Способ получения производных 5-галоидтиеноизотиазол-3(2Н)-он-1,1-диоксидов Советский патент 1992 года по МПК C07D513/04 A61K31/505 C07D513/04 C07D239/24 C07D233/00 C07D275/00 C07D295/02 

Изобретение относится к способу получения новых производных 5-галоидтиеной- зотиазол-3(2Н)-он-1,1-диоксидов общей формулы

О О

Н

Известны 4-(1-пиперазинил)-бутилтие- но- или бензоизотиазол-3(2Н)-оны, незамещенные 5-галоидом на тиофеновом кольце и также обладающие анксиолитическим действием.

Цель изобретения - получение новых производи ыхтиеноизотиазол-3(2Н)-она, обладающих большей активностью, чем известные структурные аналоги. Соединение общей формулып .п

V

,$х и-№гх

vj Ю 4D Ю Ю СО

CJ

X - галоид,

подвергают взаимодействию с 1-(2-пирими- динил)пиперазином в среде абсолютного диметилформамида при 60°С в течение 45 мин с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде фармацевтически переносимой кислой аддитивной соли.

П р и м е р 1. 5 Хлор-2{4- 4-(2-пирймиди- нил)-1-пиперазинил бутил}тиено(2,3-с)изо- тиазол-3(2Н)-он-1,1-Двуокись..

5,5 г (13,6 ммоль) 2-(4-йодбутил)-5-хлор- тиено(2,3-Ь)изотиазол-3(2Н)-он-1,1-двуокиси смешивают с 25 мл абсолютного диметилформамида и нагревают раствор до 40°С. Затем растворяют 2,23 г (13,6 ммоль) 1-(2-пиримидинил)пиперазина в абсолютном диметилформамиде при 60°С и закапывают в течение 1 мин. Через 45 мин выпаривают при 60°С растворитель, и маслянистый оранжевый остаток поглощают в 25 мл хлористого метилена. Фазу хлористого метилена экстрагируют путем встряхивания еще 2 раза, каждый раз с 20 мл воды, и затем 8 раз всего с 130 мл 2 н. соляной кислоты. Кислую, водную фазу нейтрализуют твердым бикарбонатом натрия (рН 7,5) и затем 4 раза экстрагируют путем встряхивания, каждый раз с 25 мл хлористого метилена. Соединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Полученный сырой продукт(4,0 г, 57% от теории) растворяют в 45 мл изопропано- ла при температуре кипения и отфильтровывают в горячем состоянии немного нерастворимого побочного продукта (70 мг). Маточный раствор выкристаллизовывают в низкотемпературном холодильнике при многократном растирании, затем желтый продукт фильтруют на нутче и трижды диге- рируют с холодным, как лед, изопропано- лом. Полученный сырой продукт (3,3 г, 7,67 ммоль) растворяют в 35 мл ацетона при тем пературе кипения, фильтруют и после охлаждения смешивают при перемешивании с 0,93 г (7,67 ммоль) 29,2%-ного раствора соляной кислоты в метаноле. Гидрохлорид выкристаллизовывают в низкотемпературном холодильнике при многократном растирании, отсасывают и дигерируют трижды с небольшим количеством холодного, как лед, ацетона. Высушенные при 40°С и 20 мбар 2,93 г гидрохлорида суспендируют в 45 мл воды, доводят с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия до величины рН 7,5 и экстрагируют 4 раза, каждый раз с 30 мл хлористого метилена. Соединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, смешивают с активным углем, отфиль- тровывают и выпаривают (2,75 г).

Окончательную очистку производят хроматографией на колонке (KG 60, 50:1, растворитель - простой диэтиловый эфир). Продукт снова перекристаллизовывают на 25 мл изопропанола.

Выход 2,25 г слабо-желтых кристаллов (38% от теории). Т.пл. 134-135,5°С (изопро- панол).

Вычислено, %: С 46,20; Н 4,56; N 15,85.

0

С17Н2оМ5СЮз52(мол.м. 441,96;

Найдено, %: С 46,04; Н 4,62; N 15,70. 1Н-ЯМР ( ядерный магнитный резонанс), С , б, ррт: 8,29 (d, J 4,9 Гц, 2Н, Руг-Н4 и Н6(7,28) S, 1Н, Ti-He); 6,47 (t, J 4,9 Гц, 1Н,

5 Pyr-Hs); 3,90-3,70 (т, 6Н, Pip-Нз и Hs, TI- СН2-); 2,56-2,36 (m, 6H, Plp-bfc и Не, -СН2- Pip); 2,00-1,50 (т, 4Н, Ti-C-CH2- и -CH2-C-PIP-).

Получение исходного продукта 2-(40 бромбутил)-5-хлортиено(2,3-с)) изотиазол- 3(2Н)-он-1,1-двуокиси.

15 г (67,1 ммоль) 5-хлортиено(2,3-d)nso- тиазол-3(2Н)-он-1,1-двуокиси растворяют в 100- мл абсолютного диметилформамида.

5 Затем 2,82 г (70,5 ммоль) 60%-ной суспензии гидрида натрия промывают 4 раза абсолютным бензолом и медленно добавляют при охлаждении льдом и сильном магнитном перемешивании в раствор диметилфор0 мамида таким образом, чтобы температура не поднималась выше 15°С. Реакционную смесь после 15-минутного перемешивания при комнатной температуре нагревают до 60°С и смешивают в течение 30 мин с 43,5 г

5 (202 ммоль) 1,4-дибромбутана. После 3 ч при 60°С раствор выпаривают при 70°С и 1,5 мбар. Остающееся желтое масло суспендируют в 40 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют трижды,

0 каждый раз с 50 мл хлористого метилена. Затем соединенные органические фазы экстрагируют путем встряхивания дважды, каждый раз с 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, и дважды всего с 110

5 мл воды. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, смешивают с активным углем, фильтруют и выпаривают. Сырой продукт растворяют в 100 мл простого диэтило- вого эфира при температуре кипения и

0 отсасывают 50 мг бесцветного побочного продукта. После выпаривания растворителя остаются 19,74 г твердого сырого продукта, который можно применять без дальнейшей очистки в следующей стадии реакции. 0,7 г

5 подвергают очистке методом хроматографии на колонке (KG 60, 40:1, растворитель - хлористый метилен, выход 0,62 г).

Выход 17,48 г бесцветных кристаллов (73% от теории). Т.пл. 75-76°С (простой диэтиловый эфир).

подвергают взаимодействию с 1-(2-пирими- динил)пипера зином в среде абсолютного диметилформамида при 60°С в течение 45 мин с последующим выделением целевого

продукта в свободном состоянии или в виде фармацевтически переносимой кислой аддитивной соли.

Изобретение касается гетероциклических веществ и, в частности, получения производных 5-галоидтиеноизотиазол-3(2Н}-он-1,1-ди- оксидов или их фармацевтически переносимых кислых аддитивных солей формулы СН-С-3(0) CR-S-CbCiO) V -№V-N: ts. лш. СНгСЙ т№гмяма-юн где R - галоид, обладающих анксиолитиче- ской активностью, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией 1-(2-пиримидинил)пиперазина с соединением формулы СН---C-S(OWwsV-K-( где X - галоид, в среде абсолютного диме- тилформамида при 60°С в течение 45 мин с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли. Новые вещества малотоксичны (более 2000 мг/кг) и обладают сильным анксиоли- тическим действием. СП с