Способ получения производных тиено(3 @ ,4 @ :4,5)имидазо(2,1- @ )тиазола Советский патент 1992 года по МПК C07D513/14 A61K31/425 

COORS

tf

где R - гелоген;

Ro водород или С -С -алкил, заключающийся в Том, что соединени формулы

Н N О.

N cooR1,

&

где R имеет указанное значение;

R - Ц-С алкил,

циклизуют в присутствии водоотнимаю- щего реагента, после чего при известных условиях таким образом полученное соединение формулы I, где RЈ - алкил, омыляют щелочью до соединения формулы (I), где И.2 водород.

С -Сф-алкил обозначает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные остатки с 1-А С-атомами, как например, метил, этил, пропил, изо- пропил, бутил, изобутил, трет-бутил. Галоген обозначает хлор, бром или фтор.

Предпочтительным классом соединений формулы (I) является тот, в котором R,j обозначает хлор, a RJ обозначает водород или метил.

Особенно предпочтительными индивидуальными соединениями являются следующие: метиловый эфир 3 С хлорфенил)- тиено(3 , :,5)имидазо(2,1-Ь)тиа- зол-2-уксусной кислоты, 3(хлорфе- нил)тиено(3 , :,5)имидазо(2,1-Ь) тиазол-2-уксусная кислота.

В качестве водоотнимающего реагента при циклизации соединений формулы (II) предпочтительно применяют хлор- окись фосфора, который одновременно можно применять в качестве растворителя. Температура циклизации может составлять примерно 60-110°С. Лучше всего циклизовать при температуре кипения с обратным холодильником. Время реакции составляет в зависимости от температуры и циклизующего средства примерно от 5 мин до ч, предпочтительно мин. Обработку реакционной смеси осуществляют такими методами очистки, как перекристалли

5

5

зация, экстракция, колоночная хроматография и другие. Предпочтительно осуществляют экстракцию с помощью этилацетата после дистиллятивного удаления избыточного оксихлорида фосфора и нейтрализации полученного раствора.

При известных;, условиях сложные эфиры формулы (I) путем кипячения с основаниями с эквивалентными количествами растворов гидроокиси щелочного металла в течение времени от 5 мин до 1 ч и при добавке агента растворения, как метанол, можно омы- „лять с почти количественным выходом до соединений формулы (I), где R водород. Омыление осуществляют , что сложный эфир суспендируют в метаноле, смешивают с эквивалентным количеством разбавленного раствора гидроокиси натрия и кипятят с обратным холодильником в течение примерно 5-25 мин.

Соединения общей формулы (II) можно синтезировать, исходя из известных соединений формул (ill) , согласно следующей реакционной схеме:

О

Новые соединения фырмулы (I) и их фармацевтически применимые соли в ин-витро-моделях обладают превосходным стимулированием иммуносистемы. Это стимулирование иммуносистемы мож- но обнаружить благодаря измерению противоспалительной активности тест- веществ в тесте с дополнительно индуцированными крысами, больными полиартритом.

В этой тест-системе сравнивают противоспалительное действие вещества соединение А с 3-Й-хлорфенил)- тиазоло(3,2-а)бензимидазол-2-уксус- ной кислотой(тиломизол). Испытания

5 1

иллюстрирует пример 3- Из этого сравнения видно, что предлагаемое соединение превосходит тиломизол.

На основании этих фармакологических свойств, новые соединения можно применять в качестве медикамента индивидуально или в смеси с другими биологически активными веществами в форме галеновых композиций при лечении заболеваний, которые вызываются дефектной иммуносистемой, например рак или ревматический артрит.

Соединения формулы (I) предназначены для применения людям и могут вводиться орально или парентерально. Предпочтительно они вводятся орально, причем суточная доза составляет примерно 0,1-100 мг/кг веса тела, предпочтительно 0,2-20 мг/кг веса тела. Лечащий врач в зависимости от общего состояния и возраста пациента, соответствующего вещества формулы (I), рода болезни и рода формулирования, может предписать также дозы выше или ниже.

В случае, если получаемые по изобретению вещества применяют для профилактики, то дозы выбирают мобильно примерно в тех же рамках, как и в случае лечения. В случае профилактики предпочтительно оральное введение.

Соединения формулы (I) могут применяться индивидуально или в сочетании с другими фармацевтическими активными веществами, причем содержание соединений формулы (I) составляет 0,1-99%. Фармацевтически активные соединения находятся в снеси с пригодными инертными вспомогательными веществами и/или носителями или раз- оавителями, например, фармацевтически безопасные растворители, желатина гуммиарабик, молочный сахар, крахмалы, стеарат магния, тальк, раститель ные масла, полиалкиленгликоль, вазе- лины и тому подобные. Фармацевтические препараты могут быть в твердой форме, например в виде таблеток, драже, свечей, капсул и т.п., в полутвердой форме, например в виде мазей или в жидкой форме, например в виде растворов, суспензий или эмульсий. При известных условиях они стерилизуются и содержат вспомогательные вещества, как консерванты, стабилиза торы, или эмульгаторы, соли для изме нения осмотического давления и т.д.

39851

8 особенности фармацевтические препараты могут содержать предлагаемые соединения в комбинации с другими - терапевтически ценными веществами. / Предлагамые соединения можно вводить вместе с указанными вспомогательными веществами и/или носителями или разбавителями в комбинированные препа- IQ раты.

Пример 1. Метиловый эфир 3 (-хлорфенил)-тиено(3 ,Ь : ,5) -имида- зо(2,1-Ь)тиазол-2-уксусной. кислоты .

8.00г (17,3 ммоль) гидробромида ме- jc тилового эфира - -хлорфеншО- -оксо-3-0 Н-тиено(3,Ь)имидазол-2-ил)- тио-бутановой кислоты суспендируют в 75 мл окситрихлорида фосфора и кипятят 10 мин. Избыточный окситрихло20 РИД фосфора отгоняют и остаток нейтрализуют насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Затем экстрагируют трижды в целом 500 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушат

25 над сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают. Остаток перекристаллизуют из ацетона. Выход 2,00 г (31,35s от теории). Т.пл. 188-190°С (ацетон) И-ЯМР: (ДМСО): дельта

30 (рРт): 7,68 (синглет, , Ph-H); 7,22, 7,19; 6, 6,51 (Аи, 2Н, ть-н);

3.01(синглет, 2Н, -СН -СОО-); 3,67 (синглет, ЗН, -СООСН5).

Исходный материал можно получить следующим образом.

35 Метиловый эфир З-бром-4-(-хлор- фенил )- -оксо-бутановой кислоты. 50,0 г (0,221 моль) метилового эфира Ц- С4-хлорфенил)- -оксобутановой кислоты растворяют в 250 мл ледяной уксусной кислоты и добавляют три капли раствора бромоводорода в ледяной уксусной кислоте. При перемешивании прикапывают 35,3 г (0,221 моль) брома так,чтобы в реакционной смеси

5 не могло образовываться никакого заметного коричневого окрашивания.

По окончании добавления дополнительно перемешивают еще 15 мин. После этого ледяную уксусную кислоту отго50

55

няют.

Остаток нейтрализуют с помощью насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагируют трижды в целом 600 мл метиленхлорида. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают (67,2 желтого масла). Растирают с метанолом и перекристаллизуют

71

из метанола. Выход: 65,2 г бесцветных кристаллов (97% от теории). Т.пл. 8-Д9°С (метанол).

Гидробромид метилового эфира - С -хлорфенил) - -оксо-3-( iH-тиено- (3, -Ь) ими дазол-2-ил) тио-бута новой кислоты. 1,00 г (25,6 ммоль) 1, гидро-тиено(3,Ь)-имидазол-2-тиона и 7,11 г (23,3 ммоль) метилового эфира З-бром- -(-хлорфенил)- оксобу- тоновой кислоты растворяют в 100 мл абсолютного метанола и кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Затем раствор смешивают примерно с 1 г активного угля, отфильтровывают и выпаривают. Полученный остаток настаивают с диэтиловым эфиром. Выходу 9,10 г бежевого цвета , кристаллов (8,6% от теории). Т.пл. 180-185°C, разложение (ацетон).

П р и м е р 2, 3- Й-Хлорфенил)- тиено(3 , Л,5)имидазо(2,2-Ь)тиазол- 2-уксусная кислота.

2,00 г (5,51 ммоль) метилового эфира 3(-хлорфенил)-тиено(3 ,+ : : t ,5)имидазо(2,1-Ь)тиазол-2-уксусной кислоты суспендируют в 20 мл метанола, смешивают с 3 мл 2 н. водного раствора гидроксида натрия и кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрируют примерно до объема 10 мл и подкисляют 2 н. соляной кислотой. Выделившийся продукт отсасывают, промывают трижды дистиллированной водой и перекристаллизуют из метанола.

Выход 1,50 г бесцветных кристалло (78% от теории).

Т.пл. 200-210°С, разложение (метанол) .

И-ЯМР (ДМСО), дельта (ррт): 8,87 (синглет, уширенный, 1Н, -СООН), 7,7 (синглет, Н, РЬ-Н); 7,2; 7,39; 6,77; 6,7 (АВ, 2Н, Th-H); 3,83 (синглет, 2Н, -СИ -СОО-).

П р и м е р 3. Исследование имму- номодулирующего действия в тесте с дополнительно индуцированными, больными полиартритом крысами.

Фармакологическое действие хлорфенил)-тиено(3,V:,5)имидазо (2,1-Ь)тиазол-2-уксусной кислоты

(соединение А) измеряют по сравнению с 3-(хлорфенил)-тиазоло(3,2-а)бен- зимида зол-2-уксусной кислоты (тиломи зол, соединение В) в тесте с дополни тельно индуцированными, больными полиартритом крысами.

8

В этом тесте самкам крыс Lewis, которые обладают врожденным иммунным дефектом, вводят испытуемые соединения ежедневно через промежуток в-ре- мени 16 дней интра перитонально в концентрации 10 мг/кг веса тела. На вещество используют по 6 животных. В качестве контроля служат животные,

которые получают 0,5% карбоксиметил- целлюлозы вместо биологически активного вещества. В день 0 (т.е. день до начала введения испытуемых веществ) каждому подопытному животному инъекцируют 0,75 мг Mycobacterium butyri- cum в 0,1 мл Freudschen добавки под- подошвенно в правую лапу. С 11-1 дня в левой лапе, в которую не было ничего инъекцировано, приходят ко вторичной реакции, которая выражается в опухании лапы. Так как это опухание вызывается иммунной реакцией, то веществ, которые снижают эту генетически обусловленную и патологическую

иммунореакцию, обозначают как имму- номодуляторы. Величина опухания измеряется ежедневно плетизмометрически, Результаты этих опытов представлены в таблице.

/ «

Как видно из таблицы, только соединение (А) во все исследованные моменты времени подавляет уменьшающуюся до иммунореакции вторичную реакцию.

Формула изобретения

1. Способ получения производных тиено (3, :, 5) имидазо (2,1-Ь)тиазо- ла общей формулы

ОгГ

N

COOR(Г)

где R - галоген;

RЈ водород или С -С -алкил, отличающийся тем, что соединение формулы

55

а

где-Rf имеет указанное значение;

R - С| -С -алкил,

подвергают циклизации в присутствии водоотнимающего агента и образующий ся целевой продукт, где RЈ алкил, в случае необходимости, подвергают щелочному омылению с получе нием целевого продукта, где R - во дород.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что циклизацию ведут при температуре кипения с обрат73У85110

ным холодильником в среде хлороки- си фосфора в качестве растворителя и водоотнимающего агента в течение , 10 мин.

3. Способ по п. отличающийся тем, что щелочное омыление ведут при температуре кипения с обратным холодильником в среде мета- Ю нола с помощью эквивалентного количества разбавленного раствора гидроокиси натрия в течение 15 мин.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тиено(3 ,4 :4,5)имидазо(2,)тиазола ф-лы Изобретение относится к способу получения новых производных тиено-

- заметный подъем;

- заметный спад -f

КМЦ - карбоксиметилцеллюлоза ,