АРИЛАЛКИЛЬНЫЕ ЭФИРЫ 4,5-ДИГИДРОКСИ-9,10-ДИГИДРО-9, 10-ДИОКСО-2-АНТРАЦЕНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ. СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 1997 года по МПК C07C69/95 C07C67/08 A61K31/235 A61K31/35 

Изобретение относится к арилалкильным эфирам 4,5- дигидрокси-9,10-дигидро-9,10-диоксо-2-антраценкарбоновой кислоты общей формулы:

где R-CH₂-O представляет собой остаток спирта R-CH₂OH, получающегося в результате восстановления карбоновой кислоты R-COOH, обладающей противовоспалительным действием, которая принадлежит к классу салициловых, арилуксусных, арилпропионовых, антраниловых кислот.

Ниже перечисляются примеры кислот, обладающих противовоспалительным действием:
салициловые кислоты: салициловая кислота, ацетилсалициловая кислота, 5-аминосалициловая кислота, дифлунизал, фендозал;
арилуксусные кислоты: ацеметацин, алклофенак, амфенак, бензадак, буфексамак, бумадизон, цинметацин, клиданак, клометацин, клопирак, диклофенак, этодолак, фенклофенак, индобуфен, индометацин, метиазиновая кислота, сулиндак, толметин, зомепирак;
пропионовые кислоты: алминопрофен, беноксапрофен, буклоксовая кислота, карпрофен, флурбипрофен, ибупрофен, кетопрофен, локсопрофен, напроксен, оксапрозин, протизиновая кислота, пинепрофен, пирпрофен, пранопрофен, супрофен, тиапрофеновая кислота;
антраниловые кислоты: флуфенамовая кислота, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, нифлумовая кислота, лобензарит, толфенамовая кислота.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы /I/, в которых R представляет собой, в соответствии с вышеприведенным определением, остаток следующих соединений: салициловой кислоты, ацетилсалициловой кислоты, дифлунизала, ибуфенака, ибупрофена, напроксена, индометацина.

Изобретение относится также к соединениям формулы /I/, в которых гидроксильные /окси/группы в 4,5-положениях антрацендионового кольца и любые гидроксильные /окси/группы, имеющиеся в арильной части остатка R, этерифицируются низшими алифатическими кислотами. Кроме того, изобретение относится к соединениям формулы /I/, в которых любые имеющиеся в остатках R аминогруппы ацетилируются или, по возможности, преобразуются в соли.

Соединения формулы /I/ получают посредством взаимодействия хлорангидрида 4,5-ди/ацетилокси/-9,10-дигидро-9,1-диоксо-2-антраценкарбоновой кислоты формулы /II/

с первичным спиртом R-CH₂OH, в котором R соответствует определенным выше значениям.

Хлорангидрид кислоты /II/ можно заменить любым реакционноспособным производным указанной кислоты /например, эфиром, смешанным с ангидридом и т. п./ или кислоту можно непосредственно приводить во взаимодействие со спиртом R-CH₂OH в присутствии дициклогексилкарбодиимида и т.п.

Реакцию этерификации осуществляют в инертном растворителе, например в хлороформе, в присутствии связывающего кислоту средства, например триэтиламина.

Получающийся эфир обрабатывают водным аммиаком, предпочтительно 10% аммиаком, для того, чтобы деацетилировать гидроксильные /окси/ группы в 4 и 5 положениях антраценового кольца, получая соединение формулы /I/, в котором указанные гидроксильные группы не связаны.

Соединения изобретения обладают интересными фармакологическими свойствами, превосходящими свойства, предсказываемые при простом добавлении соединений, обладающих противовоспалительной активностью к молекуле диоксиантрахинонкарбоновой кислоты 1"4,5-диокси 9,10 -дигидро-9,10- диоксо-2-антроценкарбоновой кислоты, которую уже используют в терапии остеоартрита.

Благоприятные фармакологические свойства соединений настоящего изобретения делают их полезными как самих по себе, так и в виде их фармацевтически приемлемых солей /или эфиров/ для получения лекарств в смеси с соответствующими традиционными носителями. Примерами фармацевтических композиций являются таблетки, капсулы, пилюли, растворы или суспензии для инъекций, мази, кремы и т.п. Дозы будут изменяться от 5 до 500 мг на единичную дозу, причем дневная доза зависит от тяжести подвергаемого лечению состояния, а также от общего состояния пациента.

Следующие примеры дополнительно иллюстрируют изобретение.

Пример 1. 2-Гидроксибензил 4,5-дигидрокси-9,10-дигидро-9,10-диоксо-2- антраценкарбоксилат.

Раствор 1,55 г /12,5 ммоль/ 2-оксибензилового спирта в 20 мл безводного хлороформа, охлажденный на ледяной бане, смешивают с 1,66 мл /12 ммоль/ безводного триэтиламина. К перемешиваемому раствору при охлаждении добавляют раствор 4,7 г /12 ммоль/ хлорангидрида 4,5-ацетокси-9,10-дигидро-9,10-диокси-2-антраценкарбоновой кислоты в 80 мл безводного хлороформа. Реакционную смесь оставляют взаимодействовать при комнатной температуре в течение 4 ч. После этого хлороформ выпаривают при пониженном давлении, а остаток выдерживают в течение ночи в насыщенном растворе бикарбоната натрия при перемешивании магнитной мешалкой. После этого смесь экстрагируют хлороформом, растворитель выпаривают при пониженном давлении, а сырой остаток перемешивают в течение ночи в 60 мл 10% водного раствора NH₃. Смесь подкисляют концентрированной HCl до pH 5 и экстрагируют хлороформом, который затем выпаривают при пониженном давлении, а сырой остаток, содержащий указанный в заголовке продукт, очищают посредством хроматографии на силикагеле со смесью 3:7 этилацетат циклогексан. Температура плавления 125-130^oC.

ИК и ЯМР H¹ согласуются. Элементный анализ для C ₂₂H₁₄O₇:
Рассчитано, Найдено,
С 67,69 67,61
Н 3,61 3,57
О 28,69 28,73
Пример 2. 5-/2,4-Дифторфенил/-2-гидроксибензил 4,5-дигидрокси-9,10-дигидро-9,10-диокосо-2-антраценкарбоксилат.

Повторяют методику примера 1, но используя 2,95 г /12,5 ммоль/ 5-/2,4-дифторфенил/-2-оксибензилового спирта. Получают указанный в заголовке продукт, который очищают посредством хромотографии на силикагеле со смесью 2:8 этилацетат циклогексан. Температура плавления 128-132^oC. ИК и ЯРМ H¹ согласуются. Элементный анализ для C₂₈H₁₆Г₂O₇:
Рассчитано, Найдено,
С 66,93 66,85
Н 3,21 3,16
О 22,29 22,21
Пример 3. 2-/4-Изобутилфенил/-этил 4,5-дигидрокси-9,10-дигидро-9,10-диоксо-2-антраценкарбоксилат.

Повторяют методику примера 1, но используя 2,14 /12 ммоль/ 2-/4-изобутилфенил/ этилового спирта. Получают указанный в заголовке продукт, который очищают посредством хромотографии на силикагеле со смесью 1:9 этилацетат циклогексан. Температура плавления 117-121^oC.

ИК и ЯМР H¹ согласуются. Элементный анализ для C₂₇H₂₄O₆:
Рассчитано, Найдено,
С 72,95 73,06
Н 5,44 5,49
О 21,80 21,52
Пример 4. 2-/4-Изобутифенил/пропил 4,5-дигидрокси-9,10-дигидро-9,10- диоксо-2-антраценкарбоксилат.

Повторяют методику примера 1, но используя 2,3 г /12 ммоль/ 2-/4-изобутилфенил/пропилового спирта. Получают указанный в заголовке продукту, который очищают посредством хроматографии на силикагеле со смесью 1:9 этилацетат циклогексан. Температура плавления 115^oC. ИК и ЯМР Н¹ согласуются. Элементный анализ для C₂₈H₂₆ O₆:
Рассчитано, Найдено,
С 73,34 73,28
Н 5,71 5,66
О 20,93 20,86
Пример 5. 2-/6-Метокси-2-нафтил/пропил 4,5-дигидрокси-9,10-дигидро-9,10-диоксо-2-антраценкарбоксилат.

Повторяют методику примера 1, но используя 2,6 г /12 ммоль/ 2-/6-метокси-2-нафтил/пропилового спирта. Получают указанный в заголовке продукт, который очищают посредством хроматографии на селикагеле со смесью 4:6 этилацетат циклогексан. Температура плавления 147-151^oC.

ИК и ЯМР Н¹ согласуются. Элементный анализ для C₂₉H₂₂O₇:
Рассчитано, Найдено,
С 72,19 72,26
Н 4,59 4,63
О 23,21 23,29
Пример 6. 2-/1-/4-Хлорбензоил/-2-метил-5-метокси-1Н-индол-3-ил/этил 4,5-дигидрокси-9,10- дигидро-9,10-диоксо-2-антраценкарбоксилат.

Повторяют методику примера 1, но используя 3,95 г /12 ммоль/ 2-/1-/4-хлорбензоил/-2-метил-5-метокси-1Н-индол-3-ил/этилового спирта. Получают указанный в заголовке продукт, который очищают посредством хроматографии на силикагеле со смесью 3:7 этилацетат циклогексан. Температура плавления: 139 146^oC.

ИК и ЯМР Н¹ согласуются. Элементный анализ для C₃₄H₂₄ClO₈:
Рассчитано, Найдено,
С 68,50 68,41
Н 4,05 4,00
О 21,47 21,42
Пример 7. Сухие капсулы, содержащие 100 мг соединения примера 1.

Ингредиент Количество мг на капсулу
Соединение 100
Лактоза 149
Стеарат магния 1
Всего 250
Соединение измельчают в порошок до заданного размера частиц, стеарат магния и лактозу пропускают через фильтровальную ткань. Ингредиенты перемешивают около 10 мин и помещают в сухие желатиновые капсулы N 1.

Таблетки
Ингредиент Количество мг на таблетку
Соединение 150
Прежелатинизированный кукурузный крахмал 60
Микрокристаллическая целлюлоза 36
Стеарат магния 4
Всего 150
Соединение тонко измельчают и смешивают с также измельченными инертными ингредиентами согласно рецептуре, а затем прессуют в таблетки на стандартном оборудовании.

Использование: в медицине. Сущность изобретения: продукт - арилалкильные эфиры 4,5-дигидрокси-9,10-дигидро-9,10-диоксо-2-антраценкарбоновой кислоты, обладающие противовоспалительной активностью, полученные из хлорангидрида 4,5-диацетокси-9,10-диоксо-2-антраценкарбоновой кислоты обработкой спиртом формулы RCH₂OH, где R - CH₂О - остаток спирта RCH₂OH, с последующей обработкой слабым раствором щелочи. Продукт входит в состав фармкомпозиции в количестве 5 - 500 мг на единичную дозу. 3 с. и 3 з. п. ф-лы.

1. Арилалкиловые эфиры 4,5-дигидрокси-9,10-дигидро-9,10-диоксо -2-антраценкарбоновой кислоты общей формулы I

где R-CH₂O остаток спирта RCH₂OH, полученного восстановлением карбоновой кислоты RCOOH, обладающей противовоспалительным действием и принадлежащей к классу арилпропионовых кислот и их фармацевтически приемлемых солей. 2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что R-CH₂O остаток спирта, полученный восстановлением такой кислоты, как 2-(4-изобутилфенил)-пропионовая кислота или 2-(6-метокси-2-нафтил)-пропионовая кислота. 3. Соединения по пп.1 и 2, обладающие противовоспалительной активностью. 4. Способ получения арилалкиловых эфиров 4,5-дигидрокси-9,10-дигидро -9,10-диоксо-2-антраценкарбоновой кислоты общей формулы I

где R-CH₂O остаток спирта RCH₂OH, полученного восстановлением карбоновой кислоты RCOOH, принадлежащей к классу арилпропионовых кислот, отличающийся тем, что хлорангидрид 4,5-диацетокси-9,10-дигидро-9,10-диоксо-2-антраценкарбоновой кислоты подвергают взаимодействию со спиртом формулы RCH₂OH, где R указано выше, после чего проводят обработку слабым раствором щелочи для получения по 4,5-положениям анраценового кольца гидроксильных групп. 5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что в качестве слабого раствора щелочи используют 10%-ный водный NH₃. 6. Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью, включающая активное вещество и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит соединение формулы I по.1 в количестве 5 500 мг на единичную дозу.