4-(гетероциклилсульфонамидо)-5-метокси-6-(2-метоксифенокси)-2-фенил- или пиридилпиримидины в качестве антагонистов рецептора эндотелина и фармацевтическая композиция Российский патент 2004 года по МПК C07D401/12 C07D417/12 C07D401/14 C07D413/14 A61K31/506 A61P9/00 C07D401/12 C07D239/00 C07D213/00 C07D417/12 C07D239/00 C07D277/00 C07D401/14 C07D239/00 C07D213/00 C07D413/14 C07D239/00 C07D213/00 C07D271/00 

Настоящее изобретение относится к гетероциклическим сульфонамидам и их применению в качестве лекарственных средств. Более конкретно настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

где R¹ обозначает пиридил, пирролил, имидазолил, тиазолил, тиазолинил или оксазолил, необязательно замещенные галогеном, (низш.)алкилом, гидрокси(низш.)алкилом или (низш.)алкенилом;

R² обозначает R²¹, -Y-R²² или гетероциклил, где гетероциклил необязательно может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо друг от друга выбранными из ряда, включающего гидрокси, (низш.)алкенил, амино, (низш.)алканоиламино, (низш.)алкоксикарбониламино, (низш.)алкил или гидрокси (низш.)алкил;

R²¹ обозначает циано, гидрокси(низш.)алкил, карбокси, -C(O)NR^aR^b, -(CH₂)_1-4NHR^c, -(CH₂)_1-4NHC(O)NH(CH₂)_0-3CH₃, амидино, гидроксиамидино, (низш.)алкоксикарбонил или гидрокси(низш.)алкоксикарбонил;

R²² обозначает водород, (низш.)алканоил, карбокси (низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алкоксикарбонил-(низш.)алкил, карбамоил(низш.)алкил, ди(низш.)алкилкарбамоил-(низш.)алкил, алил, (низш.)алкил или гидрокси (низш.)алкил;

R^a обозначает водород или (низш.)алкил, необязательно замещенный гидрокси- или (низш.)алкоксигруппой;

R^b обозначает водород или (низш.)алкил;

R^c обозначает водород, ацетил или (низш.)алкилсульфонил;

Х обозначает -СН- или -N-; и

Y обозначает -О-, -NH-;

и их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.

Настоящее изобретение также относится к применению таких соединений для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения и/или профилактики болезней, связанных с аномальным сосудистым тонусом и эндотелиальной дисфункцией.

Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений формулы (I).

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу профилактического и/или терапевтического лечения болезней, связанных с аномальным сосудистым тонусом и эндотелиальной дисфункцией, который предусматривает введение соединения формулы (I) человеку или животному.

Сульфонамиды по настоящему изобретению являются ингибиторами эндотелиальных рецепторов. Вследствие этого они могут применяться для лечения болезней, связанных с аномальным сосудистым тонусом и эндотелиальной дисфункцией.

В ЕР 0713875 и ЕР 0799209 описаны сульфонамидные производные в качестве ингибиторов эндотелиальных рецепторов. При этом соединения по настоящему изобретению обладают высокой антагонистической активностью in vitro и для них характерны неожиданно высокие уровни в плазме после перорального введения, что приводит к высокой эффективности in vivo при пероральном введении.

Следующие определения приведены с целью иллюстрации и уточнения значения и объема различных понятий, применяемых при описании изобретения, если не указано иное.

В контексте настоящего описания понятие "(низш.)" применяют для обозначения группы, включающей от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода.

Понятие "алкил" обозначает разветвленный или прямой одновалентный насыщенный алифатический углеводородный радикал, включающий от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 16 атомов углерода.

Понятие "(низш.) алкил" обозначает одновалентный алкильный радикал с разветвленной или прямой цепью, включающий от 1 до 7 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Примерами таких радикалов являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п.

Понятие "(низш.)алкенил" обозначает (низш.)алкильную группу, включающую одну или большее количество двойных связей в алкиленовой цепи.

Понятие "(низш.)алкокси" обозначает группу -O-R', где R' обозначает (низш.) алкил.

Понятие "карбокси" обозначает группу -С(О)ОН.

Понятие "формиламино" обозначает формильную группу, присоединенную к иминогруппе, т.е. -NHC(O)H.

Понятие "(низш.)алканоил" обозначает группу -C(O)-R', где R' обозначает водород или (низш.)алкил.

Понятие "(низш.)алканоиламино" обозначает (низш.)алканоильную группу, присоединенную к иминогруппе.

Понятие "карбокси(низш.)алкил" обозначает группу -R'-C(O)OH, где R' обозначает (низш.)алкил.

Понятие "(низш.)алкоксикарбонил" обозначает группу -C(O)-R', где R' обозначает (низш.)алкокси.

Понятие "(низш.)алкоксикарбонил-(низш.)алкил" обозначает группу -R'-C(O)-R'', где R' обозначает (низш.)алкил и R" обозначает (низш.)алкокси.

Понятие "карбамоил(низш.)алкил" обозначает группу -R'-C(O)NH₂, где R' обозначает (низш.)алкил.

Понятие "ди(низш.)алкилкарбамоил-(низш.)алкил" обозначает группу -R'-C(O)N(R'')R''', где R', R'' и R''' каждый независимо друг от друга обозначает (низш.)алкильную группу.

Понятие "ацетил" обозначает группу -COCH₃.

Понятие "ацетиламино" обозначает группу -NHCOCH₃.

Понятие "(низш.)алкилсульфонил обозначает группу -SO₂-R', где R' обозначает (низш.)алкил.

Понятие "гетероциклил" обозначает ненасыщеннй или ароматический, предпочтительно ароматический, одновалентный 5- или 6-членный карбоциклический радикал, включающий по меньшей мере один гетероатом, т.е. азот, кислород, или серу, или их сочетание. Примерами таких гетероциклильных фрагментов являются пиримидинил, имидазолил, оксадиазолил, оксазолил и тиазолил.

Понятие "галоген" обозначает фтор, хлор, бром и йод, причем хлор является предпочтительным.

Понятие "фармацевтически приемлемые соли" обозначает соли соединений формулы (I) с неорганическими или органическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и т.п., которые являются нетоксичными для живых организмов. Они также включают соли с неорганическими или органическими основаниями, такие как соли щелочных металлов, например соли натрия и калия, соли щелочноземельных металлов, например соли кальция и магния, соли N-метил-D-глутамина и соли аминокислот, например аргинина, лизина и т.п.

Более конкретно настоящее изобретение относится к соединениям приведенной выше формулы (I), в которых

R¹ обозначает пиридил, пирролил, имидазолил, тиазолил, тиазолинил или оксазолил, необязательно замещенные галогеном, (низш.)алкилом, гидрокси(низш.)алкилом или (низш.)алкенилом. В R¹ понятие "(низш.)алкил" предпочтительно обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил, более предпочтительно метил, изопропил или трет-бутил, наиболее предпочтительно метил или изопропил. Понятие "гидрокси(низш.)алкил" предпочтительно обозначает гидроскиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил или -C(CH₃)₂OH, более предпочтительно гидроксиметил или -C(CH₃)₂OH. Понятие "(низш.)алкенил" предпочтительно обозначает винил, 1-пропенил, аллил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил или 3-бутенил, более предпочтительно изопропенил.

Предпочтительными фрагментами R¹ являются пиридил или тиазолил, необязательно замещенные галогеном, (низш.)алкилом, гидрокси(низш.)алкилом или (низш.)алкенилом. Более предпочтительными являются пиридил или тиазолил, необязательно замещенные (низш.)алкилом, например метилом или изопропилом, или (низш.)алкенилом, например изопропенилом. Наиболее предпочтительными являются 5-метилпиридин-2-ил, 5-изопропилпиридин-2-ил, 5-изопропенилпиридин-2-ил и 5-метилтиазол-2-ил.

R² обозначает R²¹, -Y-R²² или гетероциклил, где гетероциклил необязательно может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо друг от друга выбранными из ряда, включающего гидрокси, (низш.)алкенил, амино, (низш.)алканоиламино, (низш.)алкоксикарбониламино, (низш.)алкил или гидрокси(низш.)алкил. В этих определениях в заместителях гетероциклильных фрагментов в R² понятие "(низш.)алкенил" предпочительно обозначает винил, 1-пропенил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил или 3-бутенил, более предпочтительно аллил. Понятие "(низш.)алканоиламино" предпочтительно обозначает формиламино, ацетиламино или пропиониламино, более предпочтительно формиламино или ацетиламино. Понятие "(низш.)алкоксикарбониламино" предпочтительно обозначает метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, н-пропоксикарбониламино, изопропоксикарбониламино, н-бутоксикарбониламино, изобутоксикарбониламино или трет-бутоксикарбониламино, более предпочтительно трет-бутоксикарбониламино. Понятие "(низш.)алкил" предпочтительно обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил, более предпочтительно метил, этил или изопропил, наиболее предпочтительно метил. Понятие "гидрокси(низш.)алкил" предпочтительно обозначает гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил или гидроксибутил, более предпочтительно гидроксиметил.

Предпочтительными гетероциклильными фрагментами в R² являются 2-пиримидинил, 2-имидазолил, [1,2,4]оксадиазол-3-ил, 2-оксазолил и 2-тиазолил, более предпочтительно 2-пиримидинил, 2-имидазолил и [1,2,4]оксадиазол-3-ил, наиболее предпочтительно [1,2,4]оксадиазол-3-ил. Эти гетероциклильные фрагменты в R² необязательно могут быть замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо друг от друга выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, гидрокси(низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкоксикарбониламино, (низш.)алканоиламино, гидрокси или амино, предпочтительно (низш.)алкил, например метил, изопропенил, трет-бутоксикарбониламино, формиламино, ацетиламино, гидрокси, амино или гидроксиметил, более предпочтительно (низш.)алкил, например метил, или гидрокси. Наиболее предпочтительными гетероциклильными фрагментами в R² является [1,2,4]оксадиазол-3-ил, необязательно замещенный гидроксигруппой или (низш.)алкилом, например метилом.

R²¹ обозначает циано, гидрокси(низш.)алкил, карбокси, -COONR^aR^b, -(CH₂)_1-4NHR^c, -(CH₂)_1-4NHC(O)NH(CH₂)_0-3CH₃, амидино, гидроксиамидино, (низш.)алкоксикарбонил или гидрокси(низш.)алкоксикарбонил. В R²¹ понятие "гидрокси(низш.)алкил" предпочтительно обозначает гидроксиметил, 1-гидроксиэтил или 2-гидроксиэтил, предпочтительно гидроксиметил. "-(CH₂)_1-4NHC(O)NH(CH₂)_0-3CH₃" предпочтительно обозначает -CH₂NHC(O)NHCH₂CH₃. Понятие "(низш.)алкоксикарбонил" предпочтительно обозначает метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил, более предпочтительно метоксикарбонил или этоксикарбонил. Понятие "гидрокси(низш.)алкоксикарбонил" предпочтительно обозначает 2-гидроксиэтоксикарбонил и 3-гидроксипропилоксикарбонил, более предпочтительно 2-гидроксиэтоксикарбонил.

Предпочтительными заместителями R²¹ являются циано, гидрокси(низш.)алкил, например гидроксиметил, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, например метоксикарбонил или этоксикарбонил, -C(O)NR^aR^b, -CH₂NHR^c, амидино, гидроксиамидино или -CH₂NHC(O)NHCH₂CH₃, где R^a, R^b и R^c имеют значения, указанные в пункте 1 формулы изобретения. Наиболее предпочтительными являются циано, карбокси, карбамоил, (низш.)алкоксикарбонил, например метоксикарбонил или этоксикарбонил, ацетиламинометил, метилсульфониламинометил или гидрокси(низш.)алкил, например гидроксиметил.

R²² обозначает водород, (низш.)алканоил, карбокси (низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алкоксикарбонил-(низш.)алкил, карбамоил(низш.)алкил, ди(низш.)алкилкарбамоил-(низш.)алкил, алил, (низш.)алкил или гидрокси(низш.)алкил. В R²² понятие "(низш.)алканоил" предпочтительно обозначает ацетил, пропионил или бутирил, наиболее предпочтительно ацетил. Понятие "карбокси(низш.)алкил" предпочтительно обозначает карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил или карбоксибутил, наиболее предпочтительно карбоксиметил. Понятие "(низш.)алкоксикарбонил" предпочтительно обозначает метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил, более предпочтительно н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил, наиболее предпочтительно трет-бутоксикарбонил. Понятие "(низш.)алкоксикарбонил-(низш.)алкил" предпочтительно обозначает метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, метоксикарбонилэтил или этоксикарбонилэтил, более предпочтительно метоксикарбонилметил или этоксикарбонилметил. Понятие "карбамоил(низш.)алкил" предпочтительно обозначает карбамоилметил, карбамоилэтил или карбамоилпропил, более предпочтительно карбамоилметил. Понятие "ди(низш.)алкилкарбамоил- (низш.)алкил" предпочтительно обозначает диметилкарбамоилметил, этилметилкарбамоилметил, диметилкарбамоилэтил, этилметилкарбамоилэтил или диэтилкарбамоилметил, наиболее предпочтительно диметилкарбамоилметил. Понятие "(низш.)алкил" предпочтительно обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил, более предпочтительно метил или этил, наиболее предпочтительно метил. Понятие "гидрокси(низш.)алкил" предпочтительно обозначает гидроксиэтил или гидроксипропил, более предпочтительно гидроксиэтил.

Предпочтительными заместителями R²² являются водород, (низш.)алкил, карбоксиметил, (низш.)алкоксикарбонил-(низш.)алкил, например метоксикарбонилметил или этоксикарбонилметил, карбамоилметил, диметилкарбамоилметил, ацетил или гидрокси(низш.)алкил, например гидроксиэтил. Наиболее предпочтительными являются водород, (низш.)алкил, например метил, (низш.)алкоксикарбонил-(низш.)алкил, например метоксикарбонилметил или этоксикарбонилметил, или гидрокси(низш.)алкил, например гидроксиэтил.

Предпочтительными вариантами осуществления R² являются заместители R²¹ и -Y-R²².

R^a обозначает водород или (низш.)алкил, необязательно замещенный гидрокси- или (низш.)алкоксигруппой. В R^a понятие "(низш.)алкил" предпочтительно обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил, более предпочтительно метил или этил, наиболее предпочтительно метил. Понятие "(низш.)алкокси" предпочтительно обозначает метокси, этокси, пропокси или бутокси, более предпочтительно метокси.

Предпочтительными заместителями R^a являются водород, метил, этил, гидроксиэтил или метоксиэтил, наиболее предпочтительно водород или метил.

R^b обозначает водород или (низш.)алкил. В R^b понятие "(низш.)алкил" предпочтительно обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил, более предпочтительно метил или этил, наиболее предпочтительно метил.

Предпочтительными заместителями R^b являются водород, метил и этил, более предпочтительно водород или метил, наиболее предпочтительно водород.

R^c обозначает водород, ацетил или (низш.)алкилсульфонил. В R^c понятие "(низш.)алкилсульфонил" предпочтительно обозначает метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил или бутилсульфонил, более предпочтительно метилсульфонил или этилсульфонил, наиболее предпочтительно метилсульфонил.

Предпочтительными заместителями R^c являются ацетил или метилсульфонил, наиболее предпочтительно ацетил.

Х обозначает -СН- или -N-. В предпочтительном варианте осуществления заместителем Х является -N-. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения заместителем Х является -СН-.

Y обозначает -О- или -NH-. В предпочтительном варианте осуществления изобретения заместителем Y является -О-.

Особенно предпочтительными соединениями формулы (I) являются:

4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновая кислота,

метиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты,

[2-(2-гидроксиметилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

этиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил] пиридин-2-карбоновой кислоты,

метиловый эфир 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-2-ил] пиридин-2-карбоновой кислоты,

N-гидрокси-4-14-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоксамидин,

{6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-[2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил) пиридин-4-ил]пиримидин-4-ил}амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

[2-[2-(метансульфониламинометил)пиридин-4-ил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

[2-[2-(метансульфониламинометил)пиридин-4-ил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

{6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-[2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиридин-4-ил]пиримидин-4-ил}амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

[2-(3-гидроксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

[2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты и

[2-[2-(2-гидроксиэтокси)пиридин-4-ил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

[2-(2-гидроксипиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

этиловый эфир [3-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]фенокси] уксусной кислоты,

[2-(2-гидроксиметилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

N-{4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-илметил]ацетамид,

4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновая кислота,

изопропиловый эфир 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты,

[2-[2-(2-гидроксиэтокси)пиридин-4-ил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты,

амид 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5- (2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил] пиридин-2-карбоновой кислоты,

N-гидрокси-4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил] пиридин-2-карбоксамидин,

3-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]фениловый эфир уксусной кислоты,

метиловый эфир 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты и

1-ацетоксиэтиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой-кислоты.

Более предпочтительными соединениями формулы (I) являются:

[2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

[2-(3-гидроксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновая кислота,

метиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты,

[2-(2-гидроксиметилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

этиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил] пиридин-2-карбоновой кислоты,

[2-(2-гидроксиметилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

амид 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты,

{6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-[2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиридин-4-ил]пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты и

1-ацетоксиэтиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы (I) являются:

4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино) пиримидин-2-ил] пиридин-2-карбоновая кислота,

[2-(3-гидроксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

[2-(2-гидроксиметилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

1-ацетоксиэтиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты.

Соединения формулы (I) могут быть получены согласно следующим методам:

а) Для соединений общей формулы (I), где Х обозначает -N-, путем взаимодействия согласно схеме 1 соединения формулы (II) с триалкилсилилцианидом и триалкиламином с получением соединения общей формулы (Iа).

Схема 1

В альтернативном варианте соединения общей формулы (Iа) могут быть получены согласно схеме Iа из соединений формулы (III) путем обработки метилата натрия в МеОН с образованием соответствующих иминоэфирных промежуточных продуктов формулы (IV), которые затем могут быть превращены в соединения формулы (Iа) путем обработки основанием, таким как NaH.

Схема 1a

Цианогруппа в соединениях общей формулы (Iа) может быть превращена в карбамоильную группу путем обработки водным раствором гидроксида натрия, которая затем может быть превращена в карбоксигруппу путем гидролиза с помощью разбавленной водной кислоты. В альтернативном варианте цианогруппа может быть превращена в алкоксииминогруппу с помощью алкоксида натрия и затем может быть подвергнута взаимодействию в водных кислых средах в присутствии пригодного спирта с получением алкоксикарбонила или в водных щелочных средах с образованием карбоксигруппы. В альтернативном варианте метоксикарбонил- и карбоксипроизводные могут быть получены, как описано выше, непосредственно из промежуточного продукта формулы (IV).

Гидрокси(низш.)алкоксикарбонил, или алкоксикарбонил, или алкоксикарбонил, несущий конкретную функциональную группу (функционализированный), как описано выше, могут быть также получены из карбоксипроизводного и соответствующего спирта путем активации с помощью соответствующего связывающего вещества, такого как гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (БОП), и пригодного основания, такого как 4-диметиламинопиридин (ДМАП), или с помощью этерифицирующего агента, такого как 3-алкил-1-пара-толилтриазин, или путем предварительного превращения карбоксильной группы в хлорангидрид и последующей обработки спиртом. Они также могут быть получены из карбоксипроизводного путем взаимодействия с соответствующим образом замещенным алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как карбонат калия или 1,1,3,3-тетраметилгуанидин, например, с использованием ДМФ в качестве растворителя.

Алкоксикарбонил может быть восстановлен с помощью гидрида металла, такого как LiAlH₄ или NaBH₄, в присутствии CaCl₂ с получением гидроксиметила.

Карбоксильная группа может быть превращена в группу общей формулы (Ib), где R²¹ обозначает -C(O)NR^aR^b, путем взаимодействия с амином формулы NHR^aR^b и пригодным связывающим веществом, таким как 1,3-дициклогексил-карбодиимид (ДЦКИ) или БОП. Карбоксильная группа также может быть превращена с помощью перегруппировки Гофмана или Шмидта в соединения общей формулы (Iс), в которых -Y-R²² обозначает -NH-R²², где R²² имеет указанные выше значения, и которые могут быть получены из аминогруппы (-Y-R²² обозначает -NH₂) хорошо известным методом.

Кроме того, карбоксильная группа может быть превращена в ее следующий более высокий гомолог, следуя общей процедуре синтеза Арндта-Айстерта, в результате чего после взаимопревращения функциональных групп, как описано выше, могут быть получены соединения, в которых R²¹ обозначает гидрокси(низш.) алкил.

Цианогруппа формулы (Iа) может быть восстановлена с помощью газообразного водорода и соответствующего содержащего переходный металл катализатора, такого как палладий, с получением после ацетилирования или обработки алкилсульфонилхлоридом соединений формулы (Iс), где R²¹ обозначает -CH₂NHR^c. Более высокие гомологи, в которых R²¹ обозначает -(CH)_2-4NHR^c, могут быть получены из указанного выше гидрокси(низш.)алкила с помощью хорошо известного взаимопревращения функциональных групп.

Кроме того, цианогруппа может быть превращена в гидроксиамидино- или амидиногруппу путем обработки в стандартных условиях соответственно гидроксиламином или аммиаком.

Соединения общей формулы (I), где R² обозначает гетероциклил, могут быть получены:

(I) Из указанного выше гидроксиамидинопроизводного путем замыкания цикла с использованием соответствующего несущего атом углерода в положении 1 структурного элемента, такого как фосген или несущий фосген заместитель, например 1,1'-карбонилдиимидазол, уксусная кислота или муравьиная кислота и/или их соответствующие активированные формы, такие как уксусный ангидрид, с получением аналогично известным методам необязательно замещенных [1,2,4] -оксадиазолов.

(II) Из указанного выше амидинопроизводного путем взаимодействия с соответствующими необязательно замещенными структурными элементами, несущими атом углерода в положении 2, такими как необязательно замещенный хлорацетон или хлорацетальдегид, с получением необязательно замещенных имидазолов.

(III) Из указанного выше амидинопроизводного путем взаимодействия с соответствующим образом функционализированными несущими атом углерода в положении 3 структурными элементами, такими как диэтиловый эфир малоновой кислоты или 3-(диметиламино)акрилоин или малональдегид бис(диметилацеталя), с получением хорошо известным методом замещенного пиримидина.

(IV) Из указанного выше циано- или метоксиминопроизводного путем конденсации с соответствующим образом функционализированными несущими атом углерода в положении 2 структурными элементами, такими как необязательно замещенный гидроксиацетон или 1-меркапто-2-пропанон, с получением необязательно замещенных оксазолов или тиазолов, или в альтернативном варианте из карбамоила или тиокарбамоила и необязательно замещенных несущих атом углерода в положении 2 структурных элементов, таких как необязательно замещенный хлорацетон или хлорацетальдегид, работая аналогично стандартным методам.

Соединения общей формулы (I), где R² обозначает ненасыщенный гетероцикл, такой как необязательно замещенные оксазолин или имидазолин, могут быть получены из указанного выше циано- или алкоксииминопроизводных путем конденсации с необязательно замещенным этаноламином или этилендиамином аналогично методам, описанным в Tetrahedron Lett. 34(40), 6395 (1993).

Соединения общей формулы (Ic), где Y обозначает -О-, могут быть получены из соединений формулы (II) путем взаимодействия с соответствующим функционализированным спиртом с использованием в качестве реагента тозилхлорида в присутствии основания, такого как триэтиламин, при повышенной температуре аналогично методу, описанному в Zh. Org. Khim., том 28, 430 (1991). Функциональные группы, входящие в спиртовой фрагмент, могут быть затем преобразованы хорошо известным методом.

Используемые исходные продукты, если они не являются известными или их получение не описано ниже, могут быть получены по аналогии с известными процессами или процессами, описанными ниже в примерах и обобщенных на схеме 2.

Основной промежуточный продукт общей формулы (II) может быть синтезирован из 4-[4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил] пиридин-1-оксида (описанного в ЕР 0799209) согласно схеме 2 путем взаимодействия с соответствующим сульфонамидом общей формулы (VI) в пригодном растворителе, таком как ДМСО или ДМФ, при комнатной температуре или при повышенной температуре и в присутствии пригодного основания, такого как карбонат калия, с получением хлорсодержащих производных общей формулы (VII).

Схема 2

Соответствующие сульфонамиды могут использоваться в приведенной выше реакции в форме их предварительно образованных натриевых или калиевых солей. Затем соединения формулы (VII) могут быть преобразованы путем обработки метанолом с получением промежуточного продукта формулы (II).

Основной промежуточный продукт общей формулы (III) может быть получен из 5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-ил)пиримидин-4,6-диола (ЕР 0799209) согласно схеме 2а путем введения карбамоила при взаимодействии указанного выше пиридинового производного с формамидом и окислителем, например перекисью водорода, в водном растворе кислоты, например растворе сульфоновой кислоты, в присутствии 15-40 мол.% солей железа(II) с получением соединения формулы (VIII). Затем это соединение может быть превращено в соединение формулы (IX) путем обработки удаляющим воду и галогенирующим агентом, таким как POCl₃, PCl₅ или SOCl₂. Введение сульфонамидного фрагмента общей формулы (VI) осуществляют, как описано выше.

Схема 2а

Гетероциклические сульфонамиды общей формулы (VI) являются уже известными из литературы, могут быть получены аналогично известным методам и/или могут быть получены из соответствующих меркаптопроизводных аналогично известной последовательности реакций, включающей окисление с использованием Cl₂ в водной кислой среде, такой как разбавленный водный раствор НCl, с получением соответствующих сульфонилхлоридов, которые могут быть преобразованы в сульфонамиды с помощью жидкого аммиака или водного раствора гидроксида аммония. Соответствующие натриевые или калиевые соли могут быть получены путем обработки алкоксидом натрия или калия в соответствующем спирте, таком как метанол.

б) Соединения формулы (I), где Х обозначает -СН-, могут быть получены согласно описанной ниже схеме 3:

Схема 3

В соответствии со схемой 3 получение может быть осуществлено аналогично известным процессам синтеза пиримидинов. Оно включает:

(I) Взаимодействие соответствующим образом защищенных или функционализированных бензамидинов общей формулы (X), а также их неорганических солей (таких как бромид, хлорид или тетрафторборат) с диэтил- или диметил(2-метоксифенокси)малонатом с образованием дигидроксипиримидинов общей формулы (XI).

(II) Превращение дихлорсодержащего производного с помощью хлорирующего реагента, такого как POCl₃, PCl₅ или SOCl₂ или смесь двух из них, необязательно в присутствии соответствующего основания, такого как триэтиламин, с получением соединений общей формулы (XII).

(III) Дополнительные преобразования, осуществляемые аналогично стадиям синтеза, описанным для схемы 2, с получением соединений общей формулы (Id).

Соединения общей формулы (Id), где R² обозначает R²¹ или гетероциклил, могут быть получены из соответствующих циансодержащих производных общей формулы (XII) (R обозначает -CN) путем преобразования функциональной группы, как описано в разделе а).

Соединения общей формулы (Id), где R² обозначает -Y-R²², могут быть получены из соединений общей формулы (Id), где R² обозначает -Y-H, путем алкилирования соответствующим образом функционализированных алкилгалогенидов в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в пригодном растворителе, таком как ДМФ или ДМСО, при комнатной температуре.

Функциональные группы, содержащиеся в фрагменте R²² этих соединений, могут быть затем преобразованы с помощью стандартных методов, как указано ниже:

(I) (Низш.)алкоксикарбонил-(низш.)алкил в качестве R²² - в карбокси(низш.)алкил путем омыления.

(II) (Низш.)алкоксикарбонил-(низш.)алкил в качестве R²² - в гидрокси(низш.)алкил путем восстановления с помощью восстановителя, такого как борогидрид натрия, в присутствии хлорида кальция или алюмогидрида лития.

(III) Карбокси(низш.)алкил в качестве R²² - в ди(низш.)алкилкарбамоил-(низш.)алкил путем сочетания с замещенным амином и пригодным связывающим веществом, таким как ДЦКИ или БОП.

Соединения, где R² обозначает -Y-R²² и R²² обозначает (низш.)алканоил, получают из соединений, содержащих гидрокси- или аминогруппу в качестве R², и соответствующей карбоновой кислоты с помощью связывающего вещества, такого как ДЦКИ или БОП.

Производные, где R² обозначает (низш.)алкоксикарбонил, могут быть получены из соединений, содержащих гидрокси- или аминогруппу в качестве R² и алкилизоцианата или алкоксикарбонилхлоридов.

В альтернативном варианте фрагмент -Y-R²² может быть уже присутствовать в свободной форме или в защищенной форме в составе соединения формулы (X).

Получение исходных продуктов.

Требуемые функционализированные бензамидиновые соли общей формулы (X), имеющие в качестве R² заместители, представляющие собой гидроксил или аминогруппу, соответствующим образом защищенные с помощью бензила или аллила или трет-бутоксикарбонила, могут быть получены:

(I) Из соответствующих известных арилкарбоксамидов аналогично методу, описанному у Weintraub, J. Org. Chem., 33, 1679 (1968), предусматривающему обработку фторборатом триэтилоксония с получением соответствующих фторборатов бензимидатов и последующее взаимодействие с избытком аммиака с получением соответствующих бензамидинов в виде тетрафторборатов общей формулы (X).

(II) Из замещенных бензонитрилов путем реакции Пиннера с получением галогенидов бензимидата и последующей обработки аммиаком с получением соединений формулы (X) в виде галогенсодержащих солей (хлоридов или бромидов).

Ингибирующая активность соединений формулы (I) в отношении рецепторов эндотелина может быть продемонстрирована с использованием приведенных ниже тестов:

I. Ингибирование связывания эндотелина с рекомбинантными человеческими ЕТ_A-рецепторами, экспрессируемыми в зараженных бакуловирусом клетках насекомых

кДНК, кодирующую человеческие ЕТ_A-рецепторы из плаценты человека, клонировали (М. Adachi, Y-Y. Yang, Y. Furuichi и С. Miyamoto, BBRC 180. 1265-1272) и экспрессировали в системе бакуловирус-клетка насекомого. Зараженные бакуловирусом клетки насекомого из ферментера объемом 23 л центрифугировали (3000xg, 15 мин, 4°С) через 60 ч после заражения, повторно суспендировали в Трис-буфере (5 мМ, pH 7,4, 1 мМ MgCl₂) и вновь центрифугировали. После дополнительного повторного суспендирования и центрифугирования клетки суспендировали в 800 мл этого же буфера и сушили вымораживанием при -120°С. Клетки разрушались после оттаивания суспензии в этой гипотонической буферной смеси. После повторения цикла сушки вымораживанием/оттаивания суспензию гомогенизировали и центрифугировали (25000xg, 15 мин, 4°С). После суспендирования в Трис-буфере (75 мМ, pH 7,4, 25 мМ MgCl₂, 250 мМ сахароза) аликвоты объемом 1 мл (содержание протеина примерно 3,5 мг/мл) хранили при -85°С.

Для анализа связывания высушенные вымораживанием препараты мембран подвергали оттаиванию и после центрифугирования при 20°С и 25000xg в течение 10 мин, повторно суспендировали в буфере для анализа (50 мМ Трис-буфер, pH 7,4, содержащий 25 мМ MnCl₂, 1 мМ ЭДТК и 0,5% бычьего сывороточного альбумина). 100 мкл этой суспензии мембран, содержащих 70 мкг протеина, инкубировали с 50 мкл ¹²⁵I-эндотелина (удельная активность 2200 Ки/ммоль) в буфере для анализа (25000 импульсов/мин, конечная концентрация 20 пМ) и с 100 мкл буфера для анализа, содержащего различные концентрации тестируемого соединения. Инкубацию осуществляли при 20°С в течение 2 ч или при 4°С в течение 24 ч. Разделения свободных и связанных с мембраной радиолигандов осуществляли с помощью фильтрации через фильтр из стекловолокна. Данные об ингибирующей активности соединений формулы (I), определенной с помощью этого теста, представлены в таблице 1 в виде значений IC₅₀, т.е. в виде концентрации [нМ], необходимой для 50%-ного ингибирования специфического связывания ¹²⁵I-эндотелина.

II. Ингибирование связывания эндотелина с рекомбинантными человеческими ЕТ_A-рецепторами, экспрессируемыми в клетках СНО

Культура клеток. Клетки СНО, экспрессирующие рекомбинантный человеческий ЕТ_A-рецептор, выращивали в минимальной поддерживающей альфа-среде (Minimal Essential Alpha Medium; фирма Gibco Laboratories, Пейсли, Шотландия), дополненной 0,1 мкМ метотрексатом, 5% подвергнутой диализу фетальной телячьей сыворотки, 100 ЕД/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина.

Анализы связывания с целыми прикрепленными клетками осуществляли в 500 мкл модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM), содержащей 2 мг/мл бычьего сывороточного альбумина и 25 мМ Hepes. После инкубации (2 ч, 22°С) в присутствии 35 пМ [¹²⁵I]-ЭТ-1 (эндотелин-1) и возрастающих концентраций различных антагонистов клетки интенсивно промывали и окончательно солюбилизировали в 1%-ном (мас./об.) ДСН, 0,5 М NaOH и 100 мМ ЭДТК. Каждый анализ осуществляли трижды в трех повторностях, а неспецифическое связывание оценивали в присутствии 100 нМ немеченого ЭТ-1. Специфическое связывание определяли по разнице между общим связыванием и неспецифическим связыванием. Значения IC₅₀ определяли после логит/log-преобразования данных по связыванию табл.2.

III. Ингибирование индуцируемых эндотелином сокращений в выделенных кольцах аорты крысы

Из грудного отдела аорты взрослых крыс линии Wistar-Kyoto вырезали кольца длиной 5 мм. Эндотелий удаляли осторожным соскабливанием внутренней поверхности. Каждое кольцо погружали при 37°С в 10 мл раствора Кребса-Хенселейта в отдельную баню при аэрации газовой смесью 95% O₂ и 5% СО₂. Оценивали изометрическое растяжение колец. Кольца растягивали с помощью предварительного растягивающего усилия, равного 3 г. После инкубации в течение 10 мин с тестируемым соединением или с носителем добавляли кумулятивные дозы эндотелина-1. Активность тестируемого соединения определяли по обнаруживаемому сдвигу вправо графика зависимости доза-активность для эндотелина-1 в присутствии различных концентраций антагониста. Этот сдвиг вправо (или "отношение доз", ОД) соответствует частному, полученному в результате деления значений ЕС₅₀ эндотелина-1 в присутствии антагониста и без антагониста, где значение ЕС₅₀ представляет собой концентрацию эндотелина, необходимую для сокращения, составляющего половину от максимального.

Соответствующее значение рА₂, которое характеризует активность тетсируемого соединения, вычисляли с помощью программы на компьютере согласно приведенному ниже уравнению на основе отношения доз ОД для каждой зависимости доза-активность.

pA₂=log(ОД-1)-log(концентрации антагониста)

Значение ЕС₅₀ эндотелина-1 в отсутствии тестируемых соединений составляет 0,3 нМ.

Значения рА₂, полученные при применении соединений формулы (I), представлены в таблице 3.

IV. Фармакокинетические характеристики антагонистов рецептора эндотелина

Фармакокинетические характеристики вновь синтезированных антагонистов рецептора эндотелина оценивали с использованием крыс линии Wistar. Тестируемые соединения растворяли в ДМСО в концентрации 5 мг/мл и вводили перорально через желудочный зонд в дозе 1 мл/кг веса тела, что соответствует 5 мг/кг веса тела. Для каждого тестируемого соединения использовали по две крысы. Образцы крови брали из ретро-орбитального синуса у одной крысы через 1 и 5 ч после обработки, а у второй крысы через 3 и 7 ч после обработки. Кроме того, с помощью сердечной пункции у обеих крыс через 24 ч брали последний образец крови. Кровь собирали на ЭДТК-NaF. Плазму получали центрифугированием при 2000xg при +4°С в течение 15 мин. Образцы плазмы анализировали в отношении продукта, связанного с активным лекарством, с помощью биологического анализа, основанного на конкурентном связывании тестируемых соединений и [¹²⁵I]-ЭТ-1 на рекомбинантных ЕТ_A-рецепторах. Количественную оценку образцов плазмы осуществляли путем сравнения с калибровочной кривой, полученной с помощью введения в плазму контрольных крыс известных концентраций тестируемых соединений. Некоторые данные обобщены в таблице 4.

Благодаря их способности ингибировать связывание эндогенного эндотелина соединения формулы (I) могут применяться в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения болезней, связанных с аномальным сосудистым тонусом и эндотелиальной дисфункцией.

Следовательно, областью применения соединений формулы (I) может являться сердечная недостаточность (острая и хроническая), системная и легочная гипертензия, острый ишемический коронарный синдром, стенокардия, почечная недостаточность (острая и хроническая), трансплантация органа (например, печени, сердца, почки), вызванная циклоспорином нефротоксичность, ангиоспастическое заболевание (субарахноидное кровоизлияние, а также геморрагический и негеморрагический удар, синдром Рейно), периферическое артериальное окклюзивное заболевание, предупреждение рестеноза после стент-ангиопластики или ангиопластики с использованием баллона, септический шок или множественное нарушение органа, происходящее при интенсивной терапии, астма, хроническое обструктивное легочное заболевание, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, цирроз печени, панкреатит (острый и хронический), воспалительное заболевание кишечника, фиброз, атеросклероз, ожирение, глаукома, аденома предстательной железы, мигрень, дисфункция пещеристой ткани, кроме того, соединения формулы (I) могут представлять собой вспомогательное средство при терапии рака, а также при других нарушениях, связанных с активностями эндотелина.

Соединения формулы (I) также могут вводиться в сочетании с гипотензивными лекарственными средствами, антиаритмическими средствами, средствами против стенокардии, антитромботическими средствами и с агентами, снижающими уровень липидов, а также антиоксидантами.

Соединения общей формулы (I) по изобретению также могут быть дериватизированы на функциональных группах с получением производных, представляющих собой пролекарства, которые обладают способностью снова превращаться в исходные соединения in vivo. Примеры таких пролекарств включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные сложноэфирные производные, такие как ацетоксиметиловые эфиры, ацетоксиэтиловые эфиры, (низш.)алкилкарбонилоксиметиловые эфиры, (низш.)алкоксикарбонилоксиэтиловые эфиры, циклоалкилоксикарбонилоксиметиловые эфиры, циклоалкилоксикарбонилоксиэтиловые эфиры, (низш.)алкил-карбонилметиловые эфиры, (низш.)алкилкарбонилэтиловые эфиры, бензоилметиловые эфиры, бензоилэтиловые эфиры, гидрокси(низш.)алкилкарбонилметиловые эфиры, гидрокси(низш.)алкилкарбонилэтиловые эфиры, 5-метил-2-оксо-[1,3]диоксол-4-илметиловые эфиры, 5-метил-2-оксо-[1,3]диоксол-4-илэтиловые эфиры, метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры, пивалоилоксиметиловые эфиры и т.п. Предпочтительными пролекарствами в виде сложных эфиров являются, например, 1-ацетоксиэтиловые эфиры, 2,2-диметилпропионилоксиметиловые эфиры, 1-этоксикарбонилоксиэтиловые эфиры, 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтиловые эфиры, 2-окорпропиловые эфиры, 3,3-диметил-2-оксобутиловые эфиры, 2-оксо-2-фенилэтиловые эфиры, 4-метил-2-оксопентиловые эфиры, 3-гидрокси-2-оксопропиловые эфиры и 5-метил-2-оксо[1,3]диоксол-4-илметиловые эфиры. Например, предпочтительные пролекарства 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил] пиридин-2-карбоновой кислоты включают 1-ацетоксиэтиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, 2,2-диметилпропионилоксиметиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, 1-этоксикарбонилоксиэтиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, 2-оксопропиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил] пиридин-2-карбоновой кислоты, 3,3-диметил-2-оксобутиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, 2-оксо-2-фенилэтиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, 4-метил-2-оксопентиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, 3-гидрокси-2-оксопропиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, 5-метил-2-оксо[1,3]диоксол-4-илметиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты и т.п.; наиболее предпочтительным пролекарством является 1-ацетоксиэтиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты.

Кроме того, под объем настоящего изобретения подпадают любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), аналогичные метаболически лабильным сложным эфирам, которые обладают способностью образовывать исходные соединения общей формулы (I) in vivo.

Как отмечалось ранее, объектом настоящего изобретения также являются лекарственные средства, содержащие соединение формулы (I), а также способ приготовления таких лекарственных средств, который предусматривает получение на основе одного или нескольких соединений формулы (I) и при необходимости одного или нескольких других терапевтически ценных субстанций предназначенной для введения галеновой формы.

Фармацевтические композиции могут вводиться перорально, например, в форме таблеток, филмтаблеток, драже, желатиновых капсул с твердым или мягким покрытием, растворов, эмульсий или суспензий. Введение также может быть осуществлено ректально, например, с использованием суппозиториев; местно или чрескожно, например с помощью мазей, кремов, гелей или растворов; или парентерально, например внутривенно, внутримышечно, подкожно, внутритрахейно или трансдермально, с использованием, например, инъецируемых растворов. Кроме того, введение может осуществляться подъязычно, или в виде офтальмологических препаратов, или в виде аэрозолей, например в форме спрея.

Для приготовления таблеток, филмтаблеток, драже или желатиновых капсул с твердым покрытием соединения по настоящему изобретению могут быть смешаны с фармацевтически инертными неорганическими или органическими эксципиентами. Примеры приемлемых эксципиентов для таблеток, драже или желатиновых капсул с твердым покрытием включают лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк или стеариновую кислоту или ее соли.

Приемлемыми эксципиентами для применения в желатиновых капсулах с мягким покрытием являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и т.д.; однако в зависимости от природы действующих веществ в некоторых случаях при изготовлении желатиновых капсул с мягким покрытием эксципиенты вообще не применяются.

Для приготовления растворов или сиропов эксципиенты, которые могут использоваться, включают, например, воду, полиолы, сахарозу, инвертный сахар и глюкозу.

Эксципиенты, которые могут применяться для инъецируемых растворов, включают, например, воду, спирты, полиолы, глицерин и растительные масла.

В суппозиториях и препаратах для местного и чрескожного применения в качестве эксципипентов могут применяться, например, природные или гидрогенизированные масла, воски, жиры и полутвердые или жидкие полиолы.

Фармацевтические композиции также могут включать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подслащивающие вещества, красители, одоранты, соли для изменения осмотического давления, буферы, агенты для нанесения покрытия или антиоксиданты. Как указывалось выше, они также могут содержать другие терапевтически ценные агенты.

Необходимо, чтобы все адъюванты, применяемые для приготовления препаратов, были нетоксичными.

Предпочтительным путем введения является внутривенный, внутримышечный или пероральный. Наиболее предпочтительным путем введения является пероральный. Дозы, содержащие эффективные количества соединений формулы (I), зависят от природы конкретного действующего вещества, возраста и особенностей пациента, а также и пути введения. В целом для применения предлагаются дозы примерно 0,01-10 мг/кг веса тела в день.

Следующие примеры служат для иллюстрации предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения, но не направлены на ограничение объема изобретения. В применяемых сокращениях ДМСО обозначает диметилсульфоксид, ДМФ обозначает диметилформамид, ТГФ обозначает тетрагидрофуран, EtOAc обозначает этилацетат, ТСХ обозначает тонкослойную хроматографию, КТ обозначает комнатную температуру, ЖХВР обозначает жидкостную хроматографию высокого разрешения, ISP обозначает масс-спектрометрию с ионизацией ионным пучком - положительная форма, ISN обозначает масс-спектрометрию с ионизацией ионным пучком - отрицательная форма, EI обозначает масс-спектрометрию с ионизацией электронным ударом, t_пл обозначает температуру плавления и М обозначает молекулярную массу.

Пример 1

а) 1,46 г [2-(3-бензилоксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты растворяли в диоксане (25 мл) при слабом нагревании, затем добавляли этанол (50 мл), циклогексадиен (6 г) и 10%-ный палладий на угле (1,46 г). Раствор кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч, катализатор удаляли фильтрованием и раствор концентрировали на роторном испарителе. Выпавшее в осадок кристаллическое вещество желтого цвета собирали, промывали эфиром и высушивали в вакууме, при этом получали требуемый [2-(3-гидроксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде кристаллов грязно-белого цвета. MC(ISP): m/e 495,2 (М+1 рассчитано для C₂₄H₂₂N₄O₆S₁:495), t_пл 211-216°С.

Получение исходного материала

б) К раствору 13,7 г 3-гидроксибензамида и 25,6 г бензилбромида в ацетоне (400 мл) при комнатной температуре (КТ) добавляли 25,6 г карбоната калия. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч, что было достаточно для завершения реакции по результатам ТСХ (CH₂Cl₂/MeOH 20/1). Реакционную смесь охлаждали до КТ и распределяли между EtOAc и водой, органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный кристаллический остаток суспендировали в н-гексане (200 мл), кристаллы отделяли фильтрованием в вакууме и сушили в вакууме, при этом получали 3-бензилоксибензамид в виде кристаллического вещества белого цвета, t_пл 136-140°С.

в) 11,36 г 3-бензилоксибензамида суспендировали в СН₂Сl₂ (200 мл) в атмосфере аргона и при охлаждении льдом добавляли по каплям 9,5 г фторбората триэтилоксония в CH₂Cl₂ (100 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 20 ч до завершения реакции по результатам ТСХ (CH₂Cl₂/MeOH 15/1). Полученное твердое вещество отделяли фильтрованием и промывали эфиром, при этом получали требуемый тетрафторборат мета-бензилоксибензиминоэтилового эфира в виде кристаллов белого цвета, t_пл 152-154°С, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

г) Суспензию 8,57 г тетрафторбората мета-бензилоксибензиминоэтилового эфира в этаноле (120 мл) охлаждали до -70°С и обрабатывали жидким аммиаком (100 мл). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 69 ч до завершения реакции (по результатам ТСХ).

Растворитель удаляли в вакууме, при этом получали требуемый тетрафторборат мета-бензилоксибензамидина в виде твердого вещества белого цвета, t_пл 125-127°С, который был достаточно чистым и использовался на последующей стадии без дополнительной очистки.

д) 6,3 г Диметилового эфира (2-метоксифенокси) малоновой кислоты добавляли по каплям в течение 5 мин в атмосфере аргона к раствору 1,72 г натрия в метаноле (150 мл) при 5°С. Перемешивание при 5°С продолжали в течение 30 мин, затем в течение 5 мин при 5°С добавляли 7,85 г тетрафторбората мета-бензилоксибензамидина в метаноле (50 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 20 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток распределяли между водой и EtOAc (каждого по 50 мл). Охлажденный водный слой подкисляли, добавляя по каплям концентрированную HCl, осадок отделяли фильтрованием в вакууме, промывали водой и высушивали при пониженном давлении, при этом получали требуемый 2-(3-бензилоксифенил)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4,6-диол в виде твердого вещества грязно-белого цвета, t_пл 192-195°С. Дополнительное количество продукта получали при промывании фазы EtOAc 3н. HCl, высушивании органического слоя над Na₂SO₄ и последующем удалении растворителя в вакууме.

е) К суспензии 4,16 г 2-(3-бензилоксифенил)-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-4,6-диола в POCl₃ (18,2 мл) при КТ добавляли 4,58 г РСl₅, затем 5,1 мл N-этилдиизопропиламина и 3,31 г хлорида тетраэтиламмония. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 ч. Темно-коричневую смесь охлаждали до КТ, выливали в лед и экстрагировали эфиром. Органический слой промывали водой, обрабатывали активированным углем и сушили над Mg₂SO₄. Растворитель удаляли в вакууме, остаток наносили на короткую колонку с силикагелем (120 г) и элюировали эфиром. После объединения фракций, содержащих чистое вещество, и концентрирования в вакууме получали требуемый 2-(3-бензилоксифенил)-4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси) пиримидин в виде кристаллического вещества светло-коричневого цвета, t_пл 127-132°С.

ж) 4,53 г 2-(3-бензилоксифенил)-4,6-дихлор-5-(2-метоксифенок-си)пиримидина и 4,2 г калиевой соли 5-метилпиридил-2-сульфонамида (получение которой описано в ЕР 713875 и в Bioorg. Med. Chem. Let., 7, 2223-2228 (1997)) растворяли в ДМСО (120 мл) и раствор перемешивали при КТ в течение 12 ч. Затем реакционную смесь распределяли между EtOAc и 1н. HCl, органический слой промывали водой, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли в вакууме. Твердый остаток растирали в эфире и отделяли фильтрованием в вакууме, при этом получали [2-(3-бензилоксифенил)-6-хлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде кристаллов светло-коричневого цвета, t_пл 176-180°С.

з) К раствору 0,92 г натрия в МеОН (75 мл) при КТ добавляли 2,35 г [2-(3-бензилоксифенил)-6-хлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч до завершения реакции (по результатам ТСХ). Затем смесь выливали в охлажденную 1н. HCl и продукт экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли в вакууме. Твердый остаток растирали в эфире и отделяли фильтрованием в вакууме, при этом получали [2-(3-бензилоксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде кристаллов грязно-белого цвета, t_пл 180-183°С.

Пример 2

0,41 г [2-(3-гидроксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-4-ил] амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 1, растворяли в ДМФ (30 мл) и при охлаждении на ледяной бане обрабатывали NaH (0,061 г 65%-ной суспензии NaH в масле). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, добавляли по каплям 0,11 г метилового эфира хлоруксусной кислоты и перемешивали при КТ в течение 20 ч до завершения реакции по результатам ТСХ (CH₂Cl₂/EtOAc 4/1). Смесь распределяли между солевым раствором и EtOAc, органический слой сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (при элюировании CH₂Cl₂/EtOAc 7/1). После объединения фракций, содержащих чистое вещество, и концентрирования в вакууме получали метиловый эфир {3-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]фенокси} уксусной кислоты в виде кристаллического вещества светло-желтого цвета. MC(ISP): m/e 567,2 (М+1 рассчитано для C₂₇H₂₆N₄O₈S:567).

Пример 3

Аналогично примеру 2 из [2-(3-гидроксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты и этилового эфира хлоруксусной кислоты получали этиловый эфир {3-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфонилами-но)пиримидин-2-ил]фенокси}уксусной кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISP): m/e 581,1 (М+1 рассчитано для C₂₈H₂₈N₄O₈S:581).

Пример 4

Аналогично примеру 2 из [2-(3-гидроксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты и 2-хлорацетамида получали 2-{3-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]фенокси}ацетамид в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISP): m/e 552,1 (М+1 рассчитано для C₂₆H₂₅N₅O₇S:552).

Пример 5

Аналогично примеру 2 из [2-(3-гидроксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты и 2-хлор-N,N-диметилацетамида получали 2-{3-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]фенокси}-N,N-диметилацетамид в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISP): m/e 580,1 (М+1 рассчитано для С₂₈Н₂₉N₅O₇S:580).

Пример 6

85 мг метилового эфира {3-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]фенокси}уксусной кислоты, описанного в примере 2, растворенного в МеОН (30 мл), обрабатывали при КТ 1н. NaOH (0,9 мл) и раствор перемешивали в течение 1 ч до завершения реакции по результатам ТСХ (CH₂Cl₂/EtOAc 3/1). Реакционную смесь распределяли между 1н. HCl и CH₂Cl₂, органический слой сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли в вакууме. После растирания остатка в эфире получали требуемую [3-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]фенокси]уксусную кислоту в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 551 (M-1 рассчитано для C₂₆H₂₄N₄O₈S:551).

Пример 7

70 мг метилового эфира {3-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]фенокси}уксусной кислоты, описанного в примере 2, растворяли в смеси EtOH/ТГФ (каждого по 3 мл) при слабом нагревании и последовательно обрабатывали при КТ 27,4 мг CaCl₂ и 18,7 мг NaBH₄. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч до полного потребления исходного материала по результатам ТСХ (CH₂Cl₂/EtOAc 3/1). Смесь распределяли между 10%-ной лимонной кислотой и EtOAc. Органический слой сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (при элюировании CH₂Cl₂/EtOAc 3/1). После объединения фракций, содержащих очищенное вещество, и выпаривания в вакууме получали [2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISP): m/e 539,3 (М+1 рассчитано для C₂₆H₂₆N₄O₇S:539).

Пример 8

49,5 мг [2-(3-гидроксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 1, растворенного в ацетонитриле (3 мл), обрабатывали при КТ последовательно 25,8 мг н-этилдиизопропил-амина, 53 мг гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония и через 0,5 ч 72 мг уксусной кислоты. Смесь перемешивали в течение 12 ч и распределяли между водой и EtOAc. Органический слой сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (при элюировании CH₂Cl₂/EtOAc 8/1). После объединения фракций, содержащих очищенное вещество, и выпаривания в вакууме получали 3-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]фениловый эфир уксусной кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISP): m/e 537,2 (М+1 рассчитано для C₂₆H₂₄N₄O₇S:537).

Пример 9

а) Раствор 0,35 г [2-(3-бензилоксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты, растворенный в CH₂Cl₂ (40 мл), охлаждали до 0°С и по каплям обрабатывали 4,8 мл 1 М раствора TiCl₄ в СН₂Сl₂. Раствор оранжевого цвета перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч до полного потребления исходного материала по результатам ТСХ (CH₂Cl₂/EtOAc 4/1). Затем реакционную смесь выливали в лед, продукт экстрагировали CH₂Cl₂, органический слой сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли в вакууме. Остаток промывали эфиром/гексаном, при этом получали [2-(3-гидроксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты в виде кристаллического вещества грязно-белого цвета. MC(ISN): m/e 499,1 (М-1 рассчитано для С₂₂Н₂₀N₄O₆S₂:499).

Получение исходного материала

б) 2,23 г 5-метилентиазолидин-2-тиона (получение которого описано в Liebigs Ann. Chem., 58-64 (1985)) растворяли в 36%-ной водной HCl (150 мл), охлаждали до -20°С и через раствор в течение 0,5 ч пропускали Cl₂, поддерживая температуру ниже -20°С. Затем добавляли 400 мл эфира, охлажденного до -15°С, и после перемешивания в течение 5 мин слои разделяли. Органический слой обрабатывали жидким NH₃ (200 мл) и смесь медленно нагревали до КТ. Растворитель удаляли в вакууме, при этом получали амид 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. МС(ЕI): m/e 178 (М рассчитано для C₄H₆N₂O₂S₂:178). Соответствующую соль калия получали обработкой сульфонамида трет-бутилатом калия в МеОН.

в) Аналогично примеру 1ж) из калиевой соли амида 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты и 2-(3-бензилоксифенил)-4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси) пиримидина, описанного в примере 1е), получали [2-(3-бензилоксифенил)-6-хлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. MC(ISN): m/e 593 (М-1 рассчитано для С₂₈Н₂₃СlN₄О₅S₂:593).

г) Аналогично примеру 1з) при обработке [2-(3-бензилоксифенил)-6-хлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты NaOCH₃ в МеОН получали [2-(3-бензилоксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. MC(ISP): m/e 591,1 (М+1 рассчитано для C₂₉H₂₆N₄O₆S₂:591).

Пример 10

Аналогично примеру 2 из [2-(3-гидроксифенил)-6-метокси-5-(2-метокси-фенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 9, и метилового эфира хлоруксусной кислоты получали метиловый эфир {3-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилтиазол-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]фенокси} уксусной кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 571 (М-1 рассчитано для C₂₅H₂₄N₄O₈S₂:571).

Пример 11

Аналогично примеру 6 при гидролизе метилового эфира {3-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилтиазол-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]фенокси} уксусной кислоты, описанного в примере 10, в присутствии 1н. водного NaOH в МеОН получали {3-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилтиазол-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]фенокси} уксусную кислоту в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 557 (М-1 рассчитано для C₂₄H₂₂N₄O₆S₂:557).

Пример 12

Аналогично примеру 7 при восстановлении метилового эфира {3-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилтиазол-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]фенокси}уксусной кислоты, описанного в примере 10, в присутствии NaBH₄/CaCl₂ получали [2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 543,1 (М-1 рассчитано для C₂₄H₂₂N₄O₇S₂:543).

Пример 13

а) Аналогично примеру 1a) при расщеплении бензилового эфира в условиях реакции гидрирования в присутствии циклогексадиена и палладия на угле из [2-(3-бензилоксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-гидроксиметилпиридин-2-сульфоновой кислоты получали [2-(3-гидроксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-гидроксиметилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 509,2 (М-1 рассчитано для C₂₄H₂₂N₄O₇S:509).

Получение исходного материала

б) 5,1 г 5-метилпиридил-2-сульфонамида в воде (100 мл) обрабатывали 60 мл 1н. NaOH и 9,48 г KMNO₄ и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и фильтровали. Фильтрат промывали AcOEt, pH водного слоя доводили до 1 с использованием KHSO₄, добавляли NaCl и продукт экстрагировали AcOEt. Органический слой сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли в вакууме, при этом получали требуемый 5-карбоксипиридил-2-сульфонамид в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 201,1 (М-1 рассчитано для С₆H₆N₂О₄S:201).

в) К раствору 2,02 г 5-карбоксипиридил-2-сульфонамида в ТГФ (100 мл) добавляли 1,49 г 3-метил-1-пара-толилтриазина и раствор перемешивали при КТ до полного потребления исходного материала по результатам ТСХ (CH₂Cl₂/MeOH 30/1). Реакционную смесь концентрировали в вакууме, выпавшее в осадок кристаллическое вещество растирали в эфире, отделяли фильтрованием в вакууме и высушивали в вакууме, при этом получали 5-метоксикарбокарбонилпиридил-2-сульфонамид в виде кристаллического вещества грязно-белого цвета. MC(ISN): m/e 215,2 (М-1 рассчитано для C₇H₈N₂O₄S:215).

г) 0,4 г 5-метоксикарбокарбонилпиридил-2-сульфонамида в ТГФ (20 мл) добавляли по каплям к суспензии LiAlH₄ в смеси ТГФ/эфир (каждого по 10 мл) при -10°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин и охлаждали до -5°С. Реакцию останавливали добавлением EtOAc (5 мл), а затем 10%-ной водной лимонной кислотой (20 мл). Продукт экстрагировали эфиром, который сушили, и после выпаривания растворителя получали 5-гидроксиметилпиридил-2-сульфонамид. MC(ISN): m/e 187,1 (М-1 рассчитано для C₆H₈N₂O₃S:218). Продукт использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

д) Аналогично примеру 1ж) из 5-гидроксиметилпиридил-2-сульфонамида и 2-(3-бензилоксифенил)-4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидина, описанного в примере 1е), получали [2-(3-бензилоксифенил)-6-хлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-гидроксиметилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде аморфного твердого вещества грязно-белого цвета. MC(ISN): m/e 603 (М-1 рассчитано для С₃₀Н₂₅ClN₄О₆S:603).

е) Аналогично примеру 1з) при обработке [2-(3-бензилоксифенил)-6-хлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-гидроксиметилпиридин-2-сульфоновой кислоты NaOCH₃ в МеОН получали [2-(3-бензилоксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-4-ил] амид 5-гидроксиметилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. MC(ISN): m/e 599 (М-1 рассчитано для C₃₁H₂₈N₄O₇S:599).

Пример 14

а) Аналогично примеру 1а) при расщеплении бензилового эфира в условиях реакции гидрирования в присутствии циклогексадиена и палладия на угле из [2-(3-бензилоксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-2-сульфоновой кислоты получали [2-(3-гидроксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISP): m/e 539,3 (М+1 рассчитано для С₂₆Н₂₆N₄O₄S:539).

Получение исходного материала

б) К раствору калиевой соли 5-изопропилпиридин-2-сульфонамида (синтез которого описан в ЕР 0799209) в воде (10 мл) при КТ добавляли 1,2 г KMnO₄ и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до КТ, подкисляли разбавленной HCl и продукт экстрагировали AcOEt. Органический слой промывали водой, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме, при этом получали амид 5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-2-сульфоновой кислоты в виде масла желтого цвета. MC(EI): m/e 216 (М рассчитано для C₈H₁₂N₂O₃S:216).

Материал использовали без дополнительной очистки.

Соответствующую соль калия получали обработкой сульфонамида трет-бутилатом калия в МеОН.

в) Аналогично примеру 1ж) из калиевой соли амида (5-(1-гидрокси-1-метилэтил) пиридин-2-сульфоновой кислоты и 2-(3-бензилоксифенил)-4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидина, описанного в примере 1е), получали [2-(3-бензилоксифенил)-6-хлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. MC(ISP): m/e 633,1 (М+1 рассчитано для С₃₂Н₂₉ClN₄O₆S:633).

г) Аналогично примеру 1з) при обработке [2-(3-бензилоксифенил)-6-хлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-2-сульфоновой кислоты NaOCH₃ в МеОН получали [2-(3-бензилоксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. MC(ISP): m/e 629,1 (М+1 рассчитано для С₃₃H₃₂N₄О₇S:629).

Пример 15

а) Аналогично примеру 9а) при расщеплении бензилового эфира [2-(3-бензилоксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты в присутствии TiCl₄ в CH₂Cl₂ получали [2-(3-гидроксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 519,1 (М+1 рассчитано для C₂₆H₂₄N₄O₆S:519).

Получение исходного материала

б) Раствор 0,1 г амида (5-(1-гидрокси-1-метилэтил))пиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 14б), в CF₃CO₂H (2 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. Затем растворитель удаляли в вакууме, при этом получали амид 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета в достаточно чистом виде. MC(EI): m/e 198 (М рассчитано для С₈Н₁₀N₂O₂S:198).

Соответствующую соль калия получали обработкой сульфонамида трет-бутилатом калия в МеОН.

в) Аналогично примеру 1ж) из калиевой соли амида 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты и 2-(3-бензилоксифенил)-4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси) пиримидина, описанного в примере 1е), получали [2-(3-бензилоксифенил)-6-хлор-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-4-ил]амид 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. MC(ISP): m/e 613,1 (М-1 рассчитано для C₃₂H₂₇ClN₄O₅S:613+).

г) Аналогично примеру 1з) при обработке [2-(3-бензилоксифенил)-6-хлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты NaOCH₃ в МеОН получали [2-(3-бензилоксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 609,1 (М-1 рассчитано для C₃₃H₃₀N₄O₆S:609).

Пример 16

Аналогично примеру 2 из [2-(3-гидроксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты и этилового эфира хлоруксусной кислоты получали этиловый эфир {3-[4-(5-изопропенилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]фенокси}уксусной кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. MC(ISN): m/e 604,9 (М-1 рассчитано для С₃₀H₃₀N₄O₈S:605).

Пример 17

Аналогично примеру 6 при гидролизе этилового эфира {3-[4-(5-изопропенилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]фенокси]уксусной кислоты, описанного в примере 16, в присутствии 1н. водного NaOH в МеОН получали {3-[4-(5-изопропенилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]фенокси}уксусную кислоту в виде твердого вещества грязно-белого цвета. MC(ISN): m/e 576,9 (М-1 рассчитано для C₂₈H₂₆N₄O₈S:577).

Пример 18

Аналогично примеру 7 при восстановлении этилового эфира {3-[4-(5-изопропенилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенок-си)пиримидин-2-ил]фенокси}уксусной кислоты, описанного в примере 16, в присутствии NaBH₄/CaCl₂ получали [2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 563,2 (М-1 рассчитано для С₂₈Н₂₈N₄О₇S:563).

Пример 19

а) К суспензии 0,5 г [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в CH₃CN (20 мл) добавляли при КТ 1,26 мл триэтиламина, а затем 0,9 мл триметилсилилцианида. Затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч, охлаждали до КТ и распределяли между водой, уксусной кислотой и EtOAc. Органический слой дважды промывали водой, сушили над Na₂SO₄, a затем органический растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (при элюировании CH₂Cl₂/MeOH 95/5). После объединения фракций, содержащих очищенное вещество, и выпаривания в вакууме получали [2-(2-цианопиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-4-ил] амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. MC(ISP): m/e 505,2 (М+1 рассчитано для С₂₄H₂₀N₅O₆S:505).

Получение исходного материала

б) Раствор 30 г 1-оксида 4-[4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил] пиридина и 31,1 г калиевой соли 5-метилпиридил-2-сульфонамида (получение которого описано в ЕР 0799209) в ДМСО (100 мл) перемешивали при КТ в течение 20 ч. Реакционную смесь при интенсивном перемешивании медленно выливали в смесь вода/Et₂O (каждого по 100 мл), осадок отделяли фильтрованием, суспендировали в EtOAc (1 л) и обрабатывали 2н. водной HCl (37,5 мл) при интенсивном перемешивании в течение 15 мин. Кристаллическое вещество отделяли фильтрованием в вакууме и высушивали в течение 12 ч в высоком вакууме, при этом получали 6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде грязно-белого кристаллического вещества, которое кристаллизовали из AcOEt, t_пл 239-240°С.

в) К раствору 1,83 г натрия в МеОН (50 мл) добавляли при КТ 6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч до полного завершения реакции. Затем смесь выливали в охлажденную 1н. водную HCl и продукт экстрагировали СН₂Сl₂. Органический слой сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт кристаллизовали из Et₂O/AcOEt (1:1), при этом получали [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде кристаллов грязно-белого цвета. MC(ISP): m/e 496,1 (М+1 рассчитано для C₂₃H₂₁N₅O₆S:496).

Пример 20

0,356 г [2-(2-цианопиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 19, растворенного в EtOH (5 мл), обрабатывали при КТ 2н. NaOH (0,7 мл) и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин до завершения реакции по результатам ТСХ. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, рН доводили до 1. Кристаллическое вещество отделяли фильтрованием, промывали водой и высушивали в высоком вакууме, при этом получали требуемый амид 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. MC(ISN): m/e 521,1 (М-1 рассчитано для C₂₄H₂₂N₆O₆S:521).

Пример 21

1 г амида 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино) пиримидин-2-ил] пиридин-2-карбоновой кислоты, описанного в примере 20, растворенного в смеси ТГФ/диоксан (40 мл/30 мл), обрабатывали при КТ 3н. HCl (40 мл) и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч, после чего добавляли ТГФ (12 мл) и 3М HCl (12 мл) и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч до завершения реакции по результатам ТСХ. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и продукт экстрагировали CH₂Cl₂. Органический слой сушили над Na₂SO₄, растворитель удаляли в вакууме. Кристаллический остаток промывали эфиром и высушивали в вакууме, при этом получали 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту в виде твердого вещества грязно-белого цвета. MC(ISN): m/e 522 (М-1 рассчитано для C₂₄H₂₁N₅O₇S:522).

Пример 22

220 мг 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 21, суспендированной в ацетонитриле (10 мл) обрабатывали при КТ последовательно 27 мг метанола, 100 мг 4 - (диметиламино) пиридина (DMAP) и 186 мг гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (ВОР). Смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч, а затем распределяли между холодной разбавленной HCl и EtOAc. Слои разделяли, органический слой сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали на хроматографической колонке с силикагелем (при элюировании CH₂Cl₂/MeOH 95/5). После объединения фракций, содержащих очищенное вещество, и выпаривания в вакууме получали метиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 536,2 (М-1 рассчитано для C₂₅H₂₃N₅O₇S:536).

Пример 23

Аналогично примеру 22 из 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 21, и этанола получали этиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфонилами-но)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 550,1 (М-1 рассчитано для C₂₆H₂₅N₅O₇S:550).

Пример 24

Аналогично примеру 22 из 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино) пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 21, и изопропанола получали изопропиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил] пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 564,2 (М-1 рассчитано для C₂₇H₂₇N₅O₇S:564).

Пример 25

Аналогично примеру 22 из 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 21, и этиленгликоля получали 2-гидроксиэтиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 566,1 (М-1 рассчитано для C₂₆H₂₅N₅O₈S:566).

Пример 26

70 мг 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 21, растворенной в ДМФ (5 мл), обрабатывали при КТ 30 мг 4-метилморфолина, затем охлаждали до 0°С и обрабатывали 26 мг 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазина. Раствор перемешивали при КТ в течение 90 мин, затем обрабатывали 10 мг гидрохлорида метиламина и перемешивали при КТ в течение 12 ч. Смесь распределяли между холодной разбавленной HCl и EtOAc. Слои разделяли, органический слой промывали водой, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли в вакууме. Твердый остаток растирали в эфире, отделяли фильтрованием и высушивали в высоком вакууме, при этом получали метиламид 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде кристаллического вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 535,2 (М-1 рассчитано для С₂₅H₂₄N₆O₆S:535).

Пример 27

Аналогично примеру 26 из 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 21, и этаноламина после очистки неочищенного продукта хроматографией на колонке при использовании в качестве элюента CH₂Cl₂/MeOH (95/5) получали (2-гидроксиэтил)амид 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 566,1 (М-1 рассчитано для С₂₆Н₂₆N₆О₇S:566).

Пример 28

Аналогично примеру 26 из 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 21, и изопропиламина после очистки неочищенного продукта хроматографией на колонке при элюировании AcOEt получали изопропиламид 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 563,2 (М-1 рассчитано для C₂₇H₂₈N₆O₆S:563).

Пример 29

100 мг метилового эфира 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанного в примере 22, растворяли в смеси EtOH/ТГФ (каждого по 15 мл) при слабом нагревании и последовательно обрабатывали при КТ 42 мг CaCl₂ и 28 мг NaBH₄. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч до потребления исходного материала по результатам ТСХ. Смесь распределяли между разбавленной HCl и CH₂Cl₂. Органический слой сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли в вакууме, при этом получали [2-(2-гидроксиметилпири-дин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 508,3 (М-1 рассчитано для С₂₄Н₂₃N₅O₆S:508).

Пример 30

а) К раствору 6,6 мг уксусной кислоты и 22,3 мг 4-метилморфолина в ДМФ (5 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли 22,3 г 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазина и затем раствор перемешивали при КТ в течение 90 мин. Затем добавляли 60 мг гидрохлорида [2-(2-аминометилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты и продолжали перемешивание при КТ в течение 12 ч. Смесь распределяли между холодной разбавленной HCl и EtOAc. Слои разделяли, органический слой промывали водой, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли в вакууме, при этом получали N-[4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-илметил} ацетамид в виде кристаллического вещества светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 549,1 (М-1 рассчитано для C₂₆H₂₆N₆O₆S:549).

Получение исходного материала

б) Раствор 100 мг [2-(2-цианопиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 19, растворенного в МеОН (5 мл), обрабатывали 47,5 мг бензилхлорида, 10 мг 10%-ного палладия на угле и гидрогенизировали при КТ в течение нескольких ч до полного завершения реакции по результатам ТСХ. Катализатор отделяли фильтрованием, раствор концентрировали в вакууме. Выпавшее кристаллическое вещество собирали фильтрованием, промывали эфиром и высушивали в высоком вакууме, при этом получали гидрохлорид [2-(2-аминометилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-4-ил] амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде кристаллов светло-желтого цвета. MC(ISP): m/e 509,3 (М+1 рассчитано для C₂₄H₂₄N₆O₅S:509).

Пример 31

Раствор 70 г гидрохлорида [2-(2-аминометилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 30б), в СН₂Сl₂ (5 мл) обрабатывали при КТ 50 мг N-этилдиизопропиламина, 15 мг метансульфонилхлорида, а затем кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч до завершения реакции по результатам ТСХ (CH₂Cl₂/MeOH 95/5). Смесь выливали в холодную разбавленную HCl и продукт экстрагировали СН₂Сl₂. Органический слой сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (при элюировании CH₂Cl₂/MeOH 95/5). После объединения фракций, содержащих очищенное вещество, и выпаривания в вакууме получали [2-[2-(метансульфониламинометил)пиридин-4-ил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 585 (М-1 рассчитано для C₂₅H₂₆N₆O₇S₂:585).

Пример 32

Аналогично примеру 31 из гидрохлорида [2-(2-аминометилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 30б), и этансульфонилхлорида получали [2-[2-(этансульфониламинометил)пиридин-4-ил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. MC(ISN): m/e 599 (М-1 рассчитано для С₂₆Н₂₈N₆O₇S₂:599).

Пример 33

Раствор 70 мг гидрохлорида [2-(2-аминометилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 30б), в толуоле (5 мл) обрабатывали при КТ 26 мг триэтиламина, затем 10 мг этилизоцианата и кипятили с обратным холодильником до завершения реакции по результатам ТСХ (CH₂Cl₂/MeOH 95/5). Смесь выливали в холодную разбавленную HCl и продукт экстрагировали CH₂Cl₂. Органический слой сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли в вакууме. Твердый остаток кристаллизовали из CH₂Cl₂/Et₂O, при этом получали [2-{2-[(3-этилуреидо)метил}пиридин-4-ил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде кристаллов грязно-белого цвета, MC(ISP): m/e 580,1 (М+1 рассчитано для C₂₇H₂₉N₇O₆S:580).

Пример 34

Суспензию 100 мг [2-(2-цианопиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 19, в диоксане (10 мл) обрабатывали при КТ 0,17 мл N-этилдиизопропиламина, затем 69 мг гидрохлорида гидроксиламина и кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч до завершения реакции по результатам ТСХ. Смесь выливали в холодную разбавленную HCl и продукт экстрагировали AcOEt. Органический слой сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли в вакууме. Твердый остаток кристаллизовали из CH₂Cl₂/Et₂O, при этом получали N-гидрокси-4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоксамидин в виде кристаллов грязно-белого цвета. MC(ISN): m/e 536,2 (М-1 рассчитано для C₂₄H₂₃N₇O₆S:536).

Пример 35

Раствор 108 г N-гидрокси-4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоксамидина, описанного в примере 34, в уксусной кислоте (3 мл) обрабатывали при КТ 0,057 мл уксусного ангидрида и кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционную смесь распределяли между CH₂Cl₂ и разбавленным водным раствором KНСО₃, органический слой сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (при элюировании AcOEt). После объединения фракций, содержащих очищенное вещество, и выпаривания в вакууме получали [6-метокси-5-(2-метоксифенокси) -2-[2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиридин-4-ил]пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 560,1 (М-1 рассчитано для C₂₆H₂₃N₇O₆S:560).

Пример 36

170 мг [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил) пиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 19в), в этиленгликоле (10 мл) обрабатывали при охлаждении на ледяной бане 0,14 мл триэтиламина и 85 мг тозилхлорида. Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 18 ч. Смесь распределяли между 10%-ным NH₄Cl и EtOAc. Органический слой отделяли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (при элюировании AcOEt). После объединения фракций, содержащих очищенное вещество, и выпаривания в вакууме получали [2-[2-(2-гидроксиэтокси)пиридин-4-ил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISP): m/e 540,3 (М+1 рассчитано для С₂₅Н₂₅N₅О₇S:540).

Пример 37

Аналогично примеру 36 из [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 19в), и метанола получали [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-метоксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета. MC(ISP): m/e 510,3 (М+1 рассчитано для С₂₄Н₂₃N₅O₆S:510).

Пример 38

Аналогично примеру 36 из [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 19в), и этанола получали [2-(2-этоксипиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. MC(ISP): m/e 524,2 (М+1 рассчитано для С₂₅Н₂₅N₅O₆S:524).

Пример 39

Аналогично примеру 36 из [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил) пиримидин-4-ил] амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 19в), и аллилового спирта получали [2-(2-аллилоксипиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 534,2 (М-1 рассчитано для С₂₆H₂₅N₅O₆S:534).

Пример 40

60 мг [2-(2-аллилоксипиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 39, суспендировали в ТГФ (5 мл), обрабатывали при КТ 2,2 мг тетракис(трифенилфосфин) палладия и перемешивали в течение 5 мин, после чего добавляли 6,4 мг NaBH₄. Смесь перемешивали в течение 2 ч до завершения реакции по результатам ТСХ. Реакционную смесь выливали в холодную разбавленную HCl, продукт экстрагировали AcOEt. Органический слой сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли в вакууме, при этом получали [2-(2-гидроксипиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 494,1 (М-1 рассчитано для C₂₃H₂₁N₅O₆S:494).

Пример 41

а) К раствору 2,93 г натриевой соли метилового эфира 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоксимидокислоты в ДМФ (60 мл) на ледяной бане добавляли NaH (0,8 г 60%-ной суспензии NaH в масле). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. Затем смесь выливали в воду, рН доводили до 6 и продукт экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (при элюировании CH₂Cl₂/EtOAc 9/1). После объединения фракций, содержащих очищенное вещество, и выпаривания в вакууме получали [2-(2-цианопиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде кристаллического вещества светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 531,1 (М-1 рассчитано для C₂₆H₂₄N₆O₅S:531).

Получение исходного материала

б) Аналогично примеру 1ж) из калиевой соли 5-изопропилметилпиридил-2-сульфонамида (получение которого описано в ЕР 713875 и в Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, 2223-2228 (1997)) и 4-[4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбонитрила получали [6-хлор-2-(2-цианопиридин-4-ил)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-коричневого цвета, t_пл 255-259°С.

Исходный материал, 4-[4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбонитрил, получали из 5-(2-метокси-фенокси)-2-(пиридин-4-ил)пиримидин-4,6-диола (ЕР 0799209) введением карбамоила с использованием радикальной реакции типа реакции Миничи (Minisci) в присутствии формамида в воде и H₂O₂/FeSO₄ (см. в статье Minisci и др., Tetrahedron, 41, 4157 (1985)), при этом получали амид 4-[4,6-дигидрокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде кристаллического вещества бежевого цвета, которое кристаллизовали из ДМФ/Н₂О. Аналогично примеру 1е) при взаимодействии с POCl₃ получали 4-[4,6-дихлор-5- (2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил] пиридин-2-карбонитрил в виде твердого вещества бежевого цвета, которое кристаллизовали из AcOEt/CH₂Cl₂, t_пл 211-212°C.

в) К раствору 2,29 г натрия в МеОН (250 мл) при КТ добавляли 5,37 г 6-хлор-2-(2-цианопиридин-4-ил)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч до завершения реакции. Затем смесь выливали в воду и продукт экстрагировали СН₂Cl₂. Органический слой сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли в вакууме. Твердый остаток растирали в эфире, отделяли фильтрованием в вакууме и сушили в высоком вакууме, при этом получали натриевую соль метилового эфира 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоксимидокислоты в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. MC(ISN): m/e 563,2 (М-1 рассчитано для свободного сульфонамида C₂₇H₂₇N₆O₆S:563).

Пример 42

Аналогично примеру 20 из [2-(2-цианопиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 41, при обработке 2н. NaOH получали амид 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. MC(ISN): m/e 549,1 (М-1 рассчитано для С₂₆H₂₆N₆O₆S:549).

Пример 43

К 0,586 г натриевой соли метилового эфира 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоксимидокислоты, описанной в примере 41в), в метаноле (10 мл) добавляли 6н. HCl (3 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч до завершения реакции по результатам ТСХ (элюент: CH₂Cl₂/EtOAc 4/1). Смесь выливали в воду и продукт экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (при элюировании CH₂Cl₂/EtOAc 4/1). После объединения фракций, содержащих очищенное вещество, и выпаривания в вакууме получали метиловый эфир 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. MC(ISN): m/e 564,2 (М-1 рассчитано для С₂₇H₂₇N₅O₇S:564).

Пример 44

Аналогично примеру 29 при восстановлении метилового эфира 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанного в примере 43, NaBH₄ в присутствии CaCl₂ получали [2-(2-гидроксиметилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 536,2 (М-1 рассчитано для С₂₆Н₂₇N₅O₆S:536).

Пример 45

К раствору 56,6 мг метилового эфира 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанного в примере 43, добавляли при КТ 0,5 мл 1н. NaOH и раствор перемешивали в течение 1 ч до завершения реакции по результатам ТСХ. Смесь выливали в холодную разбавленную HCl и продукт экстрагировали AcOEt. Органический слой промывали водой, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли в вакууме. Твердый остаток промывали эфиром и высушивали в высоком вакууме, при этом получали 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту в виде кристаллического вещества светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 550,1 (М-1 рассчитано для C₂₆H₂₅N₅O₇S:550).

Пример 46

Аналогично примеру 22 из 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 45, и этанола получали этиловый эфир 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенок-си)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 578 (М-1 рассчитано для С₂₈H₂₉N₅O₇S:578).

Пример 47

Аналогично примеру 22 из 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 45, и изопропанола получали изопропиловый эфир 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 592,1 (М-1 рассчитано для C₂₉H₃₁N₅O₇S:592).

Пример 48

Аналогично примеру 26 из 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 45, и гидрохлорида метиламина получали метиламид 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 563,2 (М-1 рассчитано для С₂₇Н₂₈N₆О₆S:563).

Пример 49

Аналогично примеру 26 из 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 45, и этаноламина получали (2-гидроксиэтил)амид 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 593,1 (М-1 рассчитано для C₂₈H₃₀N₆O₆S:593).

Пример 50

Аналогично примеру 26 из 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 45, и изопропиламина получали изопропиламид 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISP): m/e 593,2 (М+1 рассчитано для С₂₉Н₃₂N₆O₆S:593).

Пример 51

Аналогично примеру 26 из 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 45, и гидрохлорида диметиламина получали диметиламид 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISP): m/e 579,1 (М+1 рассчитано для С₂₈H₃₀N₆O₆S:579).

Пример 52

а) Аналогично примеру 30а) из гидрохлорида [2-(2-амино-метилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты и уксусной кислоты получали N-{4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-илметил}ацетамид в виде кристаллического вещества грязно-белого цвета. MC(ISP): m/e 579,1 (М+1 рассчитано для С₂₈Н₂₀N₆O₆S:579).

Получение исходного материала

б) Аналогично примеру 30б) при гидрогенировании [2-(2-цианопиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 41, получали гидрохлорид [2-(2-аминометилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 535,2 (М-1 рассчитано для свободного амина C₂₅H₂₈N₆O₅S:535).

Пример 53

Аналогично примеру 31 из гидрохлорида [2-(2-аминометилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 52б), и метансульфонилхлорида получали [2-[2-(метансульфониламинометил)пиридин-4-ил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. MC(ISN): m/e 613,1 (М-1 рассчитано для C₂₇H₃₀N₆O₇S₂:613).

Пример 54

Аналогично примеру 33 из гидрохлорида [2-(2-аминометилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 52б), и этилизоцианата получали [2-{2-[(3-этилуреидо)метил]пиридин-4-ил}-6-метокси-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета. MC(ISN): m/e 606 (М-1 рассчитано для С₂₉Н₃₃N₇О₆S:606).

Пример 55

Аналогично примеру 34 из натриевой соли метилового эфира 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоксимидокислоты, описанной в примере 41в), и гидрохлорида гидроксиламина получали N-гидрокси-4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоксамидин в виде кристаллической соли светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 564,2 (М-1 рассчитано для С₂₆Н₂₇N₇O₆S:564).

Пример 56

Аналогично примеру 35 из N-гидрокси-4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоксамидина, описанного в примере 55, и уксусного ангидрида в уксусной кислоте получали {6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-[2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиридин-4-ил]пиримидин-4-ил}амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 588,2 (М-1 рассчитано для C₂₈H₂₇N₇O₆S:588).

Пример 57

а) Аналогично примеру 36 из [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты и этиленгликоля получали [2-[2-(2-гидроксиэтокси пиридин-4-ил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 566,2 (М-1 рассчитано для C₂₇H₂₉N₅O₇S:566).

Получение исходного материала

б) Аналогично примеру 19б) из калиевой соли 5-изопропилпиридилсульфонамида (получение которого описано в ЕР 0799209) и 1-оксида 4-[4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридина получали 6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета, который кристаллизовали из AcOEt, t_пл 233-235°С.

в) Аналогично примеру 19в) из 6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты и метоксида натрия получали [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. MC(ISP): m/e 524,1 (М+1 рассчитано для С₂₅H₂₅N₅O₆S:524).

Пример 58

Аналогично примеру 36 из [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 57в), и метанола получали [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-метоксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 536,2 (М-1 рассчитано для C₂₆H₂₇N₅O₆S:536).

Пример 59

Аналогично примеру 19 из [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амида 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты и триметилсилилцианида получали [2-(2-цианопиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-оранжевого цвета. MC(ISN): m/e xxx,X (M-1 рассчитано для С₂₂Н₁₈N₆O₅S₂:509).

Получение исходного материала

б) Аналогично примеру 19б) из калиевой соли амида 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты, описанной в примере 9б), и 1-оксида 4-[4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридина получали [6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амид 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 504 (M-1 рассчитано для C₂₀H₁₆ClN₅O₅S₂:504).

в) Аналогично примеру 29в из [6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] амида 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты и метоксида натрия получали [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амид 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 500,1 (M-1 рассчитано для C₂₁H₁₉ClN₅O₆S₂:500).

Пример 60

Аналогично примеру 20 из [2-(2-цианопиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 59, при обработке 2н. NaOH получали амид 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилтиазол-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 527 (М+1 рассчитано для С₂₂Н₂₀N₆O₆S₂:527).

Пример 61

Аналогично примеру 21 из амида 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилтиазол-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанного в примере 60, при обработке 3н. HCl в ТГФ получали 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилтиазол-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту в виде твердого вещества светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 528,2 (M-1 рассчитано для C₂₂H₁₉N₅O₇S₂:528).

Пример 62

Аналогично примеру 22 из 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилтиазол-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 61, при конденсации с МеОН в присутствии гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (ВОР) получали метиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилтиазол-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. MC(ISP): m/e 544,2 (М+1 рассчитано для C₂₃H₂₁N₅O₇S₂:544).

Пример 63

Аналогично примеру 36 из [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амида 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 59в), и этиленгликоля получали [2-[2-(2-гидроксиэтокси)пиридин-4-ил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. MC(ISN): m/e 544,1 (М-1 рассчитано для C₂₃H₂₃N₅O₇S₂:544).

Пример 64

Аналогично примеру 36 из [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амида 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 59в), и метанола получали [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-метоксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амид 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. MC(ISN): m/e 514,1 (М-1 рассчитано для C₂₂H₂₁N₅O₆S₂:514).

Пример 65

а) Аналогично примеру 19а) из [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амида 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты и триметилсилилцианида получали [2-(2-цианопиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. MC(ISN): m/e 529,2 (М-1 рассчитано для С₂₆Н₂₂N₆О₅S:529).

Получение исходного материала

б) Аналогично примеру 19б) из калиевой соли амида 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанной в примере 15б), и 1-оксида 4-[4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридина получали [6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амид 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 524,3 (М-1 рассчитано для C₂₄H₂₀ClN₅O₅S:524).

в) Аналогично примеру 23в) из [6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амида 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты и метоксида натрия получали [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амид 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 520,2 (М-1 рассчитано для C₂₅H₂₃N₅O₆S:520).

Пример 66

а) Аналогично примеру 43 при обработке натриевой соли метилового эфира 4-[4-(5-изопропенилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоксимидокислоты в присутствии 2н. HCl в МеОН получали метиловый эфир 4-[4-(5-изопропенилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 562,2 (М-1 рассчитано для С₂₇Н₂₅N₅O₇S:562).

Получение исходного материала

б) K 0,72 г [2-(2-цианопиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 65, в сухом МеОН (20 мл) добавляли при KT 3,4 мл 1 М NaOMe в сухом МеОН и раствор перемешивали при 50°С в течение 5 ч. Затем добавляли еще 1,7 мл раствора NaOMe и нагревание (50°С) продолжали в течение 2 ч до завершения реакции по результатам ЖХВР. Раствор охлаждали до КТ и концентрировали в вакууме. Образующееся кристаллическое вещество отделяли фильтрованием в вакууме и промывали эфиром, при этом получали натриевую соль метилового эфира 4-[4-(5-изопропенилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил] пиридин-2-карбоксимидокислоты в виде кристаллического вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 561,3 (М-1 рассчитано для свободного сульфонамида С₂₇H₂₆N₆O₇S:561).

Пример 67

0,1 г натриевой соли метилового эфира 4-[4-(5-изопропенилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоксимидокислоты, описанной в примере 66б), в МеОН (10 мл) обрабатывали при KT 1,8 мл 1н. NaOH и раствор перемешивали при КТ в течение 26 ч. Затем добавляли еще 1,8 мл 1н. NaOH и раствор продолжали перемешивать в течение 20 ч до завершения реакции по результатам ЖХВР. Раствор концентрировали и затем выливали в разбавленную водную НС1 и продукт экстрагировали AcOEt. Органический слой промывали водой, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Образующийся кристаллический осадок собирали фильтрованием в вакууме и промывали эфиром, при этом получали 4-[4-(5-изопропенилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту в виде кристаллов светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 548 (М-1 рассчитано для С₂₆Н₂₃N₅O₇S:548).

Пример 68

Аналогично примеру 29 при восстановлении метилового эфира 4-[4-(5-изопропенилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанного в примере 66, NaBH₄ в присутствии CaCl₂ получали [2-(2-гидроксиметилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 534,2 (М-1 рассчитано для С₂₆Н₂₅N₅O₆S:534).

Пример 69

Аналогично примеру 34 из [2-(2-цианопиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 65, и гидрохлорида гидроксиламина получали N-гидрокси-4-[4-(5-изопропенилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоксамидин в виде твердого вещества светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 566,2 (М-1 рассчитано для C₂₆H₂₅N₇O₆S:562).

Пример 70

Аналогично примеру 35 из N-гидрокси-4-[4-(5-изопропенилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоксамидина, описанного в примере 69, при обработке уксусным ангидридом в уксусной кислоте получали {6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-[2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиридин-4-ил]пиримидин-4-ил}амид 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. MC(ISN): m/e 586,1 (М-1 рассчитано для С₂₈Н₂₅N₇О₆S:586).

Пример 71

Аналогично примеру 20 из [2-(2-цианопиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 65, при обработке NaOH получали амид 4-[4-(5-изопропенилпиридинсульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. MC(ISN): m/e 547,1 (М-1 рассчитано для С₂₆Н₂₄N₆О₆S:547).

Пример 72

Аналогично примеру 26 из 4-[4-(5-изопропенилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 67, и гидрохлорида метиламина получали метиламид 4-[4-(5-изопропенилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 561,2 (М-1 рассчитано для С₂₇Н₂₆N₆O₆S:561).

Пример 73

Аналогично примеру 36 из [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амида 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 65в), и этиленгликоля получали [2-[2-(2-гидроксиэтокси)пиридин-4-ил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 564,2 (М-1 рассчитано для С₂₇Н₂₇N₅O₇:564).

Пример 74

а) Аналогично примеру 66а) при обработке натриевой соли этилового эфира 4-[4-(5-изопропенилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоксимидокислоты 2н. HCl в этаноле получали этиловый эфир 4-[4-(5-изопропенилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 575,9 (М-1 рассчитано для С₂₈H₂₇N₅О₇S:576).

Получение исходного материала

б) Аналогично примеру 66б) из [2-(2-цианопиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 65, и NaOEt в сухом этаноле получали натриевую соль этилового эфира 4-[4-(5-изопропенилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоксимидокислоты в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. MC(ISN): m/e 575,1 (М-1 рассчитано для свободного сульфонамида C₂₈H₂₈N₆O₆S:575).

Пример 75

а) Аналогично примеру 19 из [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амида 5-(1-гидрокси-1-метилэтил) пиридин-2-сульфоновой кислоты и триметилсилилцианида получали [2-(2-цианопиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. MC(ISN): m/e 547,1 (М-1 рассчитано для С₂₆Н₂₄N₆О₅S:547).

Получение исходного материала

б) Аналогично примеру 19б) из калиевой соли амида 5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-2-сульфоновой кислоты, описанной в примере 14б), и 1-оксида 4-[4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридина получали [6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амид 5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISP): m/e 544,1 (М+1 рассчитано для C₂₄H₂₂ClN₅O₆S:544).

в) Аналогично примеру 19б) из [6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амида 5-(1-гидрокси-1-метилэтил))пиридин-2-сульфоновой кислоты и метоксида натрия получали [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амид 5-(1-гидрокси-1-метилэтил))пиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 538,2 (М-1 рассчитано для C₂₅H₂₅N₅O₇S:538).

Пример 76

Аналогично примеру 36 из [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] амида 5-(1-гидрокси-1-метилэтил) пиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 75в), и этиленгликоля получали [2-[2-(2-гидроксиэтокси)пиридин-4-ил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-(1-гидрокси-1-метилэтил))пиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 582,4 (М-1 рассчитано для C₂₇H₂₉N₅O₈S:582).

Пример 77

К раствору 0,52 г 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 21, в ДМФ (10 мл) добавляли при КТ 0,23 г 1,1,3,3-тетраметилгуанидина, а затем 0,245 г 1-хлорэтилового эфира уксусной кислоты (получение которого описано у Ertan M. и др., Arzneim. Forsch., 42, 70 (1992)). Затем реакционную смесь кипятили при 60°С в течение 20 ч, охлаждали до КТ и распределяли между ледяной водой и EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили над Na₂SO₄ и органический растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (при элюировании трет-бутилметиловым эфиром). После объединения фракций, содержащих очищенное вещество, и выпаривания в вакууме получали 1-ацетоксиэтиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 608 (М-1 рассчитано для C₂₈H₂₇N₅O₉S:608).

Пример 78

Аналогично примеру 77 из 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 21, хлорметилового эфира пивалоновой кислоты получали 2,2-диметилпропионилоксиметиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 636 (М-1 рассчитано для С₃₀Н₃₁N₄O₉S:636).

Пример 79

Аналогично примеру 77 из 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 21, и 1-хлорэтилэтилкарбоната получали 1-этоксикарбонилоксиэтиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 638,1 (М-1 рассчитано для C₂₉H₂₉N₅O₁₀S:638).

Пример 80

Аналогично примеру 77 из 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 21, и циклогексил-1-хлорэтилкарбоната (синтез которого описан у Riondel А. и др., Tetrahedron, 44, 1619, (1988)) получали 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 692,1 (М-1 рассчитано для С₃₃Н₃₅N₅O₁₀S:692).

Пример 81

Аналогично примеру 22 из 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 21, и гидроксиацетона получали 2-оксопропиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISP): m/e 580,1 (М+1 рассчитано для C₂₇H₂₅N₅O₈S:580).

Пример 82

Аналогично примеру 77 из 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 21, и 1-хлорпинаколона получали 3,3-диметил-2-оксобутиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 620,1 (М-1 рассчитано для С₃₀Н₃₁N₅O₈S:620).

Пример 83

Аналогично примеру 22 из 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 21, и 2-гидроксиацетофенона получали 2-оксо-2-фенилэтиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 640 (М-1 рассчитано для C₃₂H₂₇N₅O₈S:640).

Пример 84

Аналогично примеру 77 из 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 21, и 1-бром-4-метилпентан-2-она (синтез которого описан у Catch и др., J. Chem. Soc., 278, (1948)) получали 4-метил-2-оксопентиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 620,1 (М-1 рассчитано для C₃₀H₃₁N₅O₈S:620).

Пример 85

Аналогично примеру 22 из 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 21, и дигидроксиацетона получали 3-гидрокси-2-оксопропиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISP): m/e 596,1 (М-1 рассчитано для C₂₇H₂₅N₅O₉S:596).

Пример 86

Аналогично примеру 77 из 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 21, и 4-бром-5-метил[1,3]диоксол-2-она (синтез которого описан у Alpegiani М. и др., Synth. Commun., 22, 1277 (1992)) получали 5-метил-2-оксо[1,3]диоксол-4-илметиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 634,3 (М-1 рассчитано для С₂₉Н₂₅N₅O₁₀S:634).

Пример А

Таблетки, содержащие следующие ингредиенты, могут быть приготовлены общепринятым методом.

Ингредиенты мг на таблетку

Соединение формулы (I) 10,0-100,0

Лактоза 125,0

Кукурузный крахмал 75,0

Тальк 4,0

Стеарат магния 1,0

Пример Б

Капсулы, содержащие следующие ингредиенты, могут быть приготовлены общепринятым методом.

Ингредиенты мг на капсулу

Соединение формулы (I) 25,0

Лактоза 150,0

Кукурузный крахмал 20,0

Тальк 5,0

Пример В

Инъецируемые растворы могут иметь следующий состав, мг:

Соединение формулы (I) 3,0

Желатин 150,0

Фенол 4,7

Вода для инъекций До 1,0 мл

Пример Г

500 мг соединения формулы (I) суспендируют в 3,5 мл Myglyol 812 и 0,08 г бензилового спирта. Этой суспензией заполняют контейнер, снабженный дозирующим клапаном. Через клапан в контейнер под давлением вносят 5,0 г фреона 12. Фреон растворяют в смеси Myglyol-бензиловый спирт встряхиванием. Этот распылительный контейнер содержит примерно 100 однократных доз, которые могут вводиться каждая по отдельности.

В приведенной таблице 5 демонстрируется высокая активность новых соединений и сопоставительные данные с соединениями, описанными в RU 95120013.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемые солям и сложным эфирам, обладающим ингибирующей способностью в отношении эндотелиновых рецепторов, Соединения могут быть использованы для лечения болезней, связанных с аномальным сосудистым тонусом и эндотелиальной дисфункцией. В соединениях формулы (I) R¹ обозначает пиридил, тиазолил, необязательно замещенные галогеном, низшим алкилом, гидрокси-низшим алкилом или низшим алкенилом; R² обозначает R²¹, -Y-R²² или ароматический одновалентный 5-членный карбоциклический радикал, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из азота и кислорода, при том, что этот карбоциклический радикал может быть необязательно замещен низшим алкилом; R²¹ обозначает циано, гидрокси–низший алкил, карбокси, -C(O)NR^aR^b, -(CH₂)_1-4NHR^c, -(СН₂)_1-4NHC(O)NH(СН₂)_0-3СН₃, амидино, гидроксиамидино, низший алкоксикарбонил или гидрокси–низший алкоксикарбонил; R²² обозначает водород, низший алканоил, карбокси-низший алкил, низший алкоксикарбонил, низший алкоксикарбонил-низший алкил, карбамоил-низший алкил, ди-низший алкил-карбамоил-низший алкил, аллил, низший алкил или гидрокси-низший алкил; R^a обозначает водород или низший алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой; R^b обозначает водород или низший алкил; R^c обозначает водород, ацетил или низший алкилсульфонил; Х обозначает -СН- или -N-; и Y обозначает -O-, -NH-. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей способностью в отношении эндотелиновых рецепторов, включающей соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант. 2 с. и 11 з.п. ф-лы, 5 табл.

1. Соединение формулы (I)

в котором R¹ обозначает пиридил, тиазолил, необязательно замещенные галогеном, низшим алкилом, гидроксинизшим алкилом или низшим алкенилом;

R² обозначает R²¹, -Y-R²² или ароматический одновалентный 5-членный карбоциклический радикал, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из азота и кислорода, при том, что этот карбоциклический радикал может быть необязательно замещен низшим алкилом;

R²¹ обозначает циано, гидроксинизший алкил, карбокси,-C(O)NR^aR^b, -(CH₂)_1-4NHR^c, -(СН₂)_1-4NНС(O)NН(СН₂)_0-3СН₃, амидино, гидроксиамидино, низший алкоксикарбонил или гидроксинизший алкоксикарбонил;

R²² обозначает водород, низший алканоил, карбоксинизший алкил, низший алкоксикарбонил, низший алкоксикарбонилнизший алкил, карбамоилнизший алкил, динизший алкилкарбамоилнизший алкил, аллил, низший алкил или гидроксинизший алкил;

R^a обозначает водород или низший алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой;

R^b обозначает водород или низший алкил;

R^c обозначает водород, ацетил или низший алкилсульфонил;

Х обозначает-СН-или-N-;

Y обозначает-O-,-NH-,

и его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.

4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту,

метиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты,

[2-(2-гидроксиметилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенок-си)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

этиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты,

метиловый эфир 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты,

N-гидрокси-4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоксамидин,

{6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-[2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиридин-4-ил]пиримидин-4-ил}амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

[2-[2-(метансульфониламинометил)пиридин-4-ил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

[2-[2-(метансульфониламинометил)пиридин-4-ил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

{6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-[2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиридин-4-ил}пиримидин-4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

[2-(3-гидроксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

[2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

[2-[2-(2-гидроксиэтокси)пиридин-4-ил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

[2-(2-гидроксипиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

этиловый эфир {3-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]фенокси}уксусной кислоты,

[2-(2-гидроксиметилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

N-{4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-илметил}ацетамид,

4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил] пиридин-2-карбоновая кислота,

изопропиловый эфир 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты,

[2-[2-(2-гидроксиэтокси)пиридин-4-ил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты,

амид 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты,

N-гидрокси-4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоксамидин,

3-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]фениловый эфир уксусной кислоты,

метиловый эфир 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты,

1-ацетоксиэтиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты.

[2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

[2-(3-гидроксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил] пиридин-2-карбоновая кислота,

метиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты,

[2-(2-гидроксиметилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

этиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты,

[2-(2-гидроксиметилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

амид 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты,

{6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-[2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиридин-4-ил]пиримидин-4-ил}амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты и

1-ацетоксиэтиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты.

4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновая кислота,

[2-(3-гидроксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

[2-(2-гидроксиметилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

1-ацетоксиэтиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты.