СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГНОЙНЫХ РАН Российский патент 1997 года по МПК A61K33/18 A61K31/41 A61K31/10 

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам и может быть использовано в хирургии для местного лечения гнойных ран.

В лечении хирургической инфекции широкое применение находят различные препараты иода. В последние годы стали использовать соединения иода с растворителями-носителями, в качестве которых используются высокомолекулярные активные вещества полвинилпирролидоны и др. (Мохнач И.В. Иод, высокополимеры и биологические возможности организма. Л. 1989, 78 с. Курбангалеев С.М. Гнойные инфекции в хирургии. М. 1985, 272 с. Кузин М.И. Костюченок Б.М. Колпер И.И. Общие принципы лечения гнойных ран// Вест. АМН СССР, 1983, N 8, с. 45-49).

Известно средство для лечения гнойных ран из группы иодофоров иодинол, полученное путем присоединения иодида калия к поливиниловому спирту (Мохнач И. В. Иод высокополимеры и биологические возможности организма. Л, 1979.-78 с.). Препарат эффективен в отношении ряда патогенных микроорганизмов, особенно в отношении стрептококков, стафилококков, обладает антивирусным и фунгицидным эффектом. Иодинол малотоксичен. Применяется в качестве антисептического средства для лечения хирургической инфекции, а также в качестве дезинфеканта в акушерской практике для обработки рук персонала.

Основным недостатком данного препарата является его низкая противомикробная активность в отношении грамотрицательной флоры (протея, синегнойной палочки, кишечной палочки) (Даченко Б.М. Чефранов А.В. Юранов Н.П. Комплексные средства на основе иодинола в профилактике и лечении раневой инфекции// Клиническая хирургия. 1987. N 1. с. 55-57).

Известен антисептик иодопирон отечественный иодофор, представляющий собой смесь комплекса поливинилпирролидон калия иодид с 1% содержанием активного иода. Препарат обладает высокой бактерицидной активностью в отношении различных микроорганизмов. Применяется как антисептик для обеззараживания рук хирургов, обработки операционного поля (Лиманов В.Е. Сукласен А.М. Свитов И.Р. Использование отечественных иодфорных препаратов на основе пирролидона при лечении гнойных ран. Раны и раневая инфекция: Тез. докл. II Всесоюзной конференции. 28-29 октября 1986. С. 140-141).

Неудобством при пользовании иодопироном является то, что водные растворы препарата необходимо готовить непосредственно перед употреблением, т.к. в разведенном виде препарат хранится очень мало времени. Кроме того, иодопирон не обладает дегидратирующим действием и у него плохая проникающая способность, что существенно ограничивает лечебный эффект препарата (Сологуб В.Н. Применение иодпирона в комплексной терапии ожоговой инфекции// Хирургия. 1985. N 11. С. 92-98).

Таким образом, оценка аналогов показала, что они несмотря на высокую противомикробную активность могут применяться очень ограниченно из-за высокой светочувствительностью препаратов, их нестабильностью, с болевыми, раздражающими и аллергическими воздействиями на живые ткани.

В качестве прототипа выбран иодосодержащий препарат лекарственная лекарственная смесь на основе стабилизированного катиона иода. препарат состоит (на 100,0 мл) из 500,0 мг кристаллического иода, растворенного в 40,0 мл 100% диметилфармамида и вазелинового масла. Активным действующим началом данного препарата являются катионы иода. Диметилфармамид выполняет роль растворителя, способствующего проникновению иода в глубь тканей. В качестве стабилизатора и инертного разбавителя использовали вазелиновое масло.

Стабилизированный катион иода 0,5% антибактериальное средство для местного лечения различных форм гнойной и ожоговой инфекции (разрешение Фармкомитета СССР N 211-682/470). Препарат обладает выраженным бактериостатическим и бактерицидным действием в отношении клинических штаммов золотистого и эпидермального стафилококка, протея, синегнойной и кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, антракоидиса (Черепанова Т.А. Новый иодосодержащий препарат// Поиск новых лекарственных средств и их использование в клинике. Чита, 1990, ч. II, с. 332-333).

Основным недостатком данной лекарственной смеси является то, что при лечении гнойной инфекции учитывалось бактерицидное действие только в отношении аэробного компонента микрофлоры и абсолютно не учитывалось наличие анаэробного компонента, который присутствует в ассоциации вместе с аэробами в 40-60% случаев.

Для сокращения сроков очищения ран от гнойно-некротических масс и ускорения репаративных процессов за счет расширения спектра противомикробного действия лекарственного препарата и ликвидации тканевой ишемии в патологическом очаге предлагается использовать препарат "Иодметроксид", состоящий из кристаллического иода, метронидазола, диметилсульфоксида (ДМСО) и глицерина в следующих соотношениях на 100,0 мл раствора:
кристаллический иод 300,0-800,0 мг
метронидазол 250,0-500,0 мг
диметилсульфоксид 30,0-40,0 мл
глицерин до 100,0 мл
Основными бактерицидными инградиентами в предлагаемой лекарственной смеси являются кристаллический иод и метронидазол. ДМСО используют в качестве растворителя, способствующего проникновению инградиентов смеси вглубь тканей. Глицерин является стабилизатором и разбавителем лекарственной смеси.

Исходя из вышеизложенного предлагается комплексная лекарственная смесь для лечения гнойных ран различной этиологии, отличительными признаками которой является комбинированный антибактериальный эффект в отношении аэробо-анаэробных ассоциаций микроорганизмов без общего и местного токсического действия на органы и ткани, глубокий механизм действия.

В отличии от известных иодсодержащих препаратов заявляемый лекарственный состав "Иодметроксид" обладает более выраженными антибактериальными свойствами в отношении основных возбудителей раневой инфекции (табл. 1).

Иодметроксид способствует более быстрому очищению ран от гнойно-некротических масс, что установлено при экспериментальном и клиническом исследовании (табл. 2, 3, 4).

Кроме того, достоверно установлено, что предлагаемая лекарственная смесь оказывает выраженное антиоксидантное действие на ткани в области патологического очага в условиях тканевой ишемии,
что значительно улучшает репаративные процессы ране (табл. 5, 6, 7).

Для определения сроков сохранения противомикробной активности иодметроксида препарат каждые 3 мес в течение 1,5 лет хранения исследовали на бактерицидную активность, а также изучали внешний вид препарата, т.е. его цвет и прозрачность в сравнении со свежеприготовленным.

Препарат хранили при температуре +4^oC и при комнатной температуре.

Бактерицидную активность препарата определяли путем сравнения минимальной бактериальной концентрации (МБцК) через каждые 3 мес. Микробная нагрузка составляла 100000 микробных тел на 1 мл среды.

Установлено, что исследуемый раствор за 1,5 года хранения внешний вид не изменил, цветность и прозрачность не отличались от свежеприготовленного. МБцК основных штаммов микроорганизмов не менялась (табл. 8).

Местнораздражающие свойства иодметроксида изучали при действии его на кожу у 10 белых крыс по методике Р.В. Крылова (1985) в течение 3 мес.

Гистологическое изучение кусочков кожи в месте нанесения препарата и внутренних органов животных проводили по методике Г.А. Меркулова (1968).

Морфологических изменений в коже и внутренних органах подопытных животных выявлено не было.

При клиническом использовании иодметроксида в установленных концентрациях также не выявлено никаких местных и общих побочных явлений.

Количественный состав основных бактерицидных инградиентов определяли экспериментальным путем.

Установлено, что концентрация иода и метронидазола менее 500 мг на 100 мл не обладает выраженными антибактериальными свойствами, а большая концентрация чем 800 мг на 100 мл оказывает местнораздражающее действие при незначительном повышении антибактериального эффекта (табл. 9).

Таким образом, иодметроксид технологически воспроизводим в граничных и усредненных значениях инградиентов.

Установлено, что суммарный эффект бактерицидного действия композиции лекарственных веществ препарата при их синергизме превышает сумму эффектов компонентов в отдельности.

Лекарственную смесь готовят путем смешивания из следующих инградиентов на 100 мл жидкости (мас.): кристаллический иод 0,5-0,7; метронидазол 0,5-0,7; ДМСО 30,0-40,0; глицерин остальное.

В первую колбу вносят 30,0 мл 100% ДМСО и растворяют в нем 0,5 г кристаллического иода. Во вторую колбу наливают 10,0 мл жидкого метронидазола (0,5 г) и растворяют в 10,0 мл 100% ДМСО. Затем в содержимое второй колбы вносят содержимое первой, доводят общий объем до 100,0 мл путем добавления глицерина. Полученную жидкость тщательно перемешивают и расфасовывают по флаконам для медицинских препаратов из стеклянного дрота объемом 100,0 мл.

Готовый препарат представляет собой жидкость оранжево-желтого цвета, вязкой консистенции, хранится во флаконах при комнатной температуре или в холодильнике при температуре +4^oC.

В качестве примеров, иллюстрирующих применение иодметроксида у больных с гнойными ранами, приводим следующие наблюдения.

Пример 1. Больной М. 26 лет, поступил в клинику с диагнозом: постинъекционный абсцесс левой ягодичной области. При поступлении: состояние удовлетворительное, температура тела 38,2^oC. В левой ягодичной области имеется инфильтрат размерами 12х15 см, резко болезненный при пальпации, в центре определяется флюктуация. Кожные покровы гиперемированы, отмечается локальная гипертермия.

Абсцесс вскрыт, получено около 100,0 мл гноя. При бактериологическом исследовании выделена кишечная палочка в ассоциации с грамположительными кокками (пептококк), микроорганизмы устойчивы к тетрациклину, карбеницилину, линдомицину, гентамицину, линкомицину, левомицетину, эритромицину, диоксидину, микроциду. Степень микробной обсеменености на 1 г ткани составляет 10⁷, в цитограммах обильная микрофлора (+++), сплошь деструктивно измененные нейтрофильные лейкоциты. Содержание парциального давления в ране 4,6 мм рт. ст. уровень малонового диальдегида (МДА) в сыворотке крови 2,22 мкмоль/мл.

При местном осмотре имеется гнойная рана размерами 7х3х5 см с отечными, инфильтрированными краями, из раны обильное гнойное отделяемое, стенки и дно раны покрыты фибринозно-некротическими массами.

Начато лечение иодметроксидом. На 3 сутки с момента операции рана очистилась от гнойно-некротических масс, отделяемое значительно уменьшилось. К 4 суткам стенки и дно раны заполнены островками грануляционной ткани.

Отсутствие роста при бактериологическом исследовании наступило на 3 сутки, микробная обсемененность в эти же сроки составила 10³. К 5 суткам парциальное давление кислорода в ране 17,6 мм рт.ст. уровень МДА - 1,79 мкмоль/мл. В цитограммах патогенная флора отсутствует, нейтрофильных лейкоцитов 34-36% без признаков дегенерации, макрофагов 3-5% полибластов 35% отмечается их активная трансформация в профибробласты. На 5 сутки наложены вторичные швы, заживление без осложнений. Срок пребывания в стационаре 8 койко-дней.

Пример 2. Больной Ч. 33 лет, история болезни 22033, оперирован по поводу острого гангренозно-перфоративного аппендицита. Послеоперационный период осложнился нагноением раны. Последующие 12 дней местное лечение раны проводилось гипертоническим раствором хлорида натрия, Бализ-2, диоксидином, но безуспешно. Посев раневого содержимого дал рост синегнойной палочки в ассоциации с протеем, устойчивых к мономицину, канамицину, далацину С, вибрамицину, левомицетину. Обсемененность раны микроорганизмами на 1 г ткани - 10⁷, 10⁸, pO₂ раны составляет 7 мм рт.ст. содержание МДА крови 2,34 мкмоль/мл.

Начато лечение раны повязками с иодметроксидом. К 3 суткам с момента лечения состояние больного улучшилось, нормализовалась температура тела. При местном осмотре рана уменьшилась в размерах, отделяемого тела. При местном осмотре рана уменьшилась в размерах, отделяемого нет, стенки и дно раны покрыты островками нежной грануляционной ткани, в некоторых участках имеет налет фибрина. На 4 сутки бактериологический контроль раневого содержимого роста не дал, микробная обсемененность не превышает критического уровня - 10²-10³. В цитограммах микробные тела не определяются, нейтрофильные лейкоциты в небольшом количестве, заметно нарастает количество гистиоцитарных элементов (17-20% в поле зрения). На 6 сутки рана размером 4,5х0,5 см выполнена мелкозернистой грануляционной тканью, отмечается выраженная краевая эпителизация.

Пример 3. Больной К. 34 лет, оперирован по поводу посттравматического хронического остеомиелита левой большеберцовой кости в средней трети в стадии обострения.

Во время операции взят раневой материал в виде фрагмента костной и мышечной ткани для бактериологического исследования. Высеена кишечная палочка в ассоциации с грамотрицательными кокками, которые высоко резистентны к линкомицину, канамицину, гентамицину, диоксидину, ристомицину, тетрациклину, эритромицину.

Во время операции и 1-е сутки микробная обсемененность на 1 г ткани составляла 10⁷-10⁸, pO₂ в области патологического очага 5,2 мм рт.ст. уровень МДВ 2,12 мкмоль/мл, АДФ 64,0 ммоль/л, МАФ 37,7 ммоль/л.

В послеоперационном периоде местное медикаментозное лечение проводили иодметроксидом с помощью приточно-отточного дренирования.

К 3 суткам роста в бактериологических посевах не обнаружено, микробная обсемененность ниже критического уровня и составляет 10²-10³, уровень pO₂ 17 мм рт. ст. Содержание МДВ 1,78 мкмоль/мл, АТФ 625,7 ммоль/л, МАФ 28,5 ммоль/л.

На 8 сутки сняты швы, заживление первичным натяжением. При дальнейшем наблюдении у больного в течение 1,5 лет рецидива заболевания не отмечалось. Сравнительные данные приведены в табл. 10.

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам, и может быть использовано в хирургии для лечения гнойных ран.

Для сокращения сроков очищения ран от гнойно-некротических масс и ускорения репаративных процессов за счет расширения противомикробного действия препарата и ликвидации тканевой ишемии в патологическом очаге предлагается использовать препарат "Иодметроксид", состоящий из кристаллического иода, метронидазола, диметилсульфоксида и глицерина в следующих соотношениях, мас. %: кристаллический иод 0,5-0,7; метранидазол 0,5-0,7; диметилсульфоксид 30,0-40,0; глицерин остальное. Препарат активен в отношении аэробо-анаэробных ассоциаций микроорганизмов, не вызывает побочных явлений. 10 табл.

Средство для лечения гнойных ран, содержащее кристаллический иод, диполярный растворитель и стабилизатор, отличающееся тем, что дополнительно содержит метронидазол, в качестве растворителя диметилсульфоксид, а в качестве стабилизатора глицерин в соотношениях, мас.

Кристаллический иод 0,5 0,7
Метронидазол 0,5 0,7
Диметилсульфоксид 30,0 40,0
Глицерин Остальное,