Изобретение относится к соединению пиримидина, которое пригодно для лечения заболеваний и расстройств центральной нервной системы (ЦНС), например для предотвращения церебральных ишемических поражений, к содержащим его фармацевтическим композициям и к способам его получения.
Глутамат является возбуждающей аминокислотой, которая действует как нейротрансмиттер. Однако, если его внеклеточная концентрация достаточно высока, глутамат действует как сильный нейротоксин, способный убивать нейроны центральной нервной системы (Rothman and Olney (1986) Prog. Drain. Res., 63, 69). Нейротоксическое действие глутамата вносит вклад в ряд заболеваний и расстройств центральной нервной системы, включая церебральное ишемическое поражение, эпилепсию и такие хронические нейродегенеративные расстройства, как болезнь Альцгеймера, расстройства двигательной системы и хорея Хантингтона (Meldrum Clinical Science, (1985), 68, 113-122). Кроме того, глутамат вносит вклад в другие неврологические расстройства, такие как маниакальная депрессия, депрессия, шизофрения, неврологический синдром высокого давления, хроническая боль, тригеминальная невралгия и мигрень.
В EP-A-21121 раскрыта группа 3,5-диамино-6(замещенный фенил)-1,2,4-триазинов, которые активны при лечении заболеваний ЦНС, например при лечении эпилепсии. Одно из соединений, описанных в этой заявке, 3,5-диамино-6(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин (ламотригин), как было показано, ингибирует высвобождение возбуждающих аминокислот, глутамата и аспартата (Leach et al., Epilepsia, 27, 490-497, 1986, A.A. Miller et al., New anticonvulsant drugs. Ed. Meldrum and Porter, 165-177, 1987).
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что замещенное соединение пиридина является потенциальным ингибитором высвобождения глутамата; это соединение полезно при лечении вышеуказанных заболеваний и расстройств центральной нервной системы. Соединение пиримидина также является ингибитором высвобождения аспартата.
Таким образом, настоящее изобретение относится к 4-амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидину или его фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты.
4-Амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидин и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты полезны при заболеваниях или расстройствах центральной нервной системы у млекопитающих, в которые вовлекается глутамат. Следовательно, они могут использоваться при лечении или профилактике острых и хронических нарушений центральной нервной системы млекопитающих. Острые состояния включают церебральную ишемию, которая может возникать по разным причинам, включая удар, остановку сердца, операции шунтирования, неонатальную гипоксию и гипогликемию; и также физические поражения или травмы спинного или головного мозга.
Хронические нейродегенеративные расстройства, которые можно лечить, включают болезнь Алцгеймера, хорею Хантингтона, Оливопонтоцереблларную атрофию и расстройства двигательной системы. Другие неврологические состояния, которые можно лечить соединением настоящего изобретения, включают депрессии, маниакальные депрессии, шизофрению, хронические боли, эпилепсию, тригеминальную невралгию и мигрени.
Соединение настоящего изобретения может быть использовано при лечении заболеваний или расстройств ЦНС у млекопитающих, в которые вовлекается нейротоксический внеклеточный глутамат. Можно лечить млекопитающих, имеющих нейротоксичные уровни внеклеточного глутамата в центральной нервной системе или предрасположенных к этому.
Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты 4-амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидина включают те, которые образуются как с органическими, так и с неорганическими кислотами. Обычно такие соли присоединения кислот являются фармацевтически приемлемыми. Так, предпочтительные соли включают те, которые получены из соляной, бромистоводородной, серной, лимонной, винной, фосфорной, молочной, пировиноградной, уксусной, янтарной, фумаровой, малеиновой, щавелево-уксусной, метансульфокислоты, этансульфокислоты, пара-толуолсульфокислоты, бензолсульфокислоты и изэтионовой кислот. Эти соли можно получить при взаимодействии соединений в виде свободных оснований с соответствующими кислотами.
Хотя 4-амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидин можно вводить в виде чистого химического соединения, предпочтительно включать его в фармацевтические композиции. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения включает 4-амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидин или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты вместе с одним или более из их приемлемых носителей, и необязательно с другими терапевтическими ингредиентами. Носитель (носители) должен быть "приемлем" в том смысле, что он должен быть совместим с другими ингредиентами композиции и не должен причинять вред тому, кто его принимает.
Эти композиции включают такие, которые пригодны для перорального, парентерального (включая подкожные, внутримышечные и внутривенные инъекции), ректального и поверхностного (включая нанесение на кожу, введение через нос или под язык) введения, хотя наиболее подходящий способ будет зависеть от состояния и степени заболевания пациента. Композиции обычно можно изготовить в единичной дозированной форме, и их можно получить любыми способами, известными фармацевтам. Все способы включают стадию соединения 4-амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидина или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты ("активного ингредиента") с носителем, который состоит из одного или более вспомогательных ингредиентов. Обычно композиции приготавливают, тщательно перемешивая активный ингредиент с жидкими носителями, или тонко измельченными твердыми носителями или с ними обоими, а затем при необходимости придавая композиции нужную форму.
Композиции настоящего изобретения, пригодные для перорального введения, могут быть представлены в дискретном виде, например в виде капсул, облаток или таблеток, причем каждая содержит определенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул, в виде раствора или суспензии в водном разбавителе или в неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии типа масло в воде, или вода в масле. Активный ингредиент может быть также представлен в виде болюса, лекарственной кашки или пасты.
Таблетки можно изготавливать прессованием или из расплава, необязательно с одним или более из вспомогательных ингредиентов. Прессованные таблетки можно получить прессованием в подходящем устройстве активного ингредиента в свободнопересыпающейся форме, например в виде порошка или гранул, необязательно в смеси со связующим, смазывающим агентом, инертным разбавителем, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Таблетки из расплава можно получить, расплавляя в соответствующем устройстве смесь порошкообразного соединения, смоченного инертным жидким разбавителем. Таблетки могут быть необязательно с нанесенным покрытием и могут быть выполнены такими, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение из них активного ингредиента.
Композиции из парентерального введения включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферирующие агенты, бактериостаты и растворенные вещества, которые придают композициям изотоничность с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие и загущающие агенты. Такие композиции могут существовать в виде единичных доз или в упаковках для многих доз, например в запаянных ампулах и пробирках, и могут храниться в высушенных замораживанием лиофилизированных состояниях, которые требуют только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед использованием.
Растворы для инъекций и суспензии можно приготовить для немедленного введения из стерильных порошков, гранул и таблеток, описанных ранее типов.
Композиции для ректального введения можно приготовить в виде суппозиториев с такими обычными носителями как масло какао или полиэтиленгликоль.
Композиции для поверхностного нанесения, например, за щеку или под язык, включают лепешки, содержащие активный ингредиент с такими вкусовыми добавками, как сахароза и акация или трагакант, и пастилки, содержащие активный ингредиент в такой основе, как желатин и глицерин, или сахароза и акация.
Предпочтительные композиции единичных дозовых форм содержат эффективную дозу, как будет указано далее, или соответствующую ее часть активного ингредиента.
Следует учитывать, что в дополнение к указанным конкретно ранее ингредиентам композиции настоящего изобретения могут включать и другие агенты, обычные для практики и касающиеся рассматриваемого типа композиции; так, например, композиции для перорального введения могут включать вкусовые агенты или отдушки.
Таблетки или другие формы, предложенные в дискретном виде, могут содержать такие количества 4-амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидина, которые эффективны в таких дозах или в кратных им дозах, так, например, единичные дозы могут составлять от 5 до 500 мг, и обычно от 10 до 250 мг.
4-Амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидин предпочтительно используют для лечения расстройств и заболеваний ЦНС путем перорального введения или путем инъекций (интрапарентеральных или подкожных). Точные количества вводимого пациенту соединения зависят от лечащего врача. Однако вводимая доза должна зависеть от ряда факторов, включая возраст или пол пациента, точный диагноз и степень заболевания, подлежащего лечению. Так, например, при лечении больного эпилепсией интервал доз должен быть, по-видимому, существенно ниже, чем при лечении пациента после удара для снятия церебральных ишемических поражений. Точно также и способ введения, по-видимому, должен меняться в зависимости от состояния и его тяжести.
4-Амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидин можно вводить орально или путем инъекций в дозах от 0,1 до 30 мг/кг в день. Интервал доз для взрослых обычно составляет от 8 до 2400 мг/день и предпочтительно от 35 до 1050 мг/день. Так как некоторые соединения формулы I являются соединениями длительного действия, может оказаться удобным вводить в первый день начальную дозу от 70 до 2400 мг, а затем снизить дозу в последующие дни до 20-1200 мг.
Соединение с длительным действием особенно важно в клиниках, так как с ним легче работать. При хронических ситуациях их можно вводить без вливаний, и таким образом свести к минимуму медицинское вмешательство; также и в острых состояниях можно уменьшить неудобства для больного, снижая дневную дозу.
4-Амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидин или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть получены способом, который включает взаимодействие соединения формулы:
где L представляет уходящую группу и является циано, с соединением формулы II:
или его солью, и выделение полученного таким образом 4-амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидина в виде свободного основания или в виде его соли присоединения кислоты.
Примеры подходящих отщепляемых групп (L) включают C1-4 алкокси, галоген, анимино, морфолино, C1-4 алкиламино, бензиламино и алкилтио.
Предпочтительно реакцию соединений формулы I и II вести в неводном растворителе, например в алканоле, таком как этанол, при повышенных температурах (например, между 50 и 110oC) в основании, предпочтительно в алкоксиде, предпочтительно при кипении с обратным холодильником, используя этоксид натрия в качестве основания.
Соединения формулы I можно получить способами, известными специалистам, например, при взаимодействии соединения формулы III:
где Y представляет циано (JACS, 1951, 73, 3763-3770), с диазометаном или алкилортоэфирами (JACS, 1952, 74, 1310-1313), или при конденсации с амином.
Соединение формулы II может быть получено стандартными способами, например взаимодействием известного соединения H2N-C(NH)-R1, где R1 представляет алкилтио, с N-метилпиперазином. Эта реакция предпочтительно протекает при комнатной температуре в воде.
4-Амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидин может быть альтернативно получен способом, который включает взаимодействие соединения формулы IV:
где Y представляет циано и R10 и R11 представляют алкил, или вместе образуют группу -(C(R)2)n-, где n представляет целое число от 2 до 4, и R представляет H или алкил, с соединением формулы II, которое определено выше. Предпочтительно реакцию вести в неводном растворителе, например этаноле, при кипячении с обратным холодильником, используя этоксид натрия в качестве основания.
Следующий пример иллюстрирует изобретение. Представлено также 2 ссылочных примера.
ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 1
Получение иодгидрата N-метилпиперазинформамидина
10,8 г тиомочевины растворяют в ацетоне (250 мл) при 50oC. Добавляют 10 мл иодометана, и реакционную смесь перемешивают при 50oC в течение 4 ч. После охлаждения раствор разбавляют эфиром (1 л) и отфильтровывают метилиодидную соль, промывают эфиром и сушат в вакууме, получают 29,2 г, т.пл. 113-115oC. 5 г метилиодидной соли растворяют в воде (30 мл) и добавляют N-метилпиперазин. Полученный раствор перемешивают, барботируя через нее азот при комнатной температуре в течение 24 ч. Раствор концентрируют в вакууме. Остаток перемешивают с этанолом, фильтруют и сушат в вакууме. Получают 4,98 г, т.пл. 230-242oC.
ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 2
1. Получение 2,3,5-трихлорбензилового спирта
К раствору 2,3,5-трихлорбензальдегида (Aldrich, 50 г) в этаноле (1,0 л) при комнатной температуре добавляют NaBH4 (7,0 г) и полученную смесь перемешивают в течение 3,5 ч. Реакцию гасят водой, и растворитель выпаривают в вакууме перед тем, как разделить остаток между CHCl3 и насыщенным раствором NaHCO3. Органическую фазу промывают рассолом, сушат над MgSO4, фильтруют, и растворитель выпаривают в вакууме до получения твердой части. Получают 43,0 г, т.пл. 90-93oC.
2. Получение 2,3,5-трихлорбензилбромида
К раствору спирта в бензоле (400 мл) в атмосфере азота добавляют PBr3 (126,58 г), и полученную смесь перемешивают при 55-60oC в течение 3,5 ч. После охлаждения смесь выливают на измельченный лед (2 л) и выделяют бензольный слой. Водную фазу промывают бензолом (х3), и объединенные бензольные экстракты промывают насыщенным NaHCO3 раствором и водой, сушат MgSO4, фильтруют, и растворитель выпаривают до получения коричневатой жидкости, которая отверждается при стоянии; 37,53 г, т.пл 40-42oC.
3. Получение 2,3,5-трихлорфенилацетонитрила
Бромид суспендируют в смеси диметилформамида (130 мл) и воды (86,67 мл) при 0oC и порциями добавляют KCN (12,99 г). После перемешивания при 30-35oC в течение 3 ч суспензию разбавляют водой и экстрагируют EtO2. Объединенные эфирные экстракты промывают водой, сушат над MgSO4, фильтруют, и растворитель выпаривают в вакууме. После хроматографической обработки на силикагеле, используя в качестве элюента гексан до 20% эфир-гексан, получают целевой продукт в виде белого твердого вещества, 18,52 г, т.пл. 60-62oC.
ПРИМЕР
Получение мезилата 4-амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5- трихлорфенил)пиримидина
1. Получение натриевой соли 2-(2,3,5-трихлорфенил)-3-оксо-пропионитрила
К раствору этоксида натрия (NaOEt) (из 0,803 г натрия) в этаноле (55 мл) охлажденному льдом в атмосфере азота добавляют 1,3,5-трихлорфенилацетонитрил (ссылочный пример 2). Добавляют этилформат (5,1 мл), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После перемешивания еще в течение 2,5 ч при 50oC полученную смесь охлаждают и фильтруют. Полученный фильтрат выпаривают, а остаток тщательно растирают с диэтиловым эфиром, фильтруют и сушат (6,82 г).
2. Получение 2-(2,3,5-трихлорфенил)-3-метокси-акрилонитрила
Вышеуказанный твердый продукт растворяют в DMF (36 мл) и добавляют 2 мл метилиодида. Реактор герметизируют перед тем, как его содержимое перемешивают в течение 3 ч при 40oC. Затем растворитель выпаривают. Остаток разделяют между водой и этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают до получения неочищенного продукта в виде красно-коричневого масла, которое отверждается при стоянии (5,04 г).
3. Получение 4-амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5- трихлорфенил)пиримидина
К раствору NaOEt (из 0,21 г натрия) в этаноле (20 мл) добавляют N-метилпиперазинформамидингидроиодид (2,06 г) (ссылочный пример 1). После перемешивания в течение еще 10 мин добавляют 2-(2,3,5-трихлорфенил)-3-метоксиакрилонитрил (1 г), и полученную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Полученную смесь оставляют выстаиваться при комнатной температуре в течение ночи, а затем фильтруют. Полученный фильтрат концентрируют, а остаток очищают хроматографически на SiO2, элюируя CHCl3 до 4% MeOH/CHCl3 до получения указанного в заглавии соединения в виде свободного основания. 0,89 г, т.пл. 162-164oC.
Затем 0,805 г свободного основания растворяют в этаноле (35 мл) и охлаждают на ледяной бане. Добавляют метансульфокислоту (0,21 г), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем растворитель выпаривают, а остаток тщательно растирают с диэтиловым эфиром, фильтруют, растворяют в холодной воде и сушат вымораживанием до получения указанной в заглавии соли в виде твердого продукта бледно-зеленого цвета, 0,98 г, т.пл. 143-146oC.
1H ЯМР (δ), диметилформамид (DMSO)-d6: 7,8 (1, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,36 (д, 1H), 6,33-6,23 (широкий, 2H), 3,68 (т, 4H), 2,32 (т, 4H), 2,2 (с, 3H).
Принятые сокращения обозначений:
с - синглет, д - дублет, т - триплет, широкий - широкий синглет.
Примеры фармацевтических композиций
A: Инъекции (I)
Соль 4-Амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидина растворяют в стерильной воде для инъекций.
Фармакологические активности
Ингибирование высвобождения глутамата и ингибирование DHFR печени крыс
4-Амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидин тестировали на предмет эффективности в отношении вызванного вератрином высвобождения глутамата из срезов мозга крыс по протоколу, описанному в Epilepsia 27(5): 490-497, 1986. Протокол для тестирования ингибирования активности DHFR является модификацией способа, описанного Biochemical Pharmacology, Vol. 20, pp. 561-574, 1971.
Полученные результаты приведены в таблице, причем ИК50 является концентрацией соединения, вызывающей 50% ингибирования (a), вызванного вератрином высвобождения глутамата, и (b) активности фермента DHFR.
В нижеследующих примерах фармацевтических композиций от B до D в качестве активного соединения можно использовать 4-амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидин или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.
B: Композиции для капсул
Композиция для капсулы A, мг/капсулу.
Композицию A можно получить, смешивая ингредиенты и заполняя состоящие из двух частей твердые желатиновые капсулы полученной смесью.
(a) Активный ингредиент - 250
(b) Лактоза B.P. - 143
(c) Натрийкрахмалгликоллят - 25
(d) Стеарат магния - 2 - 420
Композиция для капсулы B, мг/капсулу:
(a) Активный ингредиент - 250
(b) Макрогель 400 BP - 350 - 600
Капсулы можно изготовить, расплавляя Макрогель 400 BP, диспергируя активный ингредиент в расплаве и заполняя им желатиновые капсулы, состоящие из двух частей.
Композиции для капсул C (капсулы с регулируемым высвобождением), мг/капсулу:
(a) Активный ингредиент - 250
(b) Микрокристаллическая целлюлоза - 125
(c) Лактоза B.P. - 125
(d) Этилцеллюлоза - 13 - 513
Композиции для капсул с контролируемым высвобождением можно получить, экструдируя смешанные ингредиенты (a) до (c), используя экструдер, придавая им сферическую форму и высушивая экструдат. Высушенные таблетки покрывают этилцеллюлозой (d) в качестве контролирующей высвобождение мембраны, и заполняют в твердые желатиновые капсулы, состоящие из двух частей.
C. Композиция сиропа, г:
Активный ингредиент - 0,2500
Раствор сорбитола - 1,5000
Глицерин - 1,0000
Бензоат натрия - 0,0050
Вкусовой агент, мл - 0,0125
Очищенная вода, мл - До 5,0
Бензоат натрия растворяют в порции очищенной воды и добавляют раствор сорбитола. Добавляют активный ингредиент и растворяют. Полученный раствор смешивают с глицерином, а затем доводят до нужного объема очищенной воды.
D. Композиции суппозиториев, мг/суппозиторий:
Активный ингредиент (63 мкм)* - 250
Твердый жир, BP (Witepsol H15 - Dynamit Nobel) - 1770 - 2020
* Активный ингредиент используют в виде порошка, в котором по крайней мере 90% частиц имеют диаметр 63 мкм или менее.
Одну пятую часть Witepsol H15 расплавляют в сосуде с паровой рубашкой при 45oC максимум. Активный ингредиент пропускают через сито 200 мкм и добавляют к расплавленному основанию, используя Silverson с режущей головкой, до получения однородной дисперсии. Поддерживая температуру смеси 45oC, добавляют остаток Witepsol H15 к суспензии, которую перемешивают для обеспечения гомогенной смеси. Затем всю суспензию пропускают через сито из нержавеющей стали 250 мкм, и при непрерывном перемешивании дают остыть до 40oC. При температуре 38-40oC по 2,02 г аликвот смеси заполняют в подходящие пластиковые формы и суппозиториям дают остыть до комнатной температуры.
Изобретение относится к новому соединению - 4-амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидину (соединение А) и его солям присоединения кислоты, способу их получения (варианты) и фармацевтической композиции. Указанные соединения обладают ингибирующей высвобождению глутамата активностью и могут быть использованы для лечения центральной нервной системы, например для предотвращения церебральных ишемических поражений. Один способ получения соединения (А) или его солей заключается в том, что соединение формулы (I), где L представляет уходящую группу, а Y - цианогруппа, подвергают взаимодействию с соединением (II) или его солью. Другой способ заключается во взаимодействии соединения формулы (IV), где Y - цианогруппа, а R10 и R11 оба - алкил или вместе образуют группу -(С(R)2)n-, где R - водород или алкил, а n = 2, 3, 4, с соединением формулы (II). Фармацевтическая композиция обладает свойствами ингибитора высвобождения глутамата и содержит в качестве активного начала соединение (А) или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты и фармацевтически приемлемый носитель. При этом композиция имеет форму, приемлемую для орального приема. 4 с. и 14 з.п. ф-лы, 1 табл.
где L - уходящая группа;
Y - циано,
с соединением формулы (II)
или его солью, и выделение полученного таким образом 4-амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)-пиримидина в виде свободного основания или в виде его соли присоединения кислоты.
где Y - циано;
R10 и R11 оба - алкил или вместе образуют группу -(С(R)2)n-, где R - водород или алкил и n = 2, 3, 4,
с соединением формулы (II), как определено в п.5.
Приоритет по пунктам:
18.08.1989 по пп.1 - 10, 13 - 18;
06.12.1989 по пп.11 - 12.
Способ получения производных пиримидина | 1973 |
|
SU468422A3 |
Устройство для деления | 1975 |
|
SU710040A1 |
Авторы
Даты
2001-07-27—Публикация
1989-12-06—Подача