АРИЛЦИКЛОГЕКСИЛЭФИРЫ ДИГИДРОТЕТРААЗАБЕНЗОАЗУЛЕНОВ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА ВАЗОПРЕССИНА V1A Российский патент 2014 года по МПК C07D487/04 A61K31/5517 A61P5/24 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Описываются новые арилциклогексилэфиры 5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азуленовых производных Формулы I

где R - фенил, возможно замещенный циано, C_1-7-алкилом, галогено-C_1-7-алкилом, C_1-7-алкокси или галогено; нафтил, пиразинил или пиридазинил; пиридинил, возможно замещенный галогено или C_1-7-алкилом, пиримидинил, возможно замещенный C_1-7-алкилом, R² - H, C_1-8-алкил, возможно замещенный OH или галогено, -(CH₂)_q-R^a, где R^a - 6-членный гетероарил, содержащий один N в качестве гетероатома, -C(O)-C_1-8-алкил, -C(O)(CH₂)_qNRⁱRⁱⁱ, -C(O)O-C_1-8-алкил, -S(O)₂-C_1-8-алкил, -S(O)₂NRⁱRⁱⁱ, где Rⁱ и Rⁱⁱ одинаковы и означают C_1-8-алкил; q=1, R³ представляет собой Cl или F, их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция, их содержащая. Данные соединения являются антагонистами в отношении рецепторов V1a и могут найти применение в медицине. 2 н. и 19 з.п. ф-лы, 111 пр., 10 табл.

1. Соединение общей Формулы I

где R¹ представляет собой фенил, незамещенный или имеющий один заместитель,
выбранный из циано, C_1-7-алкил, галогено-C_1-7-алкил или C_1-7-алкокси, или один или два галогено;
нафтил,
пиридинил, возможно замещенный одним галогено или C_1-7-алкилом,
пиримидинил, возможно замещенный двумя C_1-7-алкилами,
пиразинил или пиридазинил;
R² представляет собой Н,
C_1-8-алкил, незамещенный или имеющий в качестве заместителей один или два OH, галогено,
-(CH₂)_q-R^a, где R^a представляет собой 6-членный гетероарил, содержащий один N в качестве гетероатома,
-C(O)-C_1-8-алкил,
-C(O)(CH₂)_qNRⁱRⁱⁱ, где Rⁱ и Rⁱⁱ являются одинаковыми и представляют собой C_1-8-алкил,
-С(O)O-C_1-8-алкил,
-S(O)₂-C_1-8-алкил,
-S(O)₂NRⁱRⁱⁱ, где Rⁱ и Rⁱⁱ такие, как определено выше,
q имеет значение 1,
R³ представляет собой Cl или F,
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение Формулы I по п.1,
где R¹ представляет собой
фенил, незамещенный или имеющий один заместитель, выбранный из циано, C_1-7-алкил, галогено-C_1-7-алкил или C_1-7-алкокси, или один или два галогено;
нафтил,
пиридинил, возможно замещенный одним галогено или C_1-7-алкилом,
пиримидинил, возможно замещенный двумя C_1-7-алкилами, пиразинил или пиридазинил.

3. Соединение Формулы I по п.1, где R¹ представляет собой фенил.

4. Соединение Формулы I по п.1, где R¹ представляет собой нафтил, фенил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил или пиримидинил.

5. Соединение Формулы I по п.1, где R¹ представляет собой фенил, 4-фтор-фенил, 4-цианофенил, 4-трифторметил-фенил, 3-хлор-фенил, 3-метокси-фенил, 3-циано-фенил, 3-метил-фенил, 3-трет-бутил-фенил, 3-трифторметил-фенил, 2-фтор-фенил, 2-циано-фенил, 2-метил-фенил, 3,5-ди-фтор-фенил, нафт-2-ил, нафт-1-ил, пиридин-3-ил, 5-хлор-пиридин-3-ил, пиридин-2-ил, 6-хлор-пиридин-2-ил, 3-фтор-пиридин-2-ил, 5-фтор-пиридин-2-ил, 6-метил-пиридин-2-ил, 2,6-ди-метил-пиримидин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиразин-2-ил, пиридин-4-ил или пиридазин-3-ил.

6. Соединение Формулы I по п.1, где R¹ представляет собой фенил, 4-фтор-фенил, 4-цианофенил, 4-трифторметил-фенил, 3-хлор-фенил, 3-метокси-фенил, 3-циано-фенил, 3-метил-фенил, 3-трет-бутил-фенил, 3-трифторметил-фенил, 2-фтор-фенил, 2-циано-фенил, 2-метил-фенил, 3,5-ди-фтор-фенил, нафт-2-ил, нафт-1-ил, пиридин-3-ил, 5-хлор-пиридин-3-ил, пиридин-2-ил, 6-хлор-пиридин-2-ил, 2,6-ди-метил-пиримидин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиразин-2-ил, пиридин-4-ил или пиридазин-3-ил.

7. Соединение Формулы I по п.1, где R¹ представляет собой фенил или пиридинил.

8. Соединение по п.1,
где R² представляет собой H,
C_1-8-алкил, незамещенный или имеющий в качестве заместителей один или два OH или F,
-(CH₂)_q-R^a, где R^a представляет собой 6-членный гетероарил и q имеет значение 1,
-C(O)-С_1-8-алкил,
-C(O)(CH₂)_qNRⁱRⁱⁱ, где Rⁱ и Rⁱⁱ одинаковы и представляют собой C_1-8-алкил, и q имеет значение 1,
-C(O)O-C_1-8-алкил,
-S(O)₂-C_1-8-алкил или
-S(O)₂NRⁱRⁱⁱ, где Rⁱ и Rⁱⁱ одинаковы и представляют собой C_1-8-алкил.

9. Соединение по п.1, где
R² представляет собой Н,
C_1-8-алкил, незамещенный или имеющий в качестве заместителей один или два OH,
-(CH₂)_q-R^a, где R^a представляет собой 6-членный гетероарил и q имеет значение 1,
-C(O)-C_1-8-алкил,
-C(O)(CH₂)_qNRⁱRⁱⁱ, где Rⁱ и Rⁱⁱ одинаковы и представляют собой C_1-8-алкил, и q имеет значение 1,
-C(O)O-C_1-8-алкил,
-S(O)₂-C_1-8-алкил или
-S(O)₂NRⁱRⁱⁱ, где Rⁱ и Rⁱⁱ одинаковы и представляют собой C_1-8-алкил.

10. Соединение по п.1, где R² представляет собой C_1-8-алкил.

11. Соединение по п.1, где R² представляет собой 2-гидрокси-этил, 2-фтор-этил, 2,2-дифтор-этил, -C(O)CH₂N(Me)₂, -C(O)метил, -CH₂-пиридин-2-ил, -COO-трет-бутил, H, изо-пропил, метил, -S(O)₂метил или -S(O)₂N(метил)₂.

12. Соединение по п.1, где R представляет собой 2-гидрокси-этил,
-C(O)CH₂N(Me)₂, -C(O)метил, -CH₂-пиридин-2-ил, -COO-трет-бутил, H, изо-пропил, метил, -S(O)₂метил или -S(O)₂М(метил)₂.
13 Соединение по п.1, где R² представляет собой метил.

14. Соединение по п.1, где R³ представляет собой Cl.

15. Соединение по п.1, выбранное из
транс-8-хлор-1-(4-фенокси-циклогексил)-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира,
транс-8-хлор-1-(4-фенокси-циклогексил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулена гидрохлорида,
транс-8-хлор-5-метил-1-(4-фенокси-циклогексил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена,
транс-1-[8-хлор-1-(4-фенокси-циклогексил)-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5-ил]-этанона,
транс-8-хлор-5-метансульфонил-1-(4-фенокси-циклогексил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулена,
транс-2-[8-хлор-1-(4-фенокси-циклогексил)-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5-ил]-этанола,
транс-8-хлор-5-изопропил-1-(4-фенокси-циклогексил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулена,
транс-8-хлор-1-(4-фенокси-циклогексил)-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5-сульфоновой кислоты диметиламида,
транс-8-хлор-1-(4-фенокси-циклогексил)-5-пиридин-2-илметил-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулена,
транс-1-[8-хлор-1-(4-фенокси-циклогексил)-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5-ил]-2-диметиламино-этанона,
транс-8-фтор-1-(4-фенокси-циклогексил)-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира,
транс-8-фтор-5-метил-1-(4-фенокси-циклогексил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулена,
цис-8-хлор-1-(4-фенокси-циклогексил)-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира,
цис-8-хлор-5-метил-1-(4-фенокси-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулена,
транс-8-хлор-1-[4-(4-фтор-фенокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5-карбоновой кислоты тетра-бутилового эфира,
транс-8-хлор-1-[4-(4-фтор-фенокси)-циклогексил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена гидрохлорида,
транс-8-хлор-1-[4-(4-фтор-фенокси)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулена,
транс-8-хлор-1-[4-(4-циано-фенокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира,
транс-4-[4-(8-хлор-5-метил-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-1-ил)-циклогексилокси]-бензонитрила,
транс-8-хлор-1-[4-(4-трифторметил-фенокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира,
транс-8-хлор-1-[4-(3-хлор-фенокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира,
транс-8-хлор-1[4-(3-хлор-фенокси)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулена,
транс-8-хлор-1-[4-(3-метокси-фенокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира,
транс-8-хлор-1-[4-(3-метокси-фенокси)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена гидрохлорида,
транс-8-хлор-1-[4-(3-метокси-фенокси)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулена,
транс-3-[4-(8-хлор-5-метил-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-1-ил)-циклогексилокси]-бензонитрила,
транс-8-хлор-1-(4-мета-толилокси-циклогексил)-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира,
транс-8-хлор-1-(4-мета-толилокси-циклогексил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена гидрохлорида,
транс-8-хлор-5-метил-1-(4-мета-толилокси-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена,
транс-1-[4-(3-трет-бутил-фенокси)-циклогексил]-8-хлор-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира,
транс-8-хлор-1-[4-(2-фтор-фенокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира,
транс-8-хлор-1-[4-(2-фтор-фенокси)-циклогексил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена гидрохлорида,
транс-8-хлор-1-[4-(2-фтор-фенокси)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена,
транс-8-хлор-1-[4-(2-циано-фенокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира,
транс-2-[4-(8-хлор-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-1-ил)-циклогексилокси]-бензонитрила гидрохлорида,
транс-2-[4-(8-хлор-5-метил-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-1-ил)-циклогексилокси]-бензонитрила,
транс-8-хлор-1-(4-орто-толилокси-циклогексил)-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира,
транс-8-хлор-5-метил-1-(4-орто-толилокси-циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулена,
транс-8-хлор-1-[4-(3,5-дифтор-фенокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира,
транс-8-хлор-1-[4-(3,5-дифтор-фенокси)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулена,
транс-8-хлор-1-[4-(нафталин-2-илокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира,
транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(нафталин-2-илокси)-циклогексил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулена,
транс-8-хлор-1-[4-(пиридин-3-илокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира,
транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(пиридин-3-илокси)-циклогексил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулена,
транс-8-хлор-1-[4-(5-хлор-пиридин-3-илокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира,
транс-8-хлор-1-[4-(5-хлор-пиридин-3-илокси)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулена,
транс-8-хлор-1-[4-(пиридин-2-илокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира,
транс-8-хлор-1-[4-(пиридин-2-илокси)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулена гидрохлорида,
транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(пиридин-2-илокси)-циклогексил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулена,
транс-8-хлор-1-[4-(6-хлор-пиридин-2-илокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира,
транс-8-хлор-1-[4-(6-хлор-пиридин-2-илокси)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена,
транс-8-хлор-1-[4-(5-хлор-пиридин-2-илокси)-циклогексил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена гидрохлорида,
транс-8-хлор-1-[4-(5-хлор-пиридин-2-илокси)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена,
транс-8-хлор-1-[4-(пиримидин-2-илокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира,
цис-8-хлор-1-[4-(пиримидин-2-илокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира,
транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(пиримидин-2-илокси)-циклогексил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена,
транс-8-хлор-1-[4-(пиразин-2-илокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира,
транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(пиразин-2-илокси)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена,
транс-8-хлор-1-[4-(пиримидин-4-илокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира,
транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(пиримидин-4-илокси)-циклогексил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена,
транс-8-хлор-1-[4-(пиридазин-3-илокси)-циклогексил]-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира,
цис-8-хлор-1-[4-(пиридазин-3-илокси)-циклогексил]-4H-6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира,
транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(пиридазин-3-илокси)-циклогексил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена,
цис-8-хлор-1-[4-(пиридин-2-илокси)-циклогексил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира,
цис-8-хлор-1-[4-(пиридин-2-илокси)-циклогексил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена,
цис-8-хлор-5-метил-1-[4-(пиридин-2-илокси)-циклогексил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена,
транс-8-хлор-1-[4-(3-фтор-пиридин-2-илокси)-циклогексил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена,
транс-8-хлор-1-[4-(3-фтор-пиридин-2-илокси)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена,
транс-8-хлор-1-[4-(5-фтор-пиридин-2-илокси)-циклогексил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена,
транс-8-хлор-1-[4-(5-фтор-пиридин-2-илокси)-циклогексил]-5-метил-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена,
транс-8-хлор-1-[4-(6-метил-пиридин-2-илокси)-циклогексил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена,
транс-8-хлор-5-(2,2-дифтор-этил)-1-[4-(6-метил-пиридин-2-илокси)-циклогексил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена,
транс-8-хлор-5-(2-фтор-этил)-1-[4-(5-фтор-пиридин-2-илокси)-циклогексил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена,
транс-8-хлор-5-этил-1-[4-(3-фтор-пиридин-2-илокси)-циклогексил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена,
транс-8-хлор-5-этил-1-[4-(5-фтор-пиридин-2-илокси)-циклогексил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена,
транс-8-хлор-5-этил-1-[4-(6-метил-пиридин-2-илокси)-циклогексил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена или
транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(6-метил-пиридин-2-илокси)-циклогексил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена.

16. Соединение по п.1, выбранное из транс-8-хлор-5-метил-1-(4-фенокси-циклогексил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена или транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(пиридин-2-илокси)-циклогексил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулена.

17. Соединение по п.1, которое представляет собой транс-8-хлор-5-метил-1-[4-(пиридин-2-илокси)-циклогексил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоазулен.

18. Соединение Формулы I по любому из пп.1-17 для применения в качестве терапевтически активного вещества, обладающего антагонизмом в отношении рецепторов V1a.

19. Соединение Формулы I по любому из пп.1-17 для применения в предупреждении или лечении дисменореи, мужской или женской сексуальной дисфункции, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, тревожности, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройств аутистического спектра, шизофрении и агрессивного поведения.

20. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонизмом в отношении рецепторов V1a, содержащая соединение Формулы I по любому из пп.1-17.

21. Фармацевтическая композиция по п.20, полезная в предупреждении или лечении дисменореи, мужской или женской сексуальной дисфункции, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, тревожности, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройств аутистического спектра, шизофрении и агрессивного поведения.