ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ГЕПАТОПРОТЕКТОРНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 1998 года по МПК A61K31/195 

Изобретение относится к медицине, конкретно к средству, которое может быть использовано для лечения заболеваний печени.

Известны различные составы, обладающие гепатопротекторным действием.

Основными активными компонентами известных средств являются различные аминокислоты и их производные.

Известно защитное средство для печени, содержащее L-аспарагиновую кислоту, L- аргинин и предпочтительно сахар (например, сорбит) в качестве целевой добавки.

Известны смеси, содержащие L-аминокислоты и окси- и/или кетокислоты, для лечения зоболеваний печени и почек, предотвращающих в основном ацидоз.

В качестве гепатопротекторных средств в медицинской практике применяют производные оротовой кислоты (препарат "Гепатофальк"), производные силибинина (препарат "Легалон") и др.

Аналогом предлагаемого средства является водный раствор, содержащий в качестве активного начала N- ацилпроизводные аминокислот.

Известный раствор содержит 0,06 - 0,4 мас.%/об. N-ацил-K-триптофана и/или N-ацил-L-пролина и 3 - 12 мас.%/об. редуцированного сахара (глюкозы, мальтозы или фруктозы). Раствор может содержать другие аминокислоты, оказывающие защитное действие на печень.

Задачей изобретения явилось расширение арсенала эффективных гепатопротекторных средств для защиты основного органа человека и животных - печени, осуществляющего детоксикацию организма.

Эта задача решена созданием фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного начала эффективное количество соли N-ацетил-L-глутаминовой кислоты с 2-(диметиламино)этанолом и целевые добавки.

В частности, предпочтительно, чтобы в качестве целевых добавок композиция содержала наполнители - аэросил, крахмал, тальк, стеарат магния и сорбит и дополнительно содержала смесь витаминов гепатопротекторного действия при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Активное начало - 9-11
Смесь витаминов - 7-15
Аэросил - 10-25
Крахмал - 20-55
Тальк - 1-5
Стеарат магния - 3-8
Сорбит - 1-16
Фармацевтическая композиция может представлять собой порошок, раствор, таблетки, драже и может быть заключена в капсулы.

Активное начало композиции по изобретению - соль N-ацетил-L-глутаминовой кислоты с 2-(диметиламино)этанолом - является основой известных препаратов ноотропного действия клерегила и деманола, применяющихся для лечения астенических и депрессивных состояний, улучшения умственной и физической работоспособности.

Гепатопротекторные свойства указанной соли установлены впервые.

Различные лекарственные формы из предлагаемой композиции могут быть получены по уже известным в этой области технологиям.

Ниже приведены примеры получения композиции в различных лекформах.

Пример 1. К 2,04 г N-ацетил-L-глутаминовой кислоты добавляют при перемешивании 0,96 г 2-(диметиламино)этанола, к однородной массе добавляют 1,0 г тиамина гидрохлорида (или гидробромида, или мононитрата), 1,0 г пиридоксина гидрохлорида, 2,0 г никотинамида, тщательно перемешивают, добавляют 6,0 г аэросила, 10,0 г крахмала (картофельного или кукурузного), 0,9 талька, 2,0 г магния стеариновокислого и 1,2 г сорбита, массу тщательно гомогенизируют, полученный порошок рассыпают в капсулы по 0,3 г.

Состав порошка, мас.%:
Активное начало - 10,0
Смесь витаминов (тиамина гидрохлорид или гидробромид, или мононитрат, пиридоксина гидрохлорид и никотинамид) - 13,3
Аэросил - 20,0
Крахмал - 45,3
Тальк - 1,7
Магний стеариновокислый - 6,7
Сорбит - 3,0 - 100%
Пример 2. К 2,04 г N-ацетил-L-глутаминовой кислоты добавляют при перемешивании 0,96 г 2-(диметиламино)этанола, к однородной массе добавляют 1,0 г тиамина гидрохлорида (или гидробромида, или мононитрата), 1,0 пиридоксина гидрохлорида, 2,0 г никотинамида, 1,0 г липоевой кислоты, тщательно перемешивают, затем добавляют 4,0 сорбита, 12,0 г крахмала, 2,0 г талька и 5,0 г магния стеаринококислого, гомогенизируют и дражируют, получая драже по 0,5 г.

Состав драже, мас.%:
Активное начало - 11,0
Смесь витаминов (тиамина гидрохлорид, или гидробромид, или мононитрат, пиридоксина гидрохлорид и никотинамид) - 15,0
Сорбит - 16,0
Крахмал - 54,0
Тальк - 1,0
Магний стеариновокислый - 3,0 - 100%
Пример 3. К 4,08 г N-ацетил-L-глутаминовой кислоты добавляют при перемешивании 1,92 2 2-(диметиламино)этанола, к однородной массе добавляют 2,0 г тиамина гидрохлорида (или гидробромида, или мононитраты), 2,0 г пиридоксина гидрохлорида, 1,0 г фолиевой кислоты, 12,0 г глицерофосфата кальция, 5,0 г магния стеариновокислого, 10,0 г аэросила, 5,0 г сорбента, 25,0 г крахмала. Массу гомогенизируют, таблетируют, получают таблетки по 0,5 г.

Состав таблеток, мас.%:
Активное начало - 9,0
Смесь витаминов (тиамина гидрохлорид, или гидробромид, или мононитрат, пиридоксина гидрохлорид и никотинамид) - 13,0
Аэросил - 25,0
Крахмал - 33,0
Сорбит - 12,0
Магний стеариновокислый - 8,0 - 100%
Испытания фармкомпозиции осуществлялись in vivo на модели хронического гепатита. Для создания модели беспородным белым крысам-самцам массой 180 - 220 г внутрижелудочно вводили парацетамол ежедневно однократно в дозе 500 мг/кг в растворе крахмальной слизи в течение 5 сут.

Для испытания было отобрано 4 группы животных по 6 животных в каждой группе. Первой группе одновременно с введением парацетамола 1 раз в сутки внутрижелудочно вводили водную слизь крахмала, содержащую соль N-ацетил-L-глутаминовой кислоты с 2-(диметиламино)этанолом (фармкомпозицию по изобретению), в дозе активного вещества 5 и 25 мг/кг. После прекращения введения парацетамола продолжали введение соли еще в течение 3 сут. Спустя 24 ч после последнего введения животных забивали и определяли активность органоспецифических ферментов аланинаминотрансферазы (АЛАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ), холестерин в плазме крови и липиды печени. Указанные ферменты синтезируются в печени и при ее повреждении поступают в кровь, т.е. они являются маркерами синдрома цитолиза. Кроме того, осуществлялся морфометрический анализ печени, по которому оценивалась степень ее повреждения в виде величины индекса повреждения печени (ИПп). Оценка ИПп производилась по двубальной системе, где 0 - отсутствие повреждений, 2 - максимум повреждения.

Вторая группа животных исследовалась аналогично, но вместо соли N-ацетил-L-глутаминовой кислоты с 2-(диметиламино)этанолом животным вводили внутрижелудочно известные препараты - Эссенциале и Легалон в дозе 50 и 30 мг/кг соответственно.

Третья группа исследуемых животных представляла модель хронического гепатита и не получала никаких препаратов.

Четвертая группа была контрольной. Животным вводилась крахмальная слизь.

Токсический эффект высокой дозы парацетамола вызывал структурно-функциональные изменения как в сыворотке крови, так и в паренхиме печени (табл. 1, 2, 3).

Так, в сыворотке крови трехкратно возрос уровень аланинаминотрансферазы и двукратно уровень аспартатаминотрансферазы, свидетельствуя о нарушениях проницаемости мембран гепатоцитов, вырос уровень общего холестерина и увеличился показатель атерогенности (табл. 1).

Липидный состав печени (табл. 2) свидетельствует об увеличении общего холестерина в 1,5 раза. При этом относительное содержание липидных фракций несущественно изменилось за исключением снижения в модели содержания триглицеридов. В то же время показатели соотношения липидных фракций (табл. 3) свидетельствуют о значительном увеличении соотношения ФЛ/ТГ, СХ/ТГ и НЭЖК/ТГ и снижении на 20% отношения ЭХ/СХ. Учитывая, что уровень обоих липидов возрос в 1,5 раза, можно считать, что снижение этерификации холестерина значительно и значительное накопление в печени фракции фосфолипидов, свободного холестерина и жирных кислот.

Морфологическая картина поражения парацетамолом печени свидетельствовала о наличии белковой дистрофии гепатоцитов портальных отделов, утолщении стенок портальных сосудов, портальном застое в портальных сосудах, нарушении эпителии желчных капилляров. Индекс поражения печени был равен 0,5±0,06 у.е.

В результате можно заключить, что гепатотоксический эффект парацетамола сопровождался цитолизом гепатоцитов и холестатическими расстройствами, что, по-видимому, вызвало нарушение выведения холестерина из печени и его катаболизм в печени, так как повысился не только уровень холестерина печени, но и уровень холестерина сыворотки крови.

Фармакотерапия фармкомпозицией как в дозе 25 мг/кг, так и в дозе 5 мг/кг сопровождалась снижением явлений цитолиза (снижение аланин- и аспартаминотрансфераз) и показателей атерогенности сыворотки крови. При этом, уровень холестерина в ткани печени снизился до уровня контрольных животных и возрос уровень эфиров холестерина, даже несколько превышая уровень контрольных животных.

При этом морфологический анализ ткани печени свидетельствовал об улучшении показателей гистоструктуры. Индекс поражения печени был равен 0,1±0,01 при дозе 25 мг/кг и 02±0,02 при дозе 5 мг/кг.

Биохимические показатели сыворотки крови при фармакотерапии препаратами сравнения Эссенциале в дозе 50 мг/кг и Легалоном в дозе 30 мг/кг были существенно хуже, чем при фармакотерапии фармкомпозицией (табл. 1). Ни Эссенциале, ни Легалон не препятствовали развитию цитолиза гепатоцитов. Липидный состав печени при фармакотерапии Эссенциале и Легалоном отличался от такового при фармакотерапии фармкомпозицией. Так, уровень холестерина при использовании Эссенциале и в большей степени Легалона снизился значительно и был ниже уровня контрольных животных, что свидетельствовало о нарушениях синтеза холестерина. Кроме того, при фармакологии Эссенциале возрос относительный уровень триглицеридов и снизился уровень эфиров холестерина. Морфогенез при фармакологии Эссенциале и Легалоном свидетельствовал об отсутствии позитивных эффектов при использовании Эссенциале, а применение Легалона даже вызвало ухудшение гистроструктуры печени. Так, при фармакотерапии Эссенциале и Легалоном в большей степени наблюдались нарушения балочной структуры паренхимы на периферии долек, сохранялась белковая дистрофия периферических гапетоцитов, утолщение эндотелия периферических сосудов и их сужение. Индекс поражения печени был равен 0,5±0,07 при использовании Эссенциале и 0,7±0,06 при применении Легалона.

Таким образом, можно заключить, что фармакотерапевтические гепатозащитные эффекты фармкомпозиции в дозе 25 и 5 мг/кг были значительно выше, чем у препаратов сравнения Эссенциале в дозе 50 мг/кг и Легалона в дозе 30 мг/кг.

Изобретение предназначено для лечения заболеваний печени. Состав композиции: эффективное количество соли N-ацетил-L-глутаминовой кислоты с 2-(диметиламино)этанолом и целевые добавки. Композиция может быть в форме порошка, раствора, таблеток, драже или заключена в капсулы. 2 з.п.ф-лы, 3 табл.

1. Фармацевтическая композиция, обладающая гепатопротекторным действием, включающая в количестве активного начала производное аминокислоты и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве производного аминокислоты она содержит эффективное количество соли N-ацетил-L- глутаминовой кислоты с 2-(диметиламино)этанолом. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит смесь витаминов гепатопротекторного действия, а в качестве целевых добавок - наполнители, включающие аэросил, крахмал, тальк, стеарат магния и сорбит, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Активное начало - 9 - 11
Смесь витаминов - 13 - 15
Аэросил - 15 - 25
Крахмал - 20 - 55
Тальк - 1 - 5
Стеарат магния - 3 - 8
Сорбит - 1 - 16
3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она представляет собой порошок, раствор, таблетки, драже или заключена в капсулы.