Способ нанесения покрытия на действующее начало Советский патент 1993 года по МПК A61K9/16 

Изобретение относится к способу покрытия действующих начал составами, содержащими зеин, а именно, к способу покрытия эмульсией или водной суспензией зеина лекарственных и/или кормовых действующих начал.

Изобретение позволяет покрывать с помощью зеина действующие начала, такие как аминокислоты или витамины, избегая максимально использования органических растворителей, несовместимых с биологическими средами.

Изобретение относится к способу покрытия зеином лекарственных или кормовых (пищевых) действующих начал путем пульверизации на них водной эмульсии или суспензии зеина. Лекарственные или кормовые (пищевые) действующие начала, которые нужно покрыть оболочкой, находятся предпочтительно в виде гранул с диаметром 0,3-3 мм.

Использование водной эмульсии позволяет осуществлять значительную экономию

при осуществлении способа, так как при этом избегают использования установок для рекуперации дорогостоящих растворителей с точки зрения безопасности и кэпи- таловложений. Это использование, более того, позволяет получать отчетливо улучшенную производительность по отношению к способам уровня техники, в которых используются растворители.

Лекарственные действующие начала выбирают из витаминов, антибиотиков, антипаразитических соединений, гормонов. Кормовые (пищевые) действующие начала выбирают из предельных аминокислот таких, как метионин и/или лизин или их производные и/или триптофан.

Можно добавлять к этим действуюю- щим началам наполнители, в известных случаях пластинчатые, которые облегчают расслаивание гранулы в пищеварительном тракте. Эти наполнители особенно выбира-. ются среди чувствительных к рН наполнителей или нечувствительных, таких как,

00

о

ю

ю

например: тальк и/или диоксид кремния и/или карбонаты и/или комплексные полифосфаты, такие, как на основе Na20, CaO, P20s и . Также можно добавлять к этим действующим началам связующие, выбира- емые среди жирных кислот или жирных сложных эфиров, целлюлозы (например, таковая, продаваемая под названием Avlcel) или ее производных, особенно этилцеллю- лозы, карбоксиметилцеллюлозы, также как основных сополимеров. Совокупность дей ствующего начала или действующих начаяи добавок образуют сердцевину гранулы, которую покрывают земном, пульверизуемым в виде водной эмульсии. ,

Эти лекарственные действующие начала или кормовые (пищевые) действующие начала, содержащие в известных случаях одну из вышеуказанных добавок и покрытие земном, особенно интересы для кормления жвачных животных, так как они не разлагаются во.время прохождения рубца и высвобождаются в сычуге и/или кишечнике. . Покрытие наносят путем пульвериза

ции водной эмульсии или дисперсии зеи на.

25

Эмульсия для покрытия также может содержать добавки, такие, как добавки, указанные, выше для сердцевины,, также как

антистатики, пластификаторы, красители . или антивспениватели, .30

Предпочтительно использовать водную дисперсию, содержа.щую зеин и гидрофобное вещество и в известных случаях содержащую водонерастворимый полимер. Гидрофобное вещество выбирается пред- 35 почтительно среди жирных кислот с 12-22 . С-атомами, таких, как например,, стеарино- вая кислота или бегеновая кислота. Эмульгатор может быть выбран среди сложных

эфиров жирных-кислот или солей жирных 4.0 кислот. В этом последнем случае эмульгатор может быть образован in situ11 путем соле- образования жирной кислртысоснованием, выбираемым среди гидроксидов щелочных металлов и аммония.45

Водонерастворимы.й полимер предпочтительно выбирается среди водонераство- римых простых и сложных эфиров целлюлозы, таких как этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы, аце- 50 тобутират целлюлозы.

Эта эмульсия или эта дисперсия реализуется путем смещения раствора зеина с незначительным количеством органическо- 55 го растворителя и водным раствором, содержащим эмульгатор. Эмульсию готовят путем смешения водной фазы и органической фазы. G точки зрения осуществления, предпочитают, чтобь водная фаза составля50 5

0

5

0

5

.0 45

0

55

ла 95-50 объемн.%, а органическая фаза 5-50 объемн,%.

Водная фаза содержит эмульгатор и/или один из его предшественников, который позволяет получить in situ эмульгатор. Так, она содержит особенно 0,2-10 вес.% эмульгатора, выбираемого как указано вы- . ше, среди сложных эфиров и солей жирных кислот и/или она содержит0.2-1 вес.% гид- роксида щелочного металла или аммония. Очевидно, что для того, чтобы образовалась эмульсия, должна быть в наличии по крайней мере, одна из двух групп составляющих, либо эмульгатор, либо гидроксид щелочного металла или аммония и жирная кислота.

Органическая фаза получается путем диспергирования или растворения твердой смеси, имеющей предпочтительно следующий весовой состав, %

Зеин10-100

Одно или несколько

гидрофобных веществ до 90

Один или несколько

водонерастворимых .полимеровдо 90% в жидкой композиции, образованной, по объему, из 10. органического растворителя или смеси органических растворителей, до 60% воды.

Органический растворитель или смесь органических растворителей, используемая для получения органической фазы, выбирается среди линейных или разветвленных спиртов, содержащих по крайней мере 4 С-атома, и смешанных растворителей, спирт-галогёнированные растворители, такие; как например, тетрахлорзтан, трихло- рэтан, дихлорэтан, хлороформ, дихлорметан. .

Содержание твёрдой смеси и жидкой композиции составляет особенно величины в следующих пределах, %:

Твердая смесь 85-20

Жидкая композиция 15-80

Органическая фаза, полученная после диспергирования или растворения твердой смеси в жидкой композиции, смешивается с ранее приготовленной водной фазой. Очевидно, что когда органическая фаза не содержит жирной кислоты, водная фаза будет содержать обязательно эмульгатор, напротив, когда органическая фаза содержит по крайней мере одну жирную кислоту, водная фаза может содержать гидроксид щелочного металла или аммония и/или эмульгатор.

Эмульсия реализуется путем введения органической фазы в водную фазу или наоборот.

Перед пульверизацией эмульсии, последнюю поддерживают в жидком состоянии при температуре от комнатной до 90°С и предпочтительно при 50-70°С. Ее пульве- ризуют на слой покрываемых гранул по способу с псевдоожиженным слоем, например, типа Wurster. Этот способ, например, описан в патенте США 2.799.241 и европейском патенте 188.953.

Полученные после покрытия гранулы используют для кормления или лечения жвачных животных.

Пример1.88г стеариновой кислоты (т.пл. 66,9°С, кислотное число 199), (кислота PRIJRACR продаваемая фирмой UNICHEMA), и 14 г зеина F 4000 (продаваемого фирмой BENZIAN), вместе 8 г с этил- целлюлозы № 22 (продаваемой фирмой HERCULES) растворяют в 60 г смеси, содержащей 100 частей н-бутанола и 20 частей воды.

Этот раствор нагревают до 72°С в течение 7,5 мин к раствору, перемешиваемому с помощью турбины типа Polytron, добавляют 495 см3.воды и 4,2 мл водного 10%-ного раствора гидроксида натрия (вес,/объем). Таким образом получают эмульсию, жидкую и гомогенную при температуре выше или равной 65°С.

С помощью полученной эмульсии и согласно технологии псевдоожиженного слоя, включающей систему Wurster, покрывают 350 г метионина, предварительно гранулированного в форме сферических частиц с титром .98%, средний диаметр которых составляет 0,63-0,8 мм.

Эмульсию, поддерживаемую при 70°С, пульверизуют в течение 48 минут. Таким образом, получают 437 г покрытых оболочкой гранул с содержанием 77,5% метионина.

Тест ин витро. Выделение содержащегося в полученных гранулах метионина исследуется, в определенных условиях путем перемешивания заданного количества гранул в буферированной среде, поддерживаемой при постоянном. рН, при температуре 40°С. Сравнивают со скоростью выделения из образца при различных значениях рН.

8 г гранул, содержащих 77,5% метионина и приготовленных согласно вышеописанному способу, помещают в 1000 мл среды, рН - значение которой поддерживается равным 6; гранулы выделяютЗ,3% метионина спустя 24 часа.

Тест ин виво. Определяют устойчивость гранул во время пребывани в рубце, у барана, измеряя общее количество азота, исчезающего из мешочков.

Нейлоновые мешочки (квадратная сетка с размером отверстий 46 мкм), содержащие, каждый около 3 г точно взвешенных,

покрытых оболочкой гранул, инкубируют в течение 12 ч в рубце двух баранов, по два мешочка на продукт и на барана.

После инкубации в рубце мешочки про- 5 мывают холодной водой, затем лиофмлизи- руют в течение 48 ч. Мешочки взвешивают и определяют количество исчезнувших гранул. Остатки затем вынимают из мешочков и испытывают два раза на содержание об- 0 щего азота.

Спустя 17 ч высвободившееся в рубце количество аминокислот составляет 2%.

П р и м е р 2, Воспроизводят пример 1, заменяя 110 г смеси ст еариновой кислоты 5 с зеином и этилцеллюлозой на 100 г зеина. Если добавляют 10% олеата натрия по отношению к сухому материалу, то наблюдают образование гомогенной эмульсии.

ПримерЗ. При нагревании (75-80%) 0 15S г стеариновой кислоты (кислота PR IFR ACR, продаваемая фирмой UNICHEMA), и 24,8 г зеина F 4000 (продаваемого фирмой BE N 2 AN) вместе с 14,2 г зтилцеллюлозы. Ms 22 (продаваемой фирмой HERCUIES) рас- 5 творяют в 106 г смеси, содержащей 100 частей н-бутанола и 20 частей воды.

В раствор емкостью 2 л, помещенный в

водяную баню и снабженный турбиной

Poltron, загружают 877 см3 дистиллирован0 ной воды, к которой добавляют 7,5 см 10%. ного раствора гидроксида натрия.

Содержимое-ректора нагревают до 65°С. В

течение 2 мин 30 с органический раствор

выливают в водную фазу, при перемешива5 нии 3 Poltron-11000 оборотов в минуту). По

окончании выливания, змульспю перемешивают в течение примерно 1,5 мин.

Полученной эмульсией согласно технологии псевдоожиженного слоя в емкости, 0 снабженной системой Wurster, покрывают 350 г хлоргидрата лизина, предварительно , гранулированного в форме сферических частиц с титром 90,4%, средний диаметр которых составляет 0,8 мм.

5 Эмульсию, поддерживаемую при 75°С, пульверизуют в течение 1 ч 36 мин.

Таким образом получают покрытие оболочкой гранулы с содержанием хлоргидрата лизина 61% со степенью покрытия 32,5%. 0 Эти гранулы испытывают ин витро со- гласно тому же способу, что и в-примере 1. Степень выделения хлоргидрата лизина при при 40°С составляет: за 6 часов - 3%, за,24часа-21%. 5 Формула изобретения

1. Способ нанесения покрытия на действующее начало путем пульверизации носителя, содержащего зеин, отличающийся тем, что, с целью уменьшения токсичности конечного продукта, носитель

представляет собой водную эмульсию или0,2-1,0% предшественника, выбранного из

дисперсию зеина,гидроксидов щелочных металлов или аммо2. Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и и с яния.

тем, что водную эмульсию или дисперсию5. Способ по пп. 1, 2 и 4. отличаюполучают путем смешения органической фа-5 щ и и с я тем, что водную и органическую

зы, содержащей эмульгатор или его пред-фазы берут в количестве 5-50 об.%,органишественник, позволяющий получить In situческой фазы и 95-50 об.% водной фазы,

эмульгатор.6. Способ по пп. 1-3, отличаю3. Способ по пп. 1 и 2, отличаю-щи и с я тем, что органическая фаза содерщ и и с я тем, что органическая фаза содер-10 жит до 60% воды,

жит дополнительно до 90% одного или

скольких гидрофобных веществ и/или7. Способ по п, 1, отл и ч а ю щи и с я

водонерастворимого полимера,тем, что в действующее начало вводят на4. Способ по пп. 1 и 2, отличаю-полнитель, выбранный из группы: тальк,

щ и и с я тем, что водная фаза содержит15 и/или диоксид кремния, и/или карбонаты,

0,2-10% эмульгатора, выбранного из солейи/или полифосфаты, такие как на основе

или сложных эфиров жирных кислот, илиNaaO, CaO, P20s, AhOs.

Область использования: изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. Цель: снизить токсичность конечного продукта. Сущность изобретения: на действующее начало пульверизуют водную эмульсию или дисперсию, полученную путем смешения органической фазы, содержащей 10-100% зеина, с водной фазой, содержащей эмульгатор или его предшественник, позволяющий получить in situ эмульгатор, при этом органическая фаза может содержать дополнительно до 90% гидрофобных веществ и/или водонераство- римого полимера, а в действующее начало может быть введен наполнитель, выбранный из группы: тальк и/или диоксид кремня, и/или карбонаты, и/или полифосфаты. 6 з.п. ф-лы.