ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАЗОЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ СВОЙСТВАМИ АНТАГОНИСТА РЕЦЕПТОРА АНГИОТЕНЗИНА П Российский патент 1997 года по МПК C07D413/14 A61K31/41 

Изобретение относится к новым, терапевтически ценным производным тетразола, способу их получения и их применению.

Из литературы уже известно множество соединений, которые могут применяться для лечения высокого кровяного давления, вызываемого ангиотензином II.

Известный антагонист рецептора ангиотензина II, DuP 753 /2 -н-бутил-4-хлор-5-оксиметил-1-//2'-/1-H-тетразол -5-ил/-бифенил-4-ил-/метил/-имидазол/, описываемый, например, в gournal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, P.C.Wong др. 1990 т.255, с.211-217. DuP 753, однако, при in vavo применении превращается в неконкурентноспособный метаболит, EXP 3174, /2-н-бутил-4-хлор-1//2'-/1H-тетразол -5-ил/-бифенил-4-ил/метил/-имидазол-5-карбоновую кислоту/, который является ответственным большей частью за длительность действия DuP 753. Недостатком неконкурентноспособных антагонистов является, однако, то, что они необратимо связываются с рецептором и вызывают изменения клеточной структуры.

Задачей настоящего изобретения, являлось нахождение чисто конкурентных антагонистов, которые не образуют никаких неконкурентноспособных метаболитов. Эта задача в настоящее время может решаться неожиданным образом с помощью вещества согласно изобретению.

Предметом изобретения поэтому является новые производные тетразола формулы /I/:

в которой
R₁ обозначает насыщенный или ненасыщенный, линейный или разветвленный /C₁-C₆/-алкильный остаток, а R₂ обозначает метил или этил, а также их фармацевтически приемлемые соли.

В формуле I R₁ обозначает насыщенный или ненасыщенный, линейный или разветвленный /C₁-C₆/-алкильный остаток, как, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор, -бутил, трет.-бутил, гексил, этинил, пропенил, гексенил. Предпочтительны соединения, в которых R₁ обозначает бутил, а также такие, в которых R₂ обозначает метил.

Изобретение, далее, относится к способу получения соединений формулы /I/:

в которой
R₁ обозначает насыщенный или ненасыщенный, линейный или разветвленный /C₁-C₆/-алкильный остаток, а R₂ обозначает метил или этил, а также их фармацевтически приемлемых солей, отличающемуся тем, что соединение формулы /II/:

в которой R₁ имеет вышеуказанное значение и R₃ обозначает метил или этил и S обозначает защитную группу,
в инертном в условиях реакции органическом растворителе и в атмосфере инертного газа вводят во взаимодействие с соединением формулы /III/.

в которой R₂ обозначает метил или этил и Me обозначает натрий или калий, с получением соединения формулы /IV/:
,
где R₁ и R₂ имеют вышеуказанное значение, и затем удаляют защитную группу.

Предлагаемое согласно изобретению взаимодействие осуществляется, так, что суспензию соединения формулы III в инертном в условиях реакции, безводном органическом разбавителе, как например, в простом эфире, как, например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или диоксан, в атмосфере инертного газа, как например, аргон, гелий или азот, вводят во взаимодействие с соединение формулы II, растворенным в том же самом разбавителе. Температура реакции составляет примерно -20 до +40^oC, предпочтительно, от -10 до +20^oC; время реакции, в зависимости от соответствующих компонентов реакции и условий реакции, составляет примерно 2-40 ч, предпочтительно 2-20 ч. В качестве защитных групп применяют, например, трифенилметильные, бензильные, п-нитробензильные или 1-этоксиэтильные группы.

Последующее отщепление защитной группы "S" от полученных соединений формулы IV осуществляется в зависимости от примененной защитной группы, например, путем перемешивания в смеси HBr /ледяная уксусная кислота в хлороформе или трифторуксусной кислоте в хлороформе при комнатной температуре или лучше путем нагревания в низшем алифатическом спирте, как, например, метанол или этанол.

Соединения формул II и III известны в литературе /T.Hirotsu др. g. Chem. Soc. Dalton, 1609, 1986; D.g.Carini и др. европейский патент 0324377, 1989/.

Соединения формулы I обычным образом с помощью неорганических и органических оснований можно переводить в их фармацевтически приемлемые соли. Солеобразование может осуществляться, например, тем, что указанные соединения формулы I растворяют в пригодном растворителе, например, в воде; низшем алифатическом спирте; простом эфире, таком, как тетрагидрофуран, диоксан диэтиловый эфир; диметилформамиде или диметилсульфоксиде; добавляют эквивалентное количество желательного основания, обеспечивают хорошее перемешивание и по окончании солеобразования растворитель выпаривают.

В случае необходимости соли, после выделения, можно перекристаллизовывать.

Фармацевтически приемлемыми солями являются, например, соли металлов, в особенности, соли щелочных или щелочноземельных металлов, как соли натрия, калия, магния или кальция. Другими фармацевтически применимы солями являются, например, легко кристаллизующиеся аммониевые соли. Последние являются производными аммиака или органических аминов, например, моно-, ди- или триалкил-, циклоалкил- или оксиалкиламинов, алкилендиаминов или оксиалкил-, арилалкил- или алкиламмониевых оснований, как, например, метиламин, диэтиламин, триэтиламин, диклогексиламин, триэтаноламин, этилендиамин, трис-/оксиметил/-аминометан, бензилтриметиламмонийгидроксид и тому подобные.

Новые соединения формулы I и их соли орально эффективны и подавляют сосудосуживающее и повышающее кровяное давление действие ангиотензина II.

На животных моделях соединения показывают превосходное снижающее кровяное давление действие.

Изобретение поясняется фиг.1-3.

Так, например, /фиг.1/ кривая доза-действие ангиотензина, в расчете на дозу и конкурентность, сдвинута вправо. В случае сравнительных опытов с DuP 753 /фиг.2/ оказывается, что это вещество при in vitro опытах действует также конкурентно, однако, при in vivo опытах /фиг.3/ видно превращение в активный, неконкурентноспособный метаболит с более длительной по сравнению с предлагаемыми в изобретении веществами продолжительностью действия. Испытания Wong и др. 1990, gPET, том 255, с.211-217, показали, что этот активный метаболит EPX 3174, неконкурентноспособный, необратимый антагонист рецептора ангиотензина II, ответственен за длительность действия.

Предлагаемые в изобретении вещества, напротив: связываются с рецептором обратимо, так что он не изменяется или не разрушается. Это обратимое связывание проявляется в более короткой продолжительности действия, благодаря чему также оказывается, что эти вещества действуют без активного, неконкурентноспособного метаболита.

На основании этих фармакологических свойств новые соединения индивидуально или в смеси с другими активными веществами в форме обычных галеновых композиций могут найти применение в качестве лечебных средств для лечения высокого кровяного давления и других сердечно-сосудистых заболеваний.

Изобретение относится, далее, к лекарственным средствам, которые находят применение, например, в форме фармацевтических препаратов, содержащих предлагаемые в изобретении соединения формулы I или их соли в смеси с одним или несколькими, пригодными для кишечного или парентерального применения, фармацевтическими, органическими или неорганическими основами, как, например, вода, желатина, гуммиарабик, молочный сахар, крахмалы, стеарат магния, тальк, растительные масла, полиалкиленгликоли, вазелины или тому подобные.

Фармацевтические препараты могут быть в твердой форме, например, в виде таблеток, таблеток в пленке, драже, свечей, капсул, микрокапсул, или в жидкой форме, например, в виде растворов, инъекционных растворов, суспензий или эмульсий, или в виде составов с пролонгированным выделением биологически активного вещества. В случае необходимости их стерилизуют и/или они содержат вспомогательные вещества, как консерванты, стабилизаторы или эмульгаторы, соли для изменения осмотического давления или буферы.

В особенности фармацевтические препараты могут содержать предлагаемые в изобретении соединения в комбинации с другими терапевтически ценными веществами. Предлагаемые в изобретении соединения вместе с этими ценными веществами, а также с вышеуказанными вспомогательными веществами и/или основами можно формулировать в комбинированные препараты.

Пригодная доза для приема новых соединений составляет примерно 4-200 мг/кг в день, предпочтительная доза на одного пациента составляет примерно 60-200 мг, однако, в зависимости от состояния излучаемого пациента, принимают во внимание также другие дозы. Новые соединения можно вводить в виде нескольких доз оральным путем.

Новые соединения в предлагаемых согласно изобретению фармацевтических композициях /составах/ могут быть в количестве примерно 4-200 мг на таблетку, предпочтительно примерно 20-50 мг на таблетку, причем остальное это фармацевтически приемлемый наполнитель.

Пример 1 5-/4-/2-Бутил-4-хлор-5-/3-метил-1,2,4 -оксидиазол-5-ил/-1-имидазолил-метил/-бифенил-2-ил/-1-трифенилметил-1Н -тетразол
К раствору 0,28 г /0,0038 моль/ N-окси-этан-имидамида в 20 мл абсолютного ТГФ добавляют 0,09 7 /0,0038 моль/ гидрида натрия и эту суспензию нагревают в течение часа над молекулярным ситом в атмосфере азота при 60^oC. Смесь охлаждают до 0^oC и быстро прикапывают раствор 2,20 г /0,0032 моль/ метилового эфира 1-//2-/N-трифенилметил-тетразол -5-ил/ бифенил-4-ил/метил/-2-бутил-4-хлор-1Н-имидазол-карбоновой кислоты в 45 мл абсолютного ТГФ. Суспензию нагревают до комнатной температуры и перемешивают 18 ч. Реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток распределяют между 10 мл воды и 10 мл этилацетата, фазы разделяют и водную фазу экстрагируют 3 раза по 20 мл этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и растворитель удаляют. Очистку продукта осуществляют путем колоночной хроматографии /KG60; 30г; растворитель: толуол: этилацетат 10:1/. Продукт путем настаивания в эфире доводят до кристаллизации.

Выход: 1,00 г бесцветных кристаллов /43% от теории/.

Т.пл. 175-177^oC /ацетон/
Тонкослойная хроматография: растворитель: толуол: этилацетат=10; 1; R_f= 0,4.

Микроэлементный анализ: C₄₃H₃₇N₈ClO мол.вес=717,28
рассчитано, C 72,01 H 5,20 N 15,62
найдено, 71,80 5,37 15,68
¹H-ЯМР /CDCl₃/: δ/ppm/: 7,93-7,87 /мультиплет, 1Н, Bz-H₃/; 7,63-7,47 /мультиплет, 2Н, Bz-H'₅, -H'₆/; 7,41-7,26 /мультиплет, 1Н; Bz-H'₄/; 7,39-7,28 /мультиплет, 10Н; Bz-H/; 7,11; 7,07; 6,78; 6,72 /A₂B₂; 4H; Bz-H₂, -H₆ и Bz-H₃, -H₅/; 6,99-6,89 /мультиплет, 6Н, Bz-H/; 5,67 /синглет, 2H, 1m-CH₂-Bz/; 2,53 /триплет, 2H, Bu₁-CH₂/; 2,35 /синглет, 3H, -CH₃/; 1,63 /мультиплет, 2H, Bu₂-CH₂/; 1,22 /мультиплет, 2H, Bu₃-CH₂/; 0,84 /триплет, 3H, Bu-CH₃/.

¹³C-ЯМР /CDCl₃/; d/ppm/: 166,68; 163,92; 153,06; 141,21, 140,94; 134,16; 130,72; 130,21; 129,98; 129,83; 128,26; 127,61; 126,22; 125,53; 113,83; 82,87; 48,49; 29,29; 26,94; 22,31; 13,70; 11,51.

5-/4'-/2-Бутил-4-хлор-5-/3-метил-1,2,4 -оксадиазол-5-ил/-1-имидазолил-метил/бифенил-2-ил/-1Н-тетразол 0,40 г/0,0006 моль/ 5-/4'-/-2 Бутил -4-хлор-5-/3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил/-1-имидазолил-метил/-бифенил- -2-ил/ -1-трифенил-метил-1Н-тетразола суспендируют в 12 мл метанола и кипятят два часа. Растворитель отгоняют, остаток настаивают при нагревании с 3 мл кипящего диэтилового эфира и полученные кристаллы отфильтровывают. Сырой продукт перекристаллизируют из этилацетата с активным углем.

Выход: 0,10 г бесцветных кристаллов (35 от теории).

Т. пл. 178 180^oC (этилацетат)
Тонкослойная хроматография: растворитель:бензол:диоксан: уксусная кислота 8:1:1
R_f 0,6.

Микроэлементарный анализ: C₂₄H₂₃N₈ClO мол. вес. 474,96
Рассчитано, C 60,69; H 4,88; N 23,59
Найдено, С 60,51; H 4,94; N 23,29
¹H-ЯМР /CDCl₃/: d/ppm/: 7,93 7,87 /мультиплет, 1H, Bz-H₃/; 7,63 7,47 /мультиплет, 2H, Bz-H₅; -H₆; 7,41 - 7,26 /мультиплет 1H, Bz-H₄,/; 7,11; 7,07; 6,92; 6,87/A₂B₂; 4H, Bz-H₂, -H₆ и Bz-H₃, -H₅,/; 5,67 /синглет, 2H, Im-CH₂-Bz/; 2,53 /триплет, 2H, Bu₁₁-CH₂/; 2,35 /синглет, 3H, -CH₃/; 1,63 /мультиплет, 2H, Bu₂-CH₂/; 1,22 /мультиплет, 2H, Bu₃-CH₂/; 0,84/триплет, 3H, Bu-CH₃/
¹³C-ЯМР /CDCl₃: d/ppm/: 166,94; 166,36; 153,01; 140,58; 139,30; 135,51; 135,16; 131,38; 130,79; 130,66; 129,60; 128,42; 126,25; 122,89; 133,54; 48,59; 28,56; 26,74; 22,27; 13,66; 11,54;
Пример 2. Ангиотензин-II-рецептор-антагонистические действия вещества примера 1 (вещество 1) по сравнению со стандартным веществом DuP 753
а/ Изолированная аорта крысы
Кумулятивные кривые доза-действие ангиотензина II /10^-10 - 10^-7 моль/л/ осуществляют изометрически с или без предварительной обработки веществом из примера 1/ или DuP 753 /по 10^-8, 10^-7, 10^-6 моль/л/. и представляют в виде процента максимального сокращения за счет норадреналина /10^-5 моль/л/. ЭД₅₀-Значения и pA₂-значения определяются расчетным путем.

Фиг. 1: Изолированная аорта крысы.

Кривая доза-действие вещества I
ангиотензин II; n 8; ЭД₅₀ 7,9•10^-10 моль/л
+10_-8 моль/л вещества 1, n 8, ЭД₅₀ 7,9•10^-9 моль/л === === ===
+10^-7 моль/л вещества 1, n 8, ЭД₅₀ 1,9•10^-8 моль/л - - -
+10^-6 моль/л вещества 1, n 8, ЭД₅₀ 1,7•10^-7 моль/л =======
Фиг. 2: Изолированная аорта крысы
Кривая доза-действие DuP 753
ангиотензин II; n 8; ЭД₅₀ 7,9•10^-10 моль/л -------
+10^-8 моль/л DuP 753, n 8, ЭД₅₀ 1,6•10^-8 моль/л === === ===
+10^-7 моль/л DuP 753, n 8, ЭД₅₀ 1,4•10^-7 моль/л - - -
+10^-6 моль/л DuP 753, n 8, ЭД₅₀ 1,0•10^-6 моль/л ========
б/ Наркотизированная, нормотензивная крыса:
Ангиотензин II /1 мг/кг внутривенно/ инъектируют до и в 15-минутные интервалы после интрадуоденального введения вещества.

Фиг. 3: Действие вещества I и DuP 753 на индуцированное ангиотензином II повышение среднего артериального кровяного давления к наркотизированных, нормотензивных крыс /n 4/:
контроль Methocel 0,5% интрадуоденальное /и.д./
DuP 753 10 мк/кг и.д.

Y вещество 1 30 мг/кг и.д.

Использование в качестве лечебных средств для лечения высокого кровяного давления и сердечно-сосудистых заболеваний. Продукт 5-/4'-/2 -бутил-4-хлор-5-(3-метил-1,2,4-оксазиазол-5-ил) -1-имидазолил-метилбифенил-2-ил/-/-трифенилметил-1H-тетразол БФ C₄₃H₃₇N₈ClO, выход 43%, т.пл. 175-177^oC. Тонкослойная хроматография: растворитель толуол: этилацетат 10:1 R_f=0,4. 5 с. и. 2 з.п. ф-лы, 3 ил.

1. Производные тетразола общей формулы I

где R₁ насыщенный или ненасыщенный, линейный или разветвленный С₁ С₆-алкильный остаток;
R₂ метил или этил,
или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие антагонистическими свойствами рецептора ангиотензина II. 2. Производные тетразола общей формулы I по п. 1, где R₁ бутил. 3. Производное тетразола общей формулы I по п. 1, представляющее собой 5-[4'(2-бутил-4-хлор-5)-3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил- (1-имидазолилметил)-бифенил-2'-ил]-1Н-тетразол. 4. Способ получения производных тетразола общей формулы I по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы II

где R₁ имеет указанное значение;
R₃ метил или этил;
S защитная группа,
вводят во взаимодействие с соединением формулы III

где R₂ метил или этил;
Ме натрий или калий,
в инертном в условиях реакции органическом разбавителе и атмосфере инертного газа с получением соединений формулы IV

где R₁ и R₂ имеют указанное значение,
и затем удаляют защитную группу. 5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что защитную группу удаляют путем обработки сильной кислотой или путем нагревания с низшим алифатическим спиртом. 6. Способ по п. 4, отличающийся тем, что в качестве защитной группы используют трифенилметильную группу. 7. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста рецептора ангиотензина II, содержащая активное вещество и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит производные тетразола общей формулы I

где R₁ насыщенный или ненасыщенный, линейный или разветвленный С₁ C₆-алкильный остаток;
R₂ метил или этил,
или их фармацевтические приемлемые соли в количестве 4 200 мг.