СПОСОБ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО КАТАРАЛЬНОГО БРОНХИТА Российский патент 1997 года по МПК G01N33/68 

Изобретение относится к медицине, в частности к пульмонологии, и может быть использовано для оценки эффективности лечения хронического катарального бронхита.

В структуре хронических неспецифических заболеваний легких наибольший удельный вес занимает хронический бронхит /60-80%/, в том числе катаральный, который постепенно прогрессируя, осложняется дыхательной недостаточностью и легочным сердцем, что приводит к инвалидизации больных. Диагноз хронического катарального бронхита устанавливается при наличии у больного в течение двух последних лет кашля, с выделением слизистой мокроты на протяжении трех месяцев.

Точная оценка лечения хронического катарального бронхита имеет важное значение в связи с возможным его переходом в гнойный бронхит, последующим развитием бронхоэктазов и легочных нагноений.

Для уточнения фазы активности воспалительного процесса /обострение, затихающее обострение, ремиссия/ и формы заболевания /катаральный или гнойный бронхит/ используют в основном лабораторные исследования, из которых сравнительно большую диагностическую информативность имеют биохимические тесты. Однако общепринятые биохимические тесты, такие как определение общего белка и протеинограммы, С-реактивного белка, гаптоглобина, сиаловых кислот и серомукоида в сыворотке крови, не являются специфичными для бронхолегочных заболеваний. В одинаковой степени они могут изменяться и при сопутствующей патологии и, кроме того, их нормализация затягивается на некоторое время после клинического выздоровления, то есть достижения полной ремиссии.

Современные методы /бронхоскопия, измерение функции внешнего дыхания, исследования мокроты/ также не обеспечивают точной оценки лечения хронического катарального бронхита, так как их результативность значительно снижается в фазе ремиссии и в случаях вялотекущих, малосимптомных обострений заболевания.

Известен способ оценки клинической эффективности терапии хронического бронхита, заключающийся в заборе секрета бронхов /путем бронхоскопии/, и изучении его цитограммы.

Недостатком известного способа является то, что цитограмма позволяет установить диагноз заболевания, но не дает возможности оценить степень активности воспалительного процесса в легких.

Известен также способ оценки эффективности терапии хронического катарального бронхита, заключающийся в заборе секрета бронхов /путем бронхоскопии/ и визуального выявления симптомов катарального энцобронхита.

Недостатком известных способов является то, что характер воспалительного процесса в секрете бронхов определяется визуальностью, по цвету мокроты, то есть оценка его субъективна. Кроме того, бронхоскопия проводится один раз, при поступлении больного в стационар, что не позволяет проследить динамику заболевания, точно определить фазу заболевания и, следовательно, оценить эффективность применяемой терапии. Последний недостаток обусловлен тем, что достоверность выявления признаков эндобронхита составляет более 90% только в фазах вялого и остротекущего обострения, в то время как в фазе ремиссии она не превышает 52% В частности, при латентном, нерезко выраженном течении заболевания невозможна достоверная диагностика эффективности лечения катарального бронхита.

Наиболее близким по технической сущности является способ оценки лечения хронического катарального бронхита прототип, заключающийся в определении активности эластазы в бронхоальвеолярном смыве. Для этого в течение всего курса стационарного лечения с интервалом в два дня производят бронхоскопии, при которых получают бронхоальвеолярный смыв /БАС/ и определяют в нем активность эластазы. При повышении уровня эластазы с 4-го по 13-й день относительного исходного в 4-17 раз с последующим постепенным снижением с 14-го дня исходного уровня оценивают лечение как эффективное, а при снижении ее уровня в 1,5-2,0 раза относительно исходного оценивают лечение как неэффективное. Учитывая, что средняя продолжительность лечения составляет 21 день, а среднее время проведения одного исследования 1,5 часа, то общее время, требуемое для проведения диагностики составляет 10,5 час.

Основными недостатками способа-прототипа являются:
низкая точность оценки лечения хронического катарального бронхита при умеренных клинических проявлениях и в фазе ремиссии заболевания. Активная эластаза /некомплексированная с ингибиторами/ практически отсутствует у здорового человека и уровень ее возрастает в 10-15 раз только при хронических эндобронхитах средней и высокой степени тяжести / гнойный бронхит/. Поэтому определение ее на 4-13 день заболевания / а не в начале/ и соответственно в конце не всегда дает достоверную оценку эффективности лечения, создавая ложное представление о выздоровлении больного. Кроме того, повышение уровня эластазы по сравнению с исходным в 4-17 раз соответствует главным образом состоянию гнойного бронхита, и значительно реже отмечается при хроническом катаральном бронхите;
неоднозначность оценки эффективности лечения из-за большого диапазона возможных значений оцениваемого параметра /в 4-17 раз/ относительно исходного уровня, который в свою очередь является случайной величиной из-за неопределенности момента начала заболевания;
значительное количество выполняемых бронхоскопий, что только в середине лечения /на 13-14 день/ составляет смесь бронхоскопий. Методика бронхоскопии сопряжена с определенным риском для здоровья, так как относится к хирургическим вмешательствам.

В основу изобретения положена задача усовершенствования способа оценки эффективности лечения хронического катарального бронхита, в котором эффективность лечения определяется по степени активности воспалительного процесса, соответствующего определенному уровню общей антипротеологической активности /ОАА/ бронхоальвеолярного смыва /БАС/, что обеспечивает повышение точности диагностики и уменьшение времени оценки эффективности лечения хронического катарального бронхита, что позволяет предотвратить возможные осложнения заболевания бронхоэктазы и легочные нагноения.

Поставленная задача решается тем, что в способе оценки эффективности лечения хронического катарального бронхита, включающем забор бронхоальвеолярного смыва с последующим его исследованием, согласно изобретению, определяют общую антипротеолитическую активность и при ее значениях, равных или выше 12 мкг/мг белка и 18 мкг/мг белка соответственно в середине / на 310 день/ и в конце /21 день/ лечения, оценивают лечение как эффективное, а при значениях ниже указанных уровней как неэффективное.

Данный способ оценки эффективности лечения хронического катарального бронхита основан на принципиально новом подходе определении общей антипротеолитической активности /ОАА/ бронхоальвеолярного смыва /БАС/ и суждении об эффективности лечения путем сравнения определенного уровня со среднестатистическим значением. Уровень ОАА БАС представляет собой суммарный эквивалент всех находящихся в БАС кислотостабильных и лабильных ингибиторов, присутствующих в БАС в 100% случаев в течение всего заболевания.

Определение же только активности свободной эластазы, как фактора агрессии, эффективно только в стадии обострения хронического катарального бронхита. По мере выздоровления свободная эластаза постепенно уменьшается, что затрудняет однозначную оценку эффективности лечения. Уровень же ОАА БАС по мере выздоровления монотонно увеличивается, что и обеспечивает однозначную оценку фазы заболевания и, следовательно, эффективность лечения.

По статистически достоверной выборке было экспериментально установлено, что в среднем при эффективном лечении курс лечения больных с хроническим катаральным бронхитом составляет 21 день, уровни ОАА БАС при этом в середине /на 10 день/ и в конце лечения /на 21 день/ составляет 13,20±0,86 мгк/мг 20,15±2,12 мкг/мг белка соответственно.

Поэтому, определяя уровень ОАА БАС в середине лечения и сравнивая его со среднестатистическим значением для этой стадии заболевания можно однозначно указать, что если определенный уровень составляет не менее 12 мкг/мг, то лечение является эффективным. В противном же случае необходимо изменить тактику лечения и/или подобрать другие лекарственные средства.

Для окончательной оценки эффективности лечения определяют уровень ОАА БАС в конце лечения и сравнивают его со среднестатистическим значением для этой стадии заболевания. Если определенный уровень составляет не менее 18 мкг/мг, то лечение можно однозначно оценить как эффективное и констатировать стойкую фазу ремиссии заболевания. В противном же случае следует продолжить лечение.

Способ осуществляют следующим образом. Определение общей антипротеолитической активности и бронхоальвеолярном секрете проводят по методу К.Н.Веремеенко и соавторов. При бронхоскопии, которую проводят под местной анестезией или под наркозом, с помощью лаважа получают бронхоальвеолярный смыв /БАС/. Материал для исследования получают путем введения в каждую половину бронхиального дерева 10-15 мл физиологического раствора NaCl, с последующей аспирацией через стерильный катетер в чистую пробирку. Полученный БАС центрифугируют 15 мин. при 5000 об/мин при температуре воздуха 20^oC. Образовавшийся при этом осадок отбрасывают, а супернатант, представляющий собой растворимую фракцию бронхиального секрета используют в дальнейших исследованиях. С целью выражения результатов в стандартных единицах активности определяют концентрацию белка в лаважной жидкости методом О.Н Lowry и соавторов. Ход определения. К 0,2 мл супернатана БАС прибавляют 0,2 мл фермента /12,5 мкг/ в количестве, которое превышает антипротеологическую способность БАС. Реакционную смесь выдерживают 15 мин при температуре окружающей среды 20^oC для образования комплекса фермент-ингибитор. Объем пробы доводят до 1 мл мединаловым буфером, после чего к смеси добавляют 1 мл 2% раствора казеина и инкубируют 20 мин при температуре 35^oC. Реакцию останавливают прибавлением 3 мл 5% трихлоруксусной кислоты /ТХУ/. Параллельно проводят контрольную пробу, которая отличается от основной тем, что ТХУ вносят перед прибавлением казеина. В прозрачной надосадочной жидкости, полученной после центрифугирования проб при 3000 об/мин в течение 30 мин, определяют оптическую плотность основной пробы против контрольной при 280 нМ, сравнивая с плотностью слоя контрольной пробы. Количество оставшегося фермента рассчитывают по калибровочной кривой, составленной по кристаллическому трипсину.

Количество связанного ингибиторами БАС трипсина определяют по разнице между количеством прибавленного фермента и оставшегося после инкубации с БАС. Антипротеолитическую активность БАС выражают в микрограммах инактивированного фермента на 1 мг белка в лаважной жидкости. Для решения задачи изобретения бронхоскопию проводят трижды /в начале лечения, в середине и в конце лечения/, с забором содержимого бронхов. Общее время определения оценки лечения больных хроническим катаральным бронхитом 4,5 ч /1,5 ч х 3 исследования/. При уровне общей антипротеолитической активности в середине лечения ниже 12 мкг/мг белка оценивают лечение как неэффективное, что требует пересмотра тактики лечения. Если в конце курса терапии уровень общей антипротеолитической активности не достигает 18 мгк/мг белка, то требуется провести коррекцию проводимой терапии.

К середине /на 10 день/ лечения, при условии его эффективности, наступает затихание обострения воспалительного процесса в бронхах. При этом постепенно восстанавливается функциональная полноценность слизистой бронхов, снижается протеолитический потенциал БАС, инактивируются процессы свободнорадикального окисления, что приводит к увеличению уровня ОАА. Уровень ОАА и БАС 12 мкг/мг белка и выше указывает на эффективное, но незаконченное лечение, что подтверждается положительной динамикой клинико-функциональных показателей / уменьшения кашля, мокроты, одышки/, а также результатами статистической обработки. Так, у 34 обследованных больных хроническим катаральным бронхитом /ХКБ/ уровень ОАА в БАС в середине лечения составил 13,20±0,86 мкг/мг белка, при общем числе обследуемых 37 человек. У 91% больных с эффективным лечением уровень ОАА БАС составлял 12 мкг/мг белка и выше.

При неэффективном лечении в его середине в бронхах сохраняются признаки активного воспалительного процесса и продолжается воздействие на уровень ингибиторов повреждающих факторов. Активный инфекционный процесс сопровождается высвобождением большого количества протеиназ, что, наряду с функциональной неполноценностью слизистой бронхов, не позволяет ОАА увеличиваться до 12 мкг/мг белка. Значения ОАА ниже 12 мкг/мг соответствуют клиническим проявлениям обострения хронического катарального бронхита / беспокоит сильный кашель, слизисто-гнойная мокрота, одышка и др./, что требует коррекции лечения.

Значение ОАА и БАС в конце лечения /на 21 день/ 18 мкг/мг белка и выше указывает на полную ликвидацию инфекционного обострения в бронхиальном дереве, что сопровождается исчезновением в БАС свободной эластазы и ростом активности ингибиторов, уровень которой не имеет достоверных различий с ОАА здоровых лиц в нашем исследования 20,15 ± 2,12 мкг/мг. Этому способствует восстановление функции слизистой бронхов и инактивация свободнорадикального окисления ингибиторов. Уровню ОАА 18 мкг/мг белка и выше соответствует стойкое исчезновение клинической симптоматики заболевания, что свидетельствует об эффективном лечении.

При уровне ОАА и БАС в конце лечения ниже 8 мкг/мг белка продолжают отмечаться признаки воспалительного процесса в бронхах, степень выраженности которого зависит от уровня ингибиторов. Клинически такое состояние проявляется сохранением некоторых субъективных и объективных /функциональных, эндоскопических и др. / симптомов хронического катарального бронхита, что требует коррекции лечения.

Если уровень ОАА в середине лечения превышал 12 мкг/мг белка, а в конце лечения не достигал 18 мкг/мг белка, то это указывает не на ухудшение в течении процесса, а на его незавершенность, требующую коррекции терапии или проведения терапии или проведения продолжительных реабилитационных мероприятий.

Пример 1. Больной С. 38 лет, поступил в клинику с диагнозом хронический катаральный бронхит на 10 сутки с начала обострения заболевания. Беспокоил кашель с выделением слизистой мокроты в большом количестве, одышка при физической нагрузке. При аускультации выслушивались сухие рассеянные хрипы с обеих сторон. При исследовании функции внешнего дыхания выявлены вентиляционные нарушения II степени по смешанному типу. При бронхоскопии - установлен диффузный эндобронхит II степени. Терапия проводилась бронхолитиками, муколитиками, отхаркивающими и противовспалительными препаратами и физиотерапевтическими процедурами.

В ходе терапии на 1 сутки производили забор бронхоальвеолярного смыва /БАС/ при бронхоскопии. В ВАС измеряли уровень общей антипротеолитической активности /ОАА/, согласно способу, и уровень эластазы, согласно способу-прототипу. Аналогичные исследования ОАА проводили в середине /на 10 день/ и в конце / на 21 день/ лечения. Активность эластазы определяли в течение всего курса стационарного лечения, для чего с интервалом в два дня производили бронхофиброскопию, при которой получали БАС.

Уровень ОАА в БАС составил в начале лечения 6,05 мкг/мг белка, в середине 14,55, мкг/мг белка, в конце 18,36 мкг/мг белка. Уровень активности эластазы при поступлении /в начале лечения/ составил 6,82 мкмоль n-нитрофенола в 1 мг белка; на 4-й день лечения 6,24 мкомоль/мг белка; на 7-й день лечения 5,98 мкмоль/мг белка; на 10-й день 5,12 мкмоль/мг белка; на 13-й день - 4,17 мкмоль/мг белка; на 21-й день /в конце лечения/ 1,86 мкмоль/ мг белка.

Отмеченное увеличение ОАА в середине лечения выше 12 мкг/мг белка сопровождалось улучшением субъективного и объективного состояния больного, которое подтверждалось уменьшением проявлений основных клинических и эндоскопических признаков заболевания. Лечение было расценено как эффективное и больной продолжал его получать. В конце лечения уровень ОАА выше 18 мкг/мг белка, чему соответствовала нормализация основных клинических, эндоскопических и функциональных показателей, что свидетельствовало о законченном эффективном лечении хронического катарального бронхита. Указанная динамика ОАА в середине и в конце лечения сопровождалась постепенным снижением уровня активной эластазы, что соответствовало уменьшению активности инфекционного воспалительного процесса в бронхах. То есть в середине лечения хронического катарального бронхита, которое было признано как эффективное, не происходило увеличение уровня эластазы в 4-7 раз, и последующего его снижения до исходного уровня согласно способу прототипу.

Время, затраченное для определения ОАА при однократном заборе БАС составило 1,5 час. Было проведено три операции. Суммарное время определения оценки лечения одного больного хроническим катаральным бронхитом составило 4,5 часа.

Пример 2. Больна А. 52 лет, находилась на лечении с диагнозом хронический катаральный бронхит, фаза обострения. При поступлении в клинику предъявляла жалобы на кашель с выделением слизистой мокроты, в умеренном количестве, одышку при физической нагрузке. При аускультации на фоне жесткого дыхания выслушиваются единичные сухие и влажные хрипы. При исследовании функции внешнего дыхания установлены вентиляционные нарушения II степени по обструктивному типу. Бронхоскопически выявлен диффузный двусторонний катаральный эндобронхит II степени воспаления. Лечение проводилось бромгексином, мукалтином, бисептолом, физиотерапевтическими процедурами. Определение ОАА в БАС проводили трижды. При поступлении в клинику уровень ОАА в БАС составил 8,25 мкг/мг белка, а в середине лечения /на 10 день/ 10,12 мкг/мг, что было расценено как неэффективное лечение. Указанный уровень ОАА сопровождался отсутствием положительной динамики в субъективном и объективном состоянии больной. Это повлекло за собой изменение терапевтической тактики - были добавлены ингаляции с бронхолитиками, новоиманином, декаметоксином, десенсибилизирующие и противовоспалительные препараты. На 21-й день лечения было проведено контрольное исследование ОАА и БАС. Ее уровень составил 18,4 мкг/мг белка, что было расценено как эффективное лечение и подтверждалось положительной динамикой клинических, функциональных и эндоскопических показаний.

Наряду с определением ОАА и БАС проводили определение активности эластазы согласно способу прототипу. Ее уровень составил в начале лечения, на 3-й день 12,60 мкмоль n-нитрофенола в 1 мг белка, в середине лечения, на 13-день 10,55 мкмоль/мг белка, а в конце лечения, на 20-й день, свободная эластаза в БАС не обнаружена.

Пример 3. Больной П. 43 лет находился на лечении с диагнозом хронический катаральный бронхит, фаза обострения. Больной поступил на 14-е сутки со дня начала обострения. При поступлении беспокоил кашель с выделением умеренного количества слизистой мокроты. При аускультации определялись единичные влажные непостоянного характера хрипы билатерально на фоне жесткого дыхания. При функциональном обследовании отмечались вентиляционные нарушения II степени по смешанному типу. Эндоскопически установлен диффузный катаральный эндобронхит 1-II степени. Лечение проводили бисептолом, бромгексином, отхаркивающей микстурой, ингаляциями с новоиманином.

При поступлении уровень ОАА в БАС составлял 6,41 мкг/мг белка, в середине лечения / на 10-й день/ 8,25 мкг/мг белка, в конце лечения /на 21-й день / -10,40 мкг/мг белка. Лечение было признано неэффективным, что соответствовало отсутствию положительной динамики клинических, функциональных и эндоскопических показаний.

Уровень эластазы, определяемой через каждые два дня согласно способа-прототипа составил 11,23 мкмоль/мг белка, 48,6 мкмоль/мг белка и 10,75 мкмоль/мг белка соответственно в начале / 4-й день/, середине / 13-й день/ и в конце лечения / 21 день/. Увеличение активности эластазы в БАС с 4-го по 13-й день определялось выше исходного в 4 раза, затем к концу лечения снизилось до исходного. Однако это происходило на фоне ухудшения состояния больного, перехода катарального бронхита в гнойную форму, что и сопровождалось увеличением активности эластазы в середине лечения /на 13-й день/. К концу лечения клинико-рентгенологически, функционально и эндоскопически у больного отмечалось сохранение признаков активности воспалительного процесса в бронхах, продолжался кашель с выделением слизисто-гнойной мокротой, из-за чего лечение было признано неэффективным.

Пример 4. Больна Т. 37 лет, находилась на лечении с диагнозом хронический катаральный бронхит, фаза обострения. Ухудшение состояния наступило за 12 дней до поступления в клинику. При поступлении предъявляла жалобы на кашель с небольшим количеством трудноотделяемой слизистой мокроты, одышку при физической нагрузке. При аускультации выслушиваются на всем протяжении сухие и влажные хрипы в большом количестве. При исследовании функции внешнего дыхания выявлены вентиляционные нарушения II-III степени по обструктивному типу. Эндоскопически определяется диффузный двусторонний катаральный эндобронхит II степени воспаления. В ходе терапии больная получила бронхолитические, отхаркивающие, противовоспалительные и десенсибилизирующие препараты.

Уровень ОАА и БАС при поступлении составлял 8,12 мкг/мг белка, в середине лечения, на 10-й день/ 15,08 мкг/мг белка. Лечение было продолжено.

Однако в конце лечения /на 21-й день/ уровень ОАА в БАС составил 14,68 мкг/мг белка, что было оценено как неэффективное лечение. Динамика изменений ОАА и БАС прямо коррелировала с улучшением состояния больной в середине лечения и ухудшением клинических, функциональных и эндоскопических проявлений заболевания в конце лечения.

Уровень эластазы составил 19,46 мкмоль/мг белка, 16 мкмоль/мг белка и 24,1 мкмоль/мг белка соответственно в начале, середине и в конце лечения.

Данный способ оценки лечения хронического катарального бронхита апробирован на кафедре фтизиатрии с курсом пульмонологии Киевского государственного медицинского университете у 46 больных. Одновременно оценка лечения проводилась согласно способу-прототипу у 52 больных. В соответствии с заявляемым способом эффективность терапии была точно установлена у 42 больных / 91,3%/, а в соответствии со способом-прототипом только у 36 больных /69,2%/. Кроме того, при использовании способа-прототипа активная эластаза в БАС достоверно не определялась в середине лечения у 4 больных / 7,7%/, а в конце лечения у 12 больных /23,07%/, что соответствовало переходу обострения заболевания в фазу ремиссии.

Для сравнения эффективности оценки лечения на различных стадиях заболевания в соответствии с заявляемым способом и способом-прототипом выполнена статическая обработка оценки результатов лечения хронического катарального бронхита по методике / 11/. Определялись среднее значение /М/, среднеквадратическое отклонение /m/, достоверность различий по сравнению со здоровыми лицами /Р/ и достоверность различий между началом и концом лечения /Р₁/ для исследуемого в каждом способе показателе. Оценка достоверностей различий Р и Р₁ проводилась в соответствии с критерием Стьюцента. Результаты статистической обработки величин /М±m, P и Р₁/, определенные по 34 наблюдениям для заявляемого способа и по 22 наблюдениям для способа-прототипа, приведены в табл. При этом было учтено, что у здоровых лиц активная эластаза в БАС отсутствует, а уровень ОАА и БАС составляет 20,15± 2,12 мкг/мг белка/ определено экспериментально по выборке из 20 наблюдений.

Сравнение результатов клинических наблюдений, оценок лечения и статистической обработки для заявляемого способа и способа-прототипа позволяет сделать следующие выводы:
оценка лечения хронического катарального бронхита согласно заявляемому способу в 1,3 раза точнее оценки лечения согласно способу-прототипу. При этом вероятность ошибки оценки лечения у заявляемого способа в 3,5 раза меньше, чем у способа-прототипа;
оценка лечения согласно способу-прототипу не позволяет достоверно указать на необходимость продолжения лечения в конце лечения / на необходимость реабилитационного лечения/, в то время как оценка согласно заявляемому способу позволяет оперативно корректировать тактику лечения на протяжении всего периода болезни.

Назначение: медицина, пульмонология, для оценки эффективности лечения хронического катарального бронхита. Сущность: определяет общую антипротеолитическую активность бронхоальвеолярного смыва и при значениях, равных или свыше 12 мкг/мг белка на 10 день и 18 мкг/мг белка на 21 день лечения, оценивают лечение как эффективное, а при значениях ниже указанных уровней как неэффективное.

Способ оценки эффективности лечения хронического катарального бронхита путем забора бронхоальвеоалярного смыва с последующим его исследованием, отличающийся тем, что определяют общую антипротеолитическую активность и при ее значениях, равных или выше 12 мкг/мг белка и 18 мкг/мг белка соответственно на 10-й и 21-й день лечения, оценивают лечение как эффективное, а при значениях ниже указанных уровней как неэффективное.