спиртов, парафинов, гидрогенизированных растительных или животных масел, восков. 6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что жировое вещество или смесь жировых веществ с температурой плавления выше 50^oС выбрано из группы стеариновой кислоты, бегеновой кислоты, лауриновой кислоты, миристиновой кислоты и стеарина. 7. Коомпозиция по п.1, отличающаяся тем, что жировое вещество или смесь жировых веществ с температурой плавления выше 50^oС выбрано из группы сложных моно-, ди- и триэфиров глицерина и жирной кислоты. 8. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что жировое вещество или смесь жировых веществ с температурой плавления ниже 25^oС выбрано из группы олеиновой кислоты, рапсового масла, подсолнечного масла, копрового масла, арахисового масла, кукурузного масла и оливкового масла. 9. Способ получения кормовой или медикаментозной композиции для жвачных животных, предусматривающий покрытие гранул из биологически активного действующего начала защитным слоем на основе хитозана, отличающийся тем, что защитный слой получают путем смешивания водного раствора соли хитозана и жирового вещества или смеси жировых веществ с температурой плавления выше 50^oС или путем смешивания водного раствора соли хитозана, жирового вещества или смеси жировых веществ с температурой плавления ниже 25^oС и жирового вещества или смеси жировых веществ с температурой плавления выше 50^oС, полученную водную эмульсию наносят на гранулы из биологически активного действующего начала с диаметром 0,6 - 2,5 мм путем пульверизации до получения защитного слоя толщины 20 - 200 мкм, причем защитный слой в композиции составляет 4 - 25 мас.%, а биологически активное действующее начало - остальное.