СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ 16 АЛЬФА 17 АЛЬФА - АЦЕТАЛЬЗАМЕЩЕННОЙ АНДРОСТАН-17 БЕТА - КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СТЕРЕОИЗОМЕРЫ Российский патент 1997 года по МПК C07J1/00 

Описание патента на изобретение RU2081879C1

Настоящее изобретение относится к новым фармакологически активным соединениям и их промежуточным продуктам, полезным для лечения состояний здоровья, характеризуемых воспалительным заболеванием, аллергией, заболеваний скелетных мышц и кожных болезней.

Предметом настоящего изобретения служит обеспечение глюкокортикостероидом, обладающим высокой противовоспалительной активностью на месте применения и низким глюкокортикоидным системным действием.

Известно, что определенные глюкокортикостероиды (ГКС) можно применять для местного лечения воспалительных, аллергических или иммунологических заболеваний дыхательных путей (например, астма, воспалительное заболевание слизистой оболочки носа (ринит), кожного покрова (экзема, псориаз), также кишечника (язвенный колит, болезнь Крона). Помимо такой местной глюкокортикоидной терапии, достигаются клинические преимущества при общей терапии (например, за счет приема глюкокортикоидных таблеток), особенно в отношении нежелательных глюкокортикоидных воздействий вне участка заболевания. Для достижения таких положительных клинических преимуществ, например при тяжелых заболеваниях дыхательных путей, ГКС должен обладать подлежащим фармакологическим профилем. Он должен иметь высокую присущую ему собственную глюкокортикоидную активность при применении, но также и быструю инактивацию посредством, например, гидролиза в целевом органе или после внедрения в общее кровообращение.

Так как присоединение ГКС к глюкокортикоидному рецептору является непременным предварительным условием для того, чтобы имели место его противовоспалительные и противо-аллергические действия, то способность стероидов связывать относящиеся к ним рецептор или рецепторы возможно использовать как пригодный способ определения биологической активности ГКС. Непосредственное соотношение между средством ГКС к рецептору и его противовоспалительными действиями показано путем применения испытания на отечность уха у крыс. (Соотношения между химической структурой, связыванием с рецептором и с биологической активностью для некоторых новых, высокоактивных, 16α,17α-ацетальзамещенных глюкокортикоидов см. К.Dahlberg, A.Thalin, R. Brattsand, J. A.Custafsson, U.Johansson, K. Rosmpke, T.Saartok, Mol. Pharmasol 25 (1984), 70.

Настоящее изобретение основано на наблюдении, что некоторые определенные сложные эфиры 3-оксо-андроста-1,4-диен-17b--карбоновой кислоты обладают высоким связующим сродством относительно глюкокортикостероидного рецептора. Соединения по изобретению можно применять для лечения и воспрепятствования развитию воспалительных состояний.

Соединения изобретения характеризуются формулой I:

где 1,2 позиция насыщена или имеет двойную связь
X1 выбран из водорода и фтора,
X2 выбран из водорода и фтора,
R1 выбран из водорода или C1-C4 алкила,
R2 выбран из водорода или C1-C5 алкила,
R3 выбран из
Y означает 0,
R4 выбран из водорода, C1-C5 алкила, или фенила;
R5 выбран из водорода или метила,
R6 выбран из водорода, линейных или разветвленных, насыщенных или ненасыщенных C1-C3 углеводородных цепей, C1-C4 алкильной группы, замещенной фтором, фенильной или бензильной групп, или радикала формулы:

при условии что, если R2 водород, то R1 - C1-C4 алкил.

Отдельные стереоизометрические компоненты, присутствующие в смеси стероида, имеющего указанную выше формулу (I), можно пояснить следующим образом:


Отдельные, стереоизомерные компоненты, присутствующие в смеси стероида сложных эфиров 17β-карбоновой кислоты, имеющие формулы IV:

где
St означает стероидный фрагмент, можно пояснить следующим образом:




Диастереоизомеры, подобные II, III, VI, VII, VIII и IX, различаются по конфигурации лишь по одному из различных асимметрических атомов углерода. Такие диастереоизомеры означают эпимеры.

Частные соединения по изобретению, являющееся предпочтительными:
1'-Этоксикарбонилоксиэтил 6α,9α-дифтор-11β-окси-16α,17α-((1-метил-этилиден/бис/окси//-андроста-1,4-диен-3-он-17β-карбоксилат, эпимерная смесь A + B и эпимера B.

2) 1'-Изопропоксикарбонилоксиэтил 9α-фтор- 11β-окси-16α, 17α-//1-метилэтилиден/бис/окси//-андроста-1,4-диен-3-он-17β-карбоксилат, эпимер B.

3) 1'-Пропоксикарбонилоксиэтил 6α,9α-дифтор- 11β-окси-16α,17α-//1-метилэтилиден/бис/окси//андроста-1,4-диен-3-он-17β-карбоксилат, эпимер B.

4) 1'-Изопропоксикарбонилоксиэтил 6α,9α-дифтор- 11β-окси-16α,17α//1-метилэтилиден/бис/окси//-андроста-1,4-диен-3-он-17β-карбоксилат, эпимерная смесь A + B и эпимера B.

5) 1'-Ацетоксиэтил (20R) -9α-фтор-11α-окси- 16α,17α-пропилметилендиоксиандроста-1,4-диен-3-он-17β- карбоксилат, эпимер B.

6) 1'-Этоксискарбонилоксиэтил (22R)-9α-фтор- 11β-окси-16α,17α-пропилметилендиоксиандроста-1,4-диен-3-он-17β-карбоксилат, эпимер B.

7) 1'-Изопропоксикарбонилексиэтил (20R) 9α-фтор-11β-окси-16α,17α-пропилметилендиоксиандроста-1,4-диен-3-он-17β-карбоксилат, эпимер B.

8) 1'-Этоксикарбонилоксиэтил (20R) 6α,9α- дифтор-11β-окси-16α,17α-пропилметилендиоксиандроста-1,4-диен-3-он-17β-карбоксилат, эпимерная смесь A + B и эпимер B.

Соединения по изобретению получают окислением соединения формул X, XI и XII в соответствующую 17β-карбоновую кислоту:



где сплошная или прерывистая линии означают одинарную или двойную связь
X1, X2, R1 и R2 имеют указанные выше значения, а R7 означает водород ли ацильную группу с 1 10 атомами углерода, расположенными в линейной или разветвленной цепи.

Затем 17β-карбоновые кислоты подвергают реакции образования сложного эфира, что приводит к соединениям, характеризуемым формулами I IX, где X1, X2, R1, R2 и R3 имеют указанные выше значения.

Способ, предусматривающий превращение соединений формулы X, XI или XII в соответствующие 17β-карбоновые кислоты, проводят в подходящем оксигенированном углеродном растворителе, таком как или низший алканол, метанол и этанол. Предпочтительны метанол и этанол, особенно первый. Реакционную смесь доводят до слабощелочной среды посредством добавления подходящего слабого неорганического основания, такого как карбонат щелочного металла, например карбонат натрия, лития или калия. Последний предпочтителен. Превращение соединения формулы X, XI или XII в 17β-карбоновую кислоту формулы I, II или III (R3 H) происходит при температуре окружающей среды, т.е. при 20 - 25oC.

Для реакции необходимо присутствие кислорода. Кислород можно доставлять барботированием струи воздуха или кислорода в реакционную смесь.

Окислительное разрушение 17β-боковой цепи соединений формулы X, XI и XII в соответствующие 17β-карбоновые кислоты можно осуществлять также с йодной кислотой, гипоброматом натрия, или висмутатом натрия. Реакцию проводят в смеси воды с подходящим оксигенированием углеводородным растворителем, таким как низший простой эфир. Предпочтительны диоксан и тетрагидрофуран, особенно первый.

17β-карбоновые кислоты соединений формулы I, II и III (R3 H) можно подвергать реакции образования сложного эфира обычным образом, для получения 17β-карбоксилатных сложных эфиров данного изобретения. Например, 17β-карбоновую кислоту можно подвергать реакции с соответствующим спиртом и карбодиимидом, например дициклогексилкарбодиимидом, в подходящем растворителе, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, метиленхлорид или пиридин, преимущественно при температуре 25-100oC. В качестве возможного варианта, соль 17β-карбоновой кислоты, образованная щелочным металлом, например литием, натрием или калием, или соль, образованная четвертичным соединением аммония, например триэтил-или трибутиламином, или тетрабутиламмонием, может подвергаться реакции с подходящим алкилирующим средством, например ацилоксиалкилгалидом или галоалкил алкилкарбонатом, предпочтительно в среде полярного растворителя, такого как ацетон, метилэтилкетон или диметилформамид, диметилсульфоксид, метиленхлорид или хлороформ, удобным образом при температуре в пределах 25-100oC. Реакцию возможно проводить также в присутствии кроунэфира.

Неочищенные стероидные сложноэфирные производные, образованные после выделения, очищают хроматографией на подходящем материале, например, на "сшитых" поперечными связями гелях декстрана типа "Sephadex® LH" с применением подходящих растворителей в качестве элюентов. Примерами служат галоидированные углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры такие, как этилацетат или ацетонитрил.

Отдельные эпимеры, образующиеся при ацетолизации 16α,17α-оксигрупп или при образовании сложных эфиров 17β-карбоновых кислот, обладают практически тождественными характеристиками растворимости. Следовательно их становится невозможно разделять и изолировать из эпимерной смеси посредством обычного способа разделения стереоизомеров, например фракционированной кристаллизацией. Для получения индивидуальных эпимеров, стереоизомерные смеси, формул I, IV и V, поясненных выше, подвергают хроматографии на колонке. Таким путем разделяются эпимеры II, III, VI, VII, VIII и IX ввиду различной подвижности на стационарной фазе. Хроматографию можно проводить, например, на "сшитых" поперечными связями гелях декстрана типа "Сефадекс LH", например, "Сефадекс LH-20" в сочетании с подходящим органически растворителем в качестве элюента. "Сефадекс LH-20" производится фирмой "Pharmacia Fine Chemicals" Уппсала, Швеция. Это имеющий форму бусинок гидроксипропилированный дестрановый гель, у которого цепи декстрана "сшиты" между собой, образуя трехмерную полисахаридную решетку.

В качестве элюирующего агента успешно используются галоидированные углеводороды, например хлороформ или смесь гептанхлороформэтанол в соотношении 0-50:50-100:10-1, предпочтительно смесь 20:20:1.

В качестве исходных материалов для получения соединений по изобретению применяют соединения формул X, XI и XII. Их получают реакцией соединений, имеющих формулу XIII:

где сплошные и прерывистые линии между C1 и C2 означают единичную или двойную связь: X1, X2 и R7 имеют указанные выше значения, с альдегидом формулы O CHR2, где R2 имеет указанное выше значение.

Альдегидом служит предпочтительно ацетальдегид, пропанал, бутанал, изобутанал, пентанал, 3-метилбутанал-2,2-диметилпропанал, гексанал, гептанал, октанал, нонанал и додеканал. Реакцию проводят путем добавления стероида к раствору альдегида совместно с кислотным катализатором, например хлорной кислотой, п-толуолсульфокислотой, хлористоводородной кислотой в среде простого эфира, предпочтительно диоксана или галоидированных углеводородов, предпочтительно метиленхлорида или хлороформа.

Соединения X, XI и ХII получают также путем трансацетализации соответствующих 16α,17α-ацетонидов XIV:

где сплошная или пунктирная линии между C-1 и C-2 означают простую или двойную связь, а X1, X2 и R7 имеют приведенные выше значения, альдегидом формулы O C(H)R2, где R2 имеет вышеуказанные значения.

Альдегидом служит предпочтительно ацетальдегид, пропанал, бутанол, изобутанал, пентанал, 3-метилбутанал, 2,2-диметилпропанал, гексанал, гептанал, октанал, нонанал и дедеканал. Реакцию проводят посредством добавления стероида к раствору альдегида в месте с сильной неорганической кислотой в качестве катализатора, предпочтительно хлорной или хлористоводородной кислотой, в среде простого эфира, предпочтительно диоксана или тетрагидрофурана, галоидированного углеводорода, предпочтительно метиленхлорида или хлороформа, ароматического углеводорода, предпочтительно толуола, алициклического углеводорода, предпочтительно гептана или изооктана, причем при последних условиях устраняется стадия хроматографии для получения эпимеров III и XII.

Соединения по изобретению можно использовать для различных видов местного назначения в зависимости от местонахождения участка воспаления, например на коже, парэнтерально или локального назначения посредством ингаляции в дыхательные пути. Важной целью при составлении рецептуры служит достижение оптимальной биодоступности активного стероидного ингредиента. Для рецептур, используемых кожным путем, это успешно достигается, если стероид с высокой термодинамической активностью растворяют в носителе. Достигается это за счет применения подходящей системы растворителей, включающей подходящие гликоли, такие как пропиленгликоль или 1,3-бутадиол, или как таковой, или совместно с водой.

Можно также растворять стероид или полностью, или частично в липофильной фазе с помощью поверхностно-активного вещества в качестве средства, способствующего растворению. Композицией для кожного введения может быть мазь, крем типа "вода в масле" или лосьон. В эмульсионных носителях или инертных средах системы, содержащей растворенный активный компонент, фаза может быть дисперсной или непрерывной. Стероид может также пребывать в указанных выше композициях в виде подвергнутого микроизмельчению твердого вещества.

Для ингаляции полостей рта и носа предназначены аэрозоли стероидов, находящиеся под давлением. Аэрозольную систему составляют таким образом, чтобы каждая выпускаемая дозе содержала 10-1000 мкг, предпочтительно 20-250 мкг активного стероида. Наиболее активные стероиды назначаются для приема в нижнем пределе интервала дозировки. Микроизмельченный стероид состоит из частиц, по существу меньших 5 мкм, суспендированных в смеси средства для образования аэрозоля при повышенном давлении с помощью диспергирующего средства, такого как сорбитан триолеат, олеиновая кислота, лецитин или же натриевая соль диоктилсульфоянтарной кислоты.

Изобретение далее поясняется следующими, неограничивающими примерами. В примерах при проведении опытов препаративной хроматографии применяют объемную скорость движения потока 2,5 мл/см2 ч-1. Во всех примерах молекулярные веса определены посредством электронно-ударной масс-спектрометрии. Точки плавления измерены с использованием микроскопа фирмы "Лейтц-Ветцлар". Все анализы HPLC (HPLC высокоэффективная жидкостная хроматография) проведены с колонкой Watersμ Bondarak _→ C18''/300x3,9 мм внутренний диаметр при объемной скорости потока 1,0 мл/мин и смесью этанола с водой в соотношении от 50: 50 до 60:40 в качестве подвижной фазы, при отсутствии иных указаний.

Пример 1
Данный пример излагает способ получения (22RS)-, (22R)- и (22S)-11β-16α-17α, 21-тетрагидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дион-16α,17α- ацеталей.

Приготовление (22RS-), (22R)- и (22S)-16α,17α-бутилидендиокси-6α,9α-дифтор-11β, 21-дигидроксипрегна-1,4-диен-3,20-диона.

А. К суспензии 1,0 г 6α,9α-дифтор-11β,16α,17α, 21-тетрагидроксипрегна-1,4-диен-3,20-диона в 500 мл метилен-хлорида добавляют 0,32 мл свежеперегнанного н-бутанола и 2 мл 72%-ной хлорной кислоты. Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре и при перемешивании на 24 ч. Реакционную смесь промывают 10%-ным водным раствором карбоната калия и водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток растворяют в этилацетате и осаждают петролейным эфиром. Остается 883 мг (22RS)-16α,17α-бутилидендигидрокси-6α,9α-дифтор-11β, 21-дигидроксипрегна-1,4-диен-3,20-диона. HPLC-анализ показывает 99% -ную чистоту и соотношение 16:84 у 22S и 22R эпимеров. Молекулярный вес: 466. (Вычислено 466,4). (22RS) эпимерную смесь хроматографируют на колонке "Сефадекс" _→ LH20" (76 х 6,3 см) с применением гептан хлороформ этанол, 20 20 1 в качестве подвижной фазы. Фракция 12315 13425 мл (А) и 13740 15690 мл (B) собирают, остаток растворяют в метиленхлориде и осаждают петролейным эфиром. Фракция (A) дает 62 кг (22S) фракция B 687 кг (22R) -16α,17α-бутилиден-диокси-6α,9α-дифтор-11β. 21-дигидроксипрегна-1,4-диен-3,20-диона. (22S)-эпимер: молекулярный вес 466 (вычислено 466,5), т. пл. 196-200oC. (22R) эпимер: молекулярный вес 466 (вычислено 466,5), т.пл. 169 - 172oC.

B. К раствору 1,0 г 6α,9α-дифтор-11β, 21-дигидрокси-16α,17α-[(1-метилэтилиден)бис(окси)] прегна-1,4-диен-3,20-диона в 500 мл метиленхлорида добавляют 0,30 мл свежеперегнанного н-бутанола и 2 мл 72%-ной хлорной кислоты. Реакционную смесь оставляют стоять 24 ч при 33oC при перемешивании, экстрагируют водным раствором карбоната калия и водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток растворяют в метиленхлориде и осаждают петролейным эфиром. Выход 848 кг (22RS) -16α,17α-бутилидендиокси-6α,9α-дифтор-11β _→- дигидроксипрегна-1,4-диен-3,20-диона. HPLC анализ показал 93%-ную степень чистоты и отношение 12/88 между 22S- и 22R -эпимерами.

B'. К суспензии 4,0 г 6α,9α-дифтор-11β, 21-дигидрокси-16α,17α-[(1-метилэтилиден)бис(окси)] прегна-1,4-диен-3,20-диона в 100 мл гептана добавляют 1,2 мл свежеперегнанного н-бутана и 3,8 мл 72%-ной хлорной кислоты. Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре на 5 ч при интенсивном перемешивании, экстрагируют водным карбонатом калия и водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Выход: 4,0 г (22RS) -16α,17α- бутилидендиокси-6α,9α-дифтор-11β, 21-дигидрокси-прегна-1,4-диен-3,20-диона. HPLC-анализ показал 98,5%-ную чистоту и отношение между 22S и 22R эпимерами 3/97. После 2 перекристаллизацией из хлороформа с петролейным эфиром получено 3,1 г 22R-эпимера, содержащего всего лишь 1,1% 22 -эпимера и 1,3% других загрязняющих примесей.

C. Подобным же образом, следуя процедуре, изложенной в примере, при замене 6α,9α-дифтор-11β,16α,17α, 21-тетрагидроксипрегна-1,4-диен-3,20-диона-11β,16α,17α, 21-тетраоксипрегна-1,4-диен-3,20-дионом 9α-фтор и 6α-фтор-11β,16α,17α, 21-тетрагидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дионом или соответствующими 16α,17α-ацетонидами получают нефторированные и фторированные несимметричные (22RS), (22R) и (22S) -11β,16α,17α, 21-тетрагидроксипрегна-1,4-дион-3,20-дион 16α,17α-ацетали из ацетальдегида, пропаналя, бутаналя, изобутаналя, пентаналя, 3-метилбутаналя; 2,2-диметилпропаналя, гексаналя, гептаналя, октаналя, нонаналя и додеканаля.

Пример 2
A. Преднизолон 16α,17α-ацетонид (250 мг; 0,6 ммоля) растворяют в 75 мл метиленхлорида. Добавляют н-бутаналь/130 мг; 1,8 ммоля/ и 70%-ную хлорную кислоту (0,025 мл). Раствор перемешивают при 33oC 15 ч. Желтый раствор промывают 2 х 10 мл 10%-ного раствора карбоната калия и 4 х 10 мл воды, высушивают и выпаривают. Выход: 257 мг (97,7%). HPLC показал 91,1%-ную чистоту.

Содержание непрореагировавшего ацетонида составило 7,4% загрязнений. Соотношение эпимеров 14,6/85,4.

B. Триамцинолон 16α,17α-ацетонид (0,5 г, 1,1 ммоль) растворяют в 150 мл метиленхлорида. Добавляют н-бутаналь (260 мг, 3,6 ммоля) и 70%-ную хлорную кислоту (0,22 мл). Смесь перемешивают при 33oC в течение 16 ч. В делительную воронку помещают метиленхлорид и реакционную колбу промывают несколько раз 10 мл карбоната калия и метиленхлоридом соответственно Затем раствор промывают 2х10 мл 10%-ного K2CO3 и 4х10 мл воды, высушивают и выпаривают. Выход: 438 мг (84,9%). HPLC показала 80,2%-ную степень чистоты. Соотношение эпимеров 19/81.

C. Флюоцинолон 16α,17α-ацетонид (0,5 г; 1 ммоль) растворяют в 150 мл метиленхлорида. Добавляют н-бутаналь (260 мг, 3,6 ммоля) и 70%-ную хлорную кислоту (0,22 мл). Смесь перемешивают при 33oC 24 ч. Метиленхлоридную фазу переносят в делительную воронку. Колбу для проведения реакции промывают несколько раз 15 мл 10%-ного K2CO3 и метиленхлорида, соответственно. Раствор промывают 2х15 мл 10%-ного K2CO3 и 4х15 мл воды, высушивают и выпаривают. Выход: 513 мг (100%) MPLC показала 97,4%-ную степень чистоты. Соотношение для эпимера: 8,6/91,4.

Пример 3.

Данный пример иллюстрирует способ получения 11β-гидрокси-16α,17α-[(1-метилэтилиден)бис(окси)] и (20RS)-, (20R)- и (20S) -11β-гидрокси-16α,17α- алкилметилендиоксиандроста-1,4-диен-3-он-17β- карбоновой и -4-ен-3-он-17β-карбоновой кислот.

Получение 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α,17α-[(1-метилэтилиден)-бис(окси)]андроста-1,4-диен-3-он- 17β-карбоновой кислоты.

A. К раствору 1,99 г флюоцинолон 16α,17α-ацетонида в 120 мл метанола добавляют 40 мл 20%-ного водного раствора карбоната калия. Через этот раствор карботируют струю воздуха примерно 20 ч при перемешивании при комнатной температуре. Метанол выпаривают и к остатку добавляют 200 мл воды. Раствор экстрагируют метиленхлоридом. Водную фазу подкисляют разбавленной хлористоводородной кислотой. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием и высушивают, что дает 1,34 г 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α,17α[(1-метилэтилиден)-бис(окси)] андроста-1,4-диен-3-он-17β-карбоновой кислоты, точка плавления 264-268oC, молекулярный вес 438. Степень чистоты, определенная посредством HPLC, составляет 94,0% Водную фазу экстрагируют этилацетатом. После высушивания растворитель выпаривают, что составляет дополнительно 0,26 г порцию кислоты. Чистота: 93,7%
B. Йодную кислоту (15,1 г) в 16,5 мл воды добавляют к раствору флюоционолон 16α,17α-ацетонида (5,0 г) в 55 мл диоксана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 20 ч, нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и выпаривают. Остаток растворяют в 200 мл метиленхлорида и промывают 8x100 мл 10%-ного карбоната калия. Водную фазу подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой и экстрагируют 6 x 100 мл этилацетата. После высушивания растворитель выпаривают. Остаток растворяют в 400 мл этилацетата и осаждают петролейным эфиром, что дает 3,96 6α,9α-дифтор-11β- гидрокси-16α,17α[(1-метилэтилиден)бис(окси)] андроста-1,4-диен-3-он-17β-карбоновой кислоты. Степень чистоты, определенная HPLC 99,5%
Пример 4
1-Этоксикарбонилоксиэтил6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α,17α[(1-метилэтилиден)бис(окси)]андроста- 1,4-диен-3-он-17β-карбоксилат.

A. 6α,9α-Дифтор-11β-гидрокси-16α,17α-[(1-метилэтилиден)-бис(окси)]андроста- 1,4-диен-3-он- 17β-карбоновую кислоту (600 мг) и бикарбонат калия (684 мг) растворяют в 45 мл диметилформамида. Добавляют 1-бромэтилэтилкарбонат (2 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре всю ночь. Добавляют воду (200 мл) и смесь экстрагируются метиленхлоридом. Объединенные экстракты промывают 5%-ным водным бикарбонатом и водой. Остаток очищают хроматографией на колонке "Сефадекс LH 20" (72 х 6,3 см), используя хлороформ в качестве подвижной фазы. Собирают фракцию 1515-2250 мл и выпаривают, что дает 480 мг 1-этоксикарбонилоксиэтил-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси- 16α,17α-[(1-метилэтилиден)бис(окси)]андроста-1,4-диен-3-он-17β-карбоксилат. Степень чистоты, определенная посредством HPLC, составляет 98,1% а соотношение эпимеров A/B 48/52. Точка плавления: 218-227oC. [α]25D

63,2 (с 0,214; CH2Cl2). Молекулярный вес 554.

1'-этоксикарбонилоксиэтил 6α,9α-дифтор-11β- окси-16α,17α-[(1-метилэтилидэн)бис(окси)]андроста-1,4-диен-3-он-17-карбоксилат (480 мг) хроматографируют на колонке "Сефадекс LH 20" (76 x 6,3 cм) с применением гептан хлорофоры этанол, 20 20 1 в качестве подвижной фазы. Собирают фракцию 2325-2715 мл, выпаривают и остаток растворяют в метиленхлориде, осаждают петролейным эфиром, что дает 200 мг соединения (A), имеющего степень чистоты 97,3% (определено HPLC анализом). Точка плавления: 246-250oC [α]25D

100,5o (c= 0,214: CH2CI2). Молекулярный вес: 554.

Фракция 4140 5100 мл дала 250 мл соединения (В), степень чистоты 99,0% Точка плавления: 250-255oC, [α]25D

= 28,5° (c=0,246 CH2CI2). Молекулярный вес: 554. Сигнал метина от сложноэфирной группы смещен на 0,13 млн. дол. вниз поля в Н-ЯМР спектра В по сравнению с А, в то время как остаточные части спектров почти идентичны. Электронно-ударные масс-спектры А и В являются идентичными, не считая интенсивности масс-пиков. Эти спектроскопические различия и сходства показывают, что А и В являются эпимерами вследствие хирального центра в сложноэфирной группе.

B. 6α,9α-Дифтор-11β-гидрокси-16α,17α[(1- метилэтилиден)бис(окси)]андроста-1,4-диен-3-он- 17β-карбоновую кислоту (200 мг) растворяют в 25 мл диметилформамида. Добавляют 1-хлорэтил-этил-карбонат (100 мг), бикарбонат калия (70 мг) и 18 кроун-6 простой эфир. Реакционную смесь перемешивают при 80oC 3 ч, охлаждают, после добавления 150 мл воды экстрагируют метиленхлоридом, высушивают и выпаривают. Неочищенный продукт очищают, как указано в процедуре А, и остается 207 мг 1-этоксикарбонилоксиэтил 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси- 16α,17α-[(1-метил-этилиден)бис(окси)]андроста-1,4 -диен-3-он-a-карбоксилата. Чистота (HPLC) составляет 98,4% и соотношение эпимеров А/В=54/46.

C. 6α,9α-Дифтор-11β-гидрокси-16α,17α-[(1- метилэтилиден)бис(окси)]андроста-1,4-диен-3-он- 17β-карбоновую кислоту (200 мг) и 1,5-диазабицикло(5,4,0) ундекан-5 (140 мг) суспендируют в 25 мл бензола и нагревают до дефлегмации. Добавляют раствор 1-бромэтил-этил-карбоната (175 мг) в 5 мл бензола и смесь нагревают с обратным холодильником 2,5 ч. После охлаждения добавляют 50 мл метиленхлорида и раствор промывают водой, высушивают и упаривают. Неочищенный продукт очищают таким же образом, как в процедуре А. Выход 207 кг 1-этоксикарбонилоксиэтил 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси- 16α,17α-(метилэтилиден)бис(окси)андроста-1,4-диен-3-он-17β-карбоксилата. Чистота (HPLC) 96,4% Соотношение эпимеров А/В=44/56.

D. К раствору 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α,17α-[(1-метилиден)бис(окси)] андроста- 1,4-диен-3-он-17β-карбоновой кислоты (100 мг) в 25 мл ацетона добавляют 175 мг a-бромдиэтилкарбоната и 45 мг безводного карбоната калия. Смесь нагревают 6 ч с обратным холодильником. Охлажденную реакционную смесь выливают в 150 мл воды и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают, получая 65 мг твердого 1-этоксикарбонилоксиэтил 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α,17α-[(1-метилиденден)бис(окси)]андроста-1,4-диен-3-он-17β-карбоксилата. Чистота, определенная HPLC, составила 97,6% и соотношением эпимеров А/В=49/51.

E. 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α,17α-[(1-метилэтилиден)бис(окси)] андроста-1,4-диен-3-он- 17β-карбоновую кислоту (500 мг) и кислый тетрабутиламмоний сульфат (577 мг) добавляют к 3 мл I-M гидроокиси натрия. Добавляют также раствор 435 мг 1-бромэтилэтилкарбоната в 50 мл метиленхлорида. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Происходит разделение на 2 слоя. Органический слой промывают 2 х 10 мл воды, высушивают и выпаривают, "сырой" продукт очищают хроматографией на колонке "Сефадекс LM 20" (72 x 6,3 см) с применением хлороформа, в качестве подвижной фазы. Собирают фракцию 1545-1950 мл, выпаривают и остаток осаждают из смеси метиленхлорида с петролейным эфиром, получая 341 мг 1-этоксикарбонилоксиэтил 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α,17α-[(1-метилэтилиден)бис(окси)] андроста-1,4-диен-3-он- 17β-карбоксилата. Степень чистоты, определенная посредством HPLC, 99,2% Соотношение эпимеров A/B=56/44.

F. 6α,9α-Дифтор-11β-гидрокси-16α,17α-[(1-метилиден)-бис(окси)] андроста-1,4-диен-3-он -17β-карбоновую кислоту (200 мг) и трикаприлметиламмоний хлорид (200 мг) добавляют к 5 мл насыщенного водного бикарбоната натрия. Добавляют 100 мг 1-бром-метил-этилкарбоната в 10 мл метиленхлорида. Смесь перемешивают при 45oC в течение 20 ч, разбавляют 10 мл метиленхлорида, выделяют и очищают, как указано в процедуре E, получая 254 мг 1-этоксикарбонилоксиэтил-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси- 16α,17α-[(1-метил-этилиден)бис(окси)] андроста-1,4-диен-3-он-17β-карбоксилата. Чистота (HPLC): 97,4. Соотношение эпимеров A/B=60/40.

G. 6α,9α-Дифтор-11β-гидрокси-16α,17α[(1-метилэтилиден)-бис(окси)]андроста- 1,4-диен-3-он- 17β-карбоновую кислоту (200 мг), 1-бромэтилэтилкарбонат (135 мг) и триэтиламин (275 мг) растворяют в 20 мл диметилформамида. Смесь перемешивают при 80oC 3 ч, разбавляют 200 мл метиленхлорида, промывают водой, высушивают и выпаривают. "Сырой" продукт очищают, как указано в процедуре А, получая 69 мг 1-этоксикарбонилоксиэтил 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α,17α[(1-метилэтилидон)бис(окси)]андроста- 1,4-диен-3-он-17β-карбоксилата. Чистота (HPLC) 97,8% и отношение эпимеров A/B=48/52.

Пример 5
1-Ацетоксиэтил 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α,17α-[(1-метилиден)бис)окси)] андроста-1,4-диен-3-он- 17β-карбоксилат 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α,17α-[(1-метилэтилиден)бис(окси)] андроста- 1,4-диен-3-он- 17β-карбоновую кислоту (500 мг) и бикарбонат калия (575 мг) растворяют в 400 мл диметилформамида. Добавляют 1-хлорэтилацетата (1 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 40 ч. Реакционную смесь выливают в 50 мл воды и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают водным бикарбонатом натрия и водой, высушивают и выпаривают. Остаток хроматографируют на колонке "Сефадекс LH-20" ( 72 x 6,3 см), применяя хлороформ в качестве подвижной фазы. Фракции 1755-2025 и 2026-2325 мл собирают и выпаривают.

Твердый продукт из фракции 1755-2025 мл дополнительно очищают хроматографией на колонке "Сефадекс LM-20" (76 x 6,3 см внутренний диаметр), используя смесь гептан-хлороформ-этанол, 20: 20:1 в качестве подвижной фазы, фракцию 2505-2880 мл собирают и выпаривают. Остаток растворяют в метиленхлориде и осаждают петролейным эфиром, получая 167 мг твердого продукта (А). Чистота, определенная HPLC, 99,1% Точка плавления 238-295oC [α]25D

+94o (c= 0,192: CH2CI2). Молекулярный вес: 524.

Твердый продукт из указанной выше фракции 2026-2325 мл дополнительно очищают хроматографией так же, как указано выше. Фракцию 5100-5670 мл собирают и выпаривают. Остаток растворяют в метиленхлориде и осаждают посредством петролейного эфира, получая 165 мг твердого продукта "В". Чистота, определенная путем HPLC, составляет 99,4% Точка плавления 261-265oC 1α]25D

+34o (с= 0,262: CH2CI2). Молекулярный вес: 524.

Н-ЯМР спектры А и В являются почти тождественными, за исключением того, что метиновый квартет от сложноэфирной группы, который сдвинут на 0,16 млн. дол. в нижнюю область в соединении В в сравнении с соединением А. Характер фрагментации А и В в электроно-ударном масс-спектре являются идентичными, не считая интенсивности масс-пиков. Такие спектроскопические характеристики А и В показывают, что они являются эпимерами вследствие хирального центра в сложноэфирной группе.

Пример 6-88. Вещества, приведенные в таблицах 1-3, приготовлены, выделены и очищены по способу, аналогичному описанному в примерах 4 и 5.

Примечание к табл.1
1) На колонке "Сефадекс LH-20" (76x6,3 см), применяя хлороформ-гептан-этанол (20:20:1), как подвижную фазу.

2) На колонке "Сефадекс LH-20" (87,5x2,5 см), применяя хлороформ-гептан-этанол (20:20:1) как подвижную фазу.

3) На колонке "Сефадекс LH-20" (85x2,5 см), применяя хлороформ как подвижную фазу.

4) На колонке "Сефадекс LH-20" (72,6x3 см), применяя хлороформ как подвижную фазу.

5) На колонке "Сефадекс LH-20" (71,5x6,3 см), применяя хлороформ как подвижную фазу.

Примечание к табл.2
1) На колонке "Сефадекс LH-20" (72x6,3 см), применяя хлороформ как подвижную фазу.

2) На колонке "Сефадекс LH-20" (83x2,5 см), применяя хлороформ как подвижную фазу.

Примечание к табл.3
1) На колонке "Сефадекс LH-20" (76x6,3 см), применяя гептан-хлороформ-этанол (20:20:1) как подвижную фазу.

2) На колонке "Сефадекс LH-20" (87,5x2,5см), применяя гептан-хлороформ-этанол (20:10:1) как подвижную фазу.

3) На колонке "Сефадекс LH-20" (72x6,3 См), применяя хлороформ как подвижную фазу.

4) На колонке "Сефадекс LH-20" (80x2,5 см), применяя хлороформ как подвижную фазу.

5) На колонке "Сефадекс LH-20" (81,5 x2,5см), применяя хлороформ как подвижную фазу.

Полиоксиэтилен (20) сорбитан моноолеат 0,5 мг
Фенил-карбонил 8 мг
Вода, стерильная до 1,0 мл
Рецептура 8. Аэрозоль для ингаляции полостей рта и носа
Стероид, микроизмельченный 0,1% вес/вес
Сорбитан триолеат 0,7 вес/вес
Трихлорфторметан 24,8% вес/вес
Дихлортетрафторметан 24,8% вес/вес
Дихлордифторметан 49,6% вес/вес
Рецептура 9. Раствор для микрораспыления
Стероид 7,0 мг
Пропиленгликоль 5,0 г
Вода до 10,0 г
Рецептура 10. Порошок для ингаляции
Желатиновая капсула заполнена смесью:
Стероид, микроизмельченный 0,1 мг
Лактоза 20 мг
Порошок вдыхают с помощью прибора для ингаляции.

Фармакология
Сродство новых сложных эфиров андростан 17β-карбоновой кислоты по отношению к рецептору глюкокортикоида.

Все стероиды, соответствующие настоящему изобретению, являются физиологически активными соединениями. Средство новых сложных эфиров андростан-17β-карбоновой кислоты и глюкокортикоидному рецептору использовано в качестве модели для определения способности к противовоспалительному действию. Их средство к рецептору сравнивают с будезонидом ([22R, C] -16α,17α-бутилидендиокси-11β 21-дигидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дион), глюкокортикоид повышенной активности, с благоприятным соотношением между локальным действием, и системным действием (Thalen and Brattsand, Arzneim. - Forsch 29, 1687-90 (1979)).

Во время всех исследований используют крыс-самцов "Spraque Dawley" в возрасте 1-2 месяцев. Зобную железу удаляют и помещают в физиологический раствор поваренной соли, охлаждаемый льдом. Ткань гомогенизируют в гомогенизаторе "Potter Elvehjem" в 10 мл буферного раствора, содержащего 20 ммоль Трис. pH 7,4 10% (вес-объем) глицерина, 1 ммоль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), 20 ммоль NaMoO4 10 ммоль меркаптоэтанола. Гомогенат концентрируют 15 мин при 20000 x g. Порции верхнего 20000 x g (230 мкм) инкубируют около 24 ч при 0oC с 100 мкл фенилметилсульфонилфторида (ингибитор эстеразы, конечная концентрация 0,5 мМ). 20 мкл немеченного "конкурентного" агента и 50 мкл 3H-меченого дексаметазона (конечная концентрация 3 ммоль). Связанный и свободный стероиды разделяют инкубированием смеси с 60 мкл 2,5% (вес/объем) активированного угля и 0,25% (вес/объем) суспензии декстрана T70 в 20 мМ Трис. pH 7,4, 1 мМ ЭДТА и 20 мМ NaMoO4 в течение 10 мин при 0oC. После этого центрифугируют при 500 x g в течение 10 мин, и 230 мкл всплывшего слоя сосчитывают в 10 мл "Insta-Gel в сцинтилляционном спектрофотометре "Packard". Всплывшие слои инкубируют с а) одним [3H] дексаметазоном, в) [3H] дексаметазоном вместе с 1000-кратным избытком немеченного дексаметазона и с) [3H] дексаметазоном вместе с 0,03-300-кратным избытком "конкурента". Неспецифическое связывание определяют, когда 1000-кратный избыток немеченого дексаметазона добавляют к (3H)-меченому дексаметазону. Радиоактивность, связанная с рецептором в присутствии "конкурента", разделенная на радиоактивность, связанную с рецептором в присутствии "конкурента" и умножения на 100, дает выраженное в процентах специфическое связывание меченого дексаметазона. Для каждой концентрации "конкурента" процент специфически связанной радиоактивности наносится на график по отношению к логарифму концентрации "конкурента". Кривые сравнивают при 50%-ном уровне специфического связывания и соотносят с будезонидом, относительное сродство связывания которого принимают за 1. Табл. 4 также поясняет предлагаемое изобретение.

Испытания на противовоспалительное действие
Внутритрахейная инстилляция крысам шариков Сефадекса приводит к бронхиальному и альвеолярному воспалению. Это провоцирует интерстициальный отек легких, который увеличивает вес легких и воспаление можно оценить как увеличение веса легких по сравнению с контрольной группой инстиллированной солевым раствором. Образование отека легких можно предотвратить предварительной обработкой глюкокортикоидами, предпочтительно при локальном введении в воде внутритрахейной инстилляции или в виде ингаляции. В идеале, противовоспалительное действие должно наблюдаться только в месте нанесения глюкокортикоида в легких, а не на остальном теле, так как при такой длительной обработке можно получить лимитирующие терапию системные побочные эффекты.

Дифференциацию между действием глюкокортикоида в области обработанных легких и вне этого участка можно провести следующим образом. Крыс штамма Sprague Dawley весом по 225 г слегка анестезировали эфиром, и глюкокортикостероидный тестовый препарат в объеме 0,5 мл/кг инстиллировали прямо в левое легкое. Спустя 30 мин суспензию Сефадекса (5 мг/кг) в объеме 1 мл/кг инстиллировали в трахею как раз над бифуркацией, так что суспензия попадала как в левое, так и в правое легкое. Через 20 ч крыс умерщвляли и иссекали левое и правое легкое и взвешивали их отдельно. Контрольной группе вводили носитель вместо препарата глюкокортикоида и солевой раствор вместо суспензии Сефадекс для определения веса необработанного препаратом стека, вызванного Сефадексом, и нормального веса легкого.

Как было указано ранее, идеальный глюкокортикоидный препарат должен обладать гораздо более высокой глюкокортикоидной активностью в месте нанесения в легкое, но низкой активностью в остальных участках. Поэтому выбранная модель оптимального препарата должна в значительной степени блокировать отек в локально предварительно обработанном левом легком, но обладать малой активностью в правом легком. Важным является поиск высокой степени разделения между локальной активностью (пример левого легкого) и системой активностью (пример правого легкого), а не поиск высокой абсолютной потенции (высокая активность на мг препарата) для действия на левое легкое. В использованном тестовом протоколе выбирали дозы, которые приводили к 50% снижению отека в левом легком, и теперь нужны были гораздо более высокие дозы, чем для блокирования опухоли правого легкого на 50% Для выбранных доз параллельно тестировали 7-9 крыс. Рассчитывали значения ±S.e.m. и сравнивали с тестом Стьюдента для результатов соответствующей Сефадексовой контрольной группы.

Результаты тестировали глюкокортикостероидов настоящего изобретения в соответствии с описанной ранее методикой приведены в табл.5. В этой таблице показано, что новые соединения обладают низкой глюкокортикоидной активностью как в абсолютных, так и в относительных цифрах. Соединения примеров 25, 27, 35, 37, 82 и 84 дают гораздо более высокие терапевтические отношения (отношение между ЗД50 для системной и локальной активности, соответственно) нежели те, которые зарегистрированы для будезонида. Будезонид не дает дифференциации между локальной и системной активностями.

Похожие патенты RU2081879C1

название год авторы номер документа
Способ получения сложных эфиров 16,17-ацетальзамещенной андростан-17 @ -карбоновой кислоты 1986
  • Пол Хекан Андерссон
  • Пер Тур Андерссон
  • Бенгт Ингемар Аксельссон
  • Брор Арне Тален
  • Ян Вилльям Трофаст
SU1795972A3
Способ получения стероидных полупродуктов или их 22R/S стереоизомеров 1986
  • Пол Хэкан Андерссон
  • Пер Тур Андерссон
  • Бенгт Ингемар Аксельссон
  • Брор Арне Тален
  • Ян Вильям Трофаст
SU1779257A3
ПЕРОРАЛЬНАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНОГО ТРАКТА 1990
  • Ян Ульмиюс
RU2134104C1
22R- ИЛИ 22S-ЭПИМЕРЫ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 1992
  • Пауль Андерссон[Se]
  • Бенгт Аксельссон[Se]
  • Ральф Браттсанд[Se]
  • Арне Тален[Se]
RU2111212C1
СТЕРОИДНЫЕ ЭФИРЫ ИЛИ ИХ СТЕРЕОИЗОМЕРЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1992
  • Бенгт Аксельссон
  • Ральф Браттсанд
  • Лейф Келльстрем
  • Арне Тален
RU2112775C1
СПЕЦИФИЧЕСКОЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДНОЕ СОЕДИНЕНИЕ, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2004
  • Биггадайк Кейт
  • Джон Мэтью Питер
  • Нидхам Дебора
RU2348645C2
ПРОИЗВОДНЫЕ АНДРОСТЕНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1997
  • Бодор Николас С.
RU2194053C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6α, 9α-ДИФТОР-17α-(1-ОКСО-ПРОПОКСИ)-11β-ГИДРОКСИ-16α-МЕТИЛ-3-ОКСО-АНДРОСТ-1,4-ДИЕН-17β-КАРБОТИОНОВОЙ КИСЛОТЫ 2003
  • Кут Стивен Джон
  • Найс Розалин Кэй
  • Уипперман Марк Дейвид
RU2333217C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОПИОНАТА ФЛУТИКАЗОНА, В ЧАСТНОСТИ ПОЛИМОРФНОЙ ФОРМЫ 1 2003
  • Кут Стивен Джон
  • Найс Розалин Кэй
  • Випперман Марк Дейвид
RU2333218C2
Способ получения производных 4-прегнена или смеси их стереоизомеров или 22-эпимеров 1981
  • Брор Арне Тален
  • Ральф Леннарт Браттсанд
SU1156600A3

Иллюстрации к изобретению RU 2 081 879 C1

Реферат патента 1997 года СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ 16 АЛЬФА 17 АЛЬФА - АЦЕТАЛЬЗАМЕЩЕННОЙ АНДРОСТАН-17 БЕТА - КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СТЕРЕОИЗОМЕРЫ

Использование: в качестве противовоспалительных и противоаллергических препаратов. Сущность: продукты: сложные эфиры 16α, 17a-ацетальзамещенной андростан-17b-карбоновой кислоты общей формулы I или их стереоизомеры, где X1 - H, F, X2 - H, F, R1 - H, C1-C4 алкил, R2 - H, C1-C5 алкил, R3 - CR4R5OC(O)R6 или CR4R5OC(O)YR6, R4 - H, C1-C5 алкил или фенил, R5 - H, CH3,
R6 - H, линейная или разветвленная насыщенная или ненасыщенная C1-C3 углеводородная цепь, C1-C4 алкил, замещенный фтором, фенил или бензил или радикал - при условии, если R2 - H, то R1-C1-C4 алкил. 1 з.п. ф-лы, 5 табл.

Формула изобретения RU 2 081 879 C1

1. Сложные эфиры 16α,17α- ацетальзамещенной андростан--17β-карбоновой кислоты общей формулы I

или их стереоизомеры,
где 1, 2 положение насыщено или двойная связь;
X1 водород или фтор;
X2 водород или фтор;
R1 водород или C1 C4-алкил;
R2 водород или C1 C5-алкил;
R3 группа CR4R5OC(O)R6 или CR4R5OC(O)YR6,
где Y 0;
R4 водород, C1 C5-алкил или фенил;
R5 водород или метил;
R6 водород, линейная или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная C1 C3 углеводородная цепь, C1 - C4-алкил, замещенный фтором, фенил или бензил или радикал формулы
при условии, если R2 водород, то R1 C1 - C4-алкил.
2. Соединение формулы I по п.1, проявляющее противовоспалительную активность.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1997 года RU2081879C1

Mol.Pharmacol, 25, 1984, 70
Способ получения сложных эфиров 16,17-ацетальзамещенной андростан-17 @ -карбоновой кислоты 1986
  • Пол Хекан Андерссон
  • Пер Тур Андерссон
  • Бенгт Ингемар Аксельссон
  • Брор Арне Тален
  • Ян Вилльям Трофаст
SU1795972A3
Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов 1921
  • Ланговой С.П.
  • Рейзнек А.Р.
SU7A1

RU 2 081 879 C1

Авторы

Пол Хэкан Андерссон[Se]

Пер Тур Андерссон[Se]

Брор Арне Тален[Se]

Ян Вилльям Трофаст[Se]

Бенгт Ингемар Аксельссон[Se]

Даты

1997-06-20Публикация

1991-11-05Подача