СУЛЬФОНАМИДЫ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2000 года по МПК C07D239/69 C07D401/14 C07D401/12 C07D403/10 A61K31/505 A61K31/506 A61P9/00 C07D401/14 C07D239/47 C07D213/71 C07D257/04 C07D317/48 C07D401/12 C07D239/47 C07D213/71 C07D403/10 C07D239/47 C07D317/48 

Настоящее изобретение относится к новым сульфонамидам и их применению в качестве лекарств. В частности, изобретение относится к новым соединениям формулы

где R¹ обозначает фенил или фенил, замещенный галогеном, (C₁-C₇)алкилом, (C₁-C₇)алкоксигруппой, (C₁-C₇)алкилендиоксигруппой, карбоксилом или трифторметилом; или обозначает гетероциклил, выбранный из моно- или бициклических 5- или 6-членных гетероциклов с кислородом, азотом или серой в качестве гетероатома;
R² обозначает тетразолил, тетразолил, замещенный (C₁-C₇)алкилом, цианогруппу, карбоксил, (C₁-C₇)алкоксикарбонил, гидроксиметил, формил, карбамоил, тиокарбамоил, амидино- или гидроксиамидиногруппу;
R³ обозначает группу -O-(CR^aR^b)_n-OR⁹;
R⁴-R⁸ обозначают водород, (C₁-C₇)алкоксигруппу или галоген;
R⁹ обозначает водород, бензил, бензил, замещенный в фенильном кольце галогеном, (C₁-C₇)алкилом, (C₁-C₇)алкоксигруппой, (C₁-C₇)алкилендиоксигруппой, карбоксилом или трифторметилом; или обозначает группу -C(O)NHR¹⁰;
R¹⁰ обозначает (C₁-C₇)алкил, фенил, фенил, замещенный галогеном, (C₁-C₇)алкилом, (C₁-C₇)алкоксигруппой, (C₁-C₇)алкилендиоксигруппой, карбоксилом или трифторметилом; или обозначает пиридил или пиридил, замещенный одной или двумя (C₁-C₇)алкильными группами;
R^a и R^b обозначают водород или (C₁-C₇)алкил;
n равно 2, 3 или 4; и
A и B обозначают CH; или один из символов A или B обозначает азот, а другой обозначает CH; или
R² обозначает водород, а один из символов A или B обозначает N-оксид (N--->O), а другой обозначает CH, и
к фармацевтически приемлемым солям соединений формулы I.

Примерами фрагментов моно- или бициклических 5- или 6-членных гетероциклов с кислородом, азотом или серой в качестве гетероатома являются такие фрагменты, как 2- и 3-фурил, 2-, 4- и 5-пиримидинил, 2-, 3- и 4-пиридил, 1,2- и 1,4-диазинил, 2- и 3-тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, бензофуранил, бензтиенил, пуринил, хинолил, изохинолил и хиназолил, причем эти фрагменты могут быть замещены, например, одной или двумя (C₁-C₇)алкильными группами. Предпочтительными являются пиридил или пиридил, замещенный одной или двумя (C₁-C₇)алкильными группами.

Понятие "(C₁-C₇)", используемое в данном описании, обозначает группы с 1-7, предпочтительно с 1-4 атомами углерода. Алкильные и алкоксигруппы могут иметь прямую или разветвленную цепь. Примерами таких алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил. Галоген обозначает фтор, хлор, бром и йод, причем предпочтительным является хлор.

Предпочтительная группа соединений формулы I включает таковые, в которых A и B обозначают CH или один из символов A и B обозначает азот. R¹ предпочтительно обозначает фенильную группу, которая является моно- или дизамещенной, или пиридильную группу, которая является монозамещена (C₁-C₇)алкилом, наиболее предпочтительно 2-пиридильную группу, замещенную (C₁-C₇)алкилом. R² предпочтительно обозначает тетразолильную группу. R³ предпочтительно обозначает -O(CH₂)_nOH, -O(CH₂)_nO-бензил или -O(CH₂)_nOC(O)NHR¹⁰, где R¹⁰ обозначает пиридил, особенно предпочтительно 2-пиридил. n предпочтительно равно 2. Среди этих соединений наибольший интерес представляют собой таковые, в которых R⁴ обозначает (C₁-C₇)алкоксигруппу, а R⁵-R⁸ обозначают водород; или R⁴ обозначает галоген, R⁷ обозначает (C₁-C₇)алкоксигруппу, а R⁵, R⁶ и R⁸ обозначают водород; A обозначает азот и B обозначает CH.

В EP-A-0510526 и EP-A-0526708 описаны сульфонамиды, обладающие эндотелин-ингибирующей активностью.

Соединения формулы I могут быть получены
а) взаимодействием соединения формулы II

где R¹² обозначает 3- или 4-цианфенил или N-оксид 2- или 4-пиридила, Hal обозначает галоген, а остальные символы имеют значения, указанные выше, с соединением формулы MO-(CR^aR^b)_n-OR⁹¹, где M обозначает щелочной металл, R⁹¹ обозначает водород, бензил или бензил, замещенный в фенильном кольце галогеном, (C₁-C₇)алкилом, (C₁-C₇)алкоксигруппой, (C₁-C₇)алкилендиоксигруппой, карбоксилом или трифторметилом, и R^a, R^b и n имеют значения, указанные выше; или
б) взаимодействием соединения формулы III

где R¹¹ обозначает N-оксид 2- или 4-пиридила, а остальные символы имеют значения, указанные выше, с триалкилсилилцианидом и триалкиламином; или
в) взаимодействием соединения формулы I, в котором R² обозначает цианогруппу, а остальные символы имеют значения, указанные выше, с азидом в присутствии апротонной кислоты Льюиса; или
г) превращением соединения формулы I, в котором R² обозначает цианогруппу, а остальные символы имеют значения, указанные выше, путем взаимодействия с алкоголятом щелочного металла, а затем с гидразином в соответствующий амидразон с последующей его обработкой нитритом и кислотой; или
д) взаимодействием соединения формулы I, в котором R⁹ обозначает водород, с изоцианатом формулы R¹⁰NCO; или
е) трансформированием цианогруппы соединения формулы I, в котором R² обозначает цианогруппу, а остальные символы имеют значения, указанные выше, в амидиногруппу, карбамоил, тиокарбамоил, (C₁-C₇)алкоксикарбонил, карбоксил, гидроксиметил, формил или гидроксиамидиногруппу; или
ж) алкилированием тетразолильной группы соединения формулы I, в котором R² обозначает тетразолил и R⁹ обозначает бензил, бензил, замещенный в фенильном кольце галогеном, (C₁-C₇)алкилом, (C₁-C₇)алкоксигруппой, (C₁-C₇)алкилендиоксигруппой, карбоксилом или трифторметилом; и удалением гидроксизащитной группы в продукте реакции;
и при необходимости превращением полученного соединения формулы I в соль.

Взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы MO-(CR^aR^b)_n-OR⁹¹ (вариант а)) обычно осуществляют с использованием в качестве растворителя гликоля, соответствующего этому соединению, например, этиленгликоля, когда n равно 2 и R^a и R^b обозначают водород. Щелочной металл M предпочтительно обозначает натрий, а Hal предпочтительно обозначает хлор. Реакцию обычно осуществляют при нагревании, например, до температуры 40-100^oC. В соответствии с этим вариантом способа получают соединения формулы I, в которых R² обозначает цианогруппу, а A и B обозначают CH; или R² обозначает водород, один из символов A или B обозначает N-оксид, а другой обозначает CH, и R⁹ обозначает радикал R⁹¹, указанный выше, и остальные символы имеют указанные значения.

В варианте б) N-оксид формулы II предпочтительно подвергают взаимодействию с триметилсилилцианидом и триэтиламином. Реакцию обычно осуществляют в ацетонитриле при нагревании реакционной смеси до температуры дефлегмации. В соответствии с этим вариантом способа получают соединения формулы I, в которых R² обозначает цианогруппу, один из символов A и B обозначает азот, а другой обозначает CH, и остальные символы имеют указанные значения.

В варианте в) могут применяться в качестве азида, например, азид натрия, гуанидинийазид или триметилсилилазид. В качестве кислот Льюиса могут применяться соли аммония, например, хлорид аммония. Реакция может быть осуществлена в апротонном полярном растворителе, таком, как диметилформамид или диметилсульфоксид, обычно при нагревании, например, до температуры 60-100^oC.

Взаимодействие соединения формулы I, в котором R² обозначает цианогруппу, с гидразином в соответствии с вариантом г) осуществляют с помощью иминоэфира, из которого с использованием избытка гидразина получают амидразон, т.е. соединение, соответствующее таковому формулы I, в котором R² обозначает -CH(NH)NHNH₂. Амидразон путем нитрозирования превращают в иминоазид, который спонтанно циклизуется до тетразола. В соответствии с вариантами в) и г) получают соединения формулы I, в которых R² обозначает тетразолил, а остальные символы имеют указанные значения.

Взаимодействие в соответствии с вариантом д) может быть осуществлено методом, хорошо известным для получения карбаматов из спиртов и изоцианатов, например, в пригодном безводном органическом растворителе, например, в углеводороде, таком, как толуол, обычно при нагревании. Изоцианаты могут быть получены in situ, например, из азида формулы R¹⁰CON₃, путем термической перегруппировки. В соответствии со способом по этому варианту получают соединения формулы I, в которых R⁹ обозначает группу -C(O)NHR¹⁰, а остальные символы имеют указанные значения.

Трансформирование цианогруппы R² соединения формулы I в амидиногруппу, карбамоил, тиокарбамоил, (низший)алкоксикарбонил, карбоксил, гидроксиметил, формил или гидроксиамидиногруппу в соответствии с вариантом е) может быть осуществлено методом, хорошо известным для таких превращений. Например, цианогруппа может быть превращена путем обработки алкоголятом щелочного металла, например, метилатом натрия в метаноле, в иминоэфир (т.е. группу C(NH)OCH₃), которая может быть превращена in situ путем обработки соляной кислотой в алкилкарбоксилат (например, в группу -COOCH₃), который может быть омылен до карбоновой кислоты при обработке спиртовым раствором щелочи. Альтернативно этому иминоэфир, полученный in situ, может быть превращен путем обработки хлоридом аммония в метаноле в соответствующее амидиносоединение (R² обозначает амидиногруппу), которое затем может быть превращено обработкой водным раствором щелочи и последующим подкислением в соответствующее карбамоильное соединение (R² обозначает -C(O)NH₂). Обработкой иминоэфира, полученного in situ, гидроксиламином и водным раствором ацетата натрия могут быть получены соответствующие гидроксиамидиновые соединения (R² обозначает -C(NH)NHOH). Карбоксильная группа может быть восстановлена при обработке восстановителями, такими, как дигидробис(2-метоксиэтокси)алюминат натрия в толуоле, до гидроксиметильной группы, которая в свою очередь может быть окислена до формильной группы при обработке окислителями, такими, как диоксид марганца. При такой последовательности реакций R³ не может содержать гидроксильной группы, т.е. R⁹ не может обозначать водород, но может обозначать, например, бензил.

Алкилирование соединения формулы I в соответствии с вариантом ж) может быть осуществлено хорошо известным методом, например, путем обработки (низший)алкилгалогенидом в присутствии основания, такого, как трет-бутилат калия, в тетрагидрофуране, причем полученная таким образом смесь 1- и 2-(низший)алкилтетразолильных соединений формулы I может быть разделена хорошо известным способом, например, хроматографией. Приемлемые гидроксизащитные группы представляют собой, например, алкилсилильные защитные группы, такие, как диметил-трет-бутилсилил и тетрагидропиранил, которые могут быть введены в продукт реакции и удалены из него хорошо известным способом. В соответствии с вариантом ж) соответственно получают соединения формулы I, в которых R² представляет собой (низший)алкилтетразолильную группу, а R⁹ обозначает водород.

Соединения формулы I, содержащие карбоксильную или тетразолильную группу, могут быть превращены хорошо известным способом в фармацевтически приемлемые соли, например, в соли щелочных металлов, такие, как соли Na и K, или соли щелочно-земельных металлов, такие, как соли Ca или Mg, или соли аминов, такие, как моноэтаноламин.

Соединения, которые применяют в качестве исходных продуктов, в том случае, если они не являются известными или их получение не описано в настоящем описании, могут быть получены по аналогии с известными методами или по методам, описанным ниже.

Представленные выше соединения формулы I являются ингибиторами рецептора эндотелина. Следовательно, они могут применяться для лечения заболеваний, связанных с активностями эндотелина, прежде всего болезней кровеносной системы, таких, как гипертензия, ишемия, сужение кровеносных сосудов, стенокардия.

Соединения формулы I обладают избирательным ингибирующим действием по отношению к рецепторам эндотелина, что может быть проиллюстрировано с помощью описанных ниже методов тестирования.

I. Ингибирование связывания эндотелина с рекомбинантными ET_A-рецепторами
кДНК, кодирующую ET_A-рецепторы плаценты человека, клонировали (M. Adachi, Y. -Y. Yang, Y. Furuichi и C. Miyamoto, BBRC 180, 1265-1272) и экспрессировали в системе бакуловирус-клетка насекомого. Из ферментера объемом 23 л путем центрифугирования (3000 • g, 15 минут, 4^oC) через 60 часов после заражения выделяют клетки насекомого, зараженные бакуловирусом, ресуспендируют в трис-буфере (5 мМ, pH 7,4, 1 мМ MgCl₂) и вновь центрифугируют. После дополнительного ресуспендирования и центрифугирования клетки суспендируют в 800 мл того же самого буфера и лиофилизируют при -120^oC. При оттаивании суспензии в этой гипотонической буферной смеси происходит дезинтеграция клеток. После повторного цикла лиофилизация/оттаивание суспензию гомогенизируют и центрифугируют (25000 • g, 15 минут, 4^oC). После суспендирования в трис-буфере (75 мМ, pH 7,4, 25 мМ MgCl₂, 250 мМ сахароза) аликвоты объемом 1 мл (содержание протеина приблизительно 3,5 мг/мл) хранят при -85^oC.

Для анализа связывания лиофилизированные препараты мембраны подвергают оттаиванию и после центрифугирования при 20^oC и 25000 g в течение 10 минут ресуспендируют в буфере для анализа (50 мМ трис-буфер, pH 7,4, содержащий 25 мМ MnCl₂, 1 мМ ЭДТК и 0,5%-ный бычий сывороточный альбумин). 100 мкл этой суспензии мембран, содержащей 5 мкг протеина, инкубируют с 50 мкл ¹²⁵I-эндотелина (удельная активность 2200 Ки/ммоль) в буфере для анализа (25000 импульсов в минуту, конечная концентрация 20 пМ) и со 100 мкл буфера для анализа, содержащего различные концентрации тестируемого соединения. Инкубацию осуществляют при 20^oC в течение 2 часов или при 4^oC в течение 24 часов. Разделение свободных и связанных с мембраной радиолигандов осуществляют путем фильтрации через стекловолоконный фильтр. Ингибирующая активность соединений формулы I, определенная с использованием этого метода тестирования, приведена в таблице 1 в виде IC₅₀, т.е. в виде концентрации [нМ], которая необходима для 50%-ного ингибирования специфического связывания ¹²⁵I-эндотелина.

II. Ингибирование вызываемых эндотелином сокращений в выделенных кольцах аорты крысы
Кольца длиной 5 мм отрезали от грудной аорты взрослых крыс линии Wistar-Kyoto. Эндотелий удаляли путем осторожного стирания внутренней поверхности. Каждое кольцо погружали при 37^oC в 10 мл раствора Кребса-Хенселейта в отдельную ванну, которую насыщали газом с составом 95% O₂ и 5% CO₂. Измеряли изометрическое растяжение колец. Кольца предварительно растягивали с силой натяжения 3 г. После инкубации в течение 10 минут с тестируемым соединением или с носителем добавляли кумулятивные дозы эндотелина-1. Активность тестируемого соединения оценивали по наблюдаемому смещению вправо кривой доза-активность эндотелина-1 в присутствии различных концентраций антагониста. Это смещение вправо (или "отношение доз", ОД) соответствует коэффициенту изменения значений EC₅₀ эндотелина-1 в присутствии и при отсутствии антагониста, где значение EC₅₀ соответствует концентрации эндотелина, необходимой для сокращения ткани на половину от максимального.

Соответствующее значение pA₂, которое является мерой активности тестируемого соединения, определяли по "отношению доз" ОД для каждой отдельной кривой доза-активность с использованием компьютерной программы на основе следующего уравнения:
pA₂ = log (ОД-1) - log (концентрация антагониста)
Значение EC₅₀ эндотелина при отсутствии тестируемых соединений составляет 0,3 нМ.

Значения pA₂, полученные для соединений формулы I, приведены в таблице 2.

Вследствие своей способности ингибировать связывание эндотелина соединения формулы I могут применяться в качестве лекарств для лечения нарушений, связанных с повышением частоты сужения кровеносных сосудов. Примерами таких нарушений являются высокое кровяное давление, коронарные нарушения, сердечная недостаточность, почечная и миокардиальная ишемия, почечная недостаточность, диализ, церебральная ишемия, церебральный инфаркт, мигрень, субарахноидное кровоизлияние, синдром Рейно и высокое легочное давление. Они также могут применяться при атеросклерозе, для предупреждения рестеноза после вызванного катетером расширения сосудов, воспалениях, язвах желудка и двенадцатиперстной кишки, язве cruris, сепсисе, вызванном грамотрицательными бактериями, шоке, гломерунефрите, почечной колике, глаукоме, астме, при лечении и в профилактике осложнений при диабете и осложнений при введении циклоспорина, а также при других нарушениях, связанных с активностями эндотелина.

Соединения формулы I могут вводиться орально, ректально, парентерально, например, внутривенно, внутримышечно, подкожно, подоболочечно или трансдермально, или подъязычно либо в виде глазных препаратов или в виде аэрозоля. Примерами форм применения являются капсулы, таблетки, суспензии или растворы для орального введения, суппозитории, растворы для инъекций, глазные капли, мази или растворы в виде аэрозолей.

Предпочтительной формой применения является внутривенное, внутримышечное или оральное введение. Дозы, при которых соединения формулы I вводят в эффективных количествах, зависят от природы конкретного действующего вещества, возраста и потребностей пациента и способа введения. В целом допускаются дозы приблизительно от 0,1 до 100 мг/кг веса тела в день. Препараты, содержащие соединения формулы I, могут включать инертные добавки или добавки, также являющиеся фармакодинамически активными. Таблетки или гранулы, например, могут содержать ряд связующих веществ, наполнителей, носителей или растворителей. Жидкие препараты могут представлять собой, например, форму стерильного смешивающегося с водой раствора. Капсулы помимо действующего вещества могут содержать наполнитель или загуститель. Кроме того, также могут присутствовать улучшающие вкус добавки, а также вещества, обычно применяемые в качестве консервантов, стабилизаторов, сохраняющих влагу, и эмульгирующих агентов, а также соли для изменения осмотического давления, буферы и другие добавки.

Ранее указанные носители и растворители могут включать органические или неорганические вещества, например, воду, желатин, лактозу, крахмал, стеарат магния, тальк, гуммиарабик, полиалкиленгликоли и т.п. Необходимо, чтобы все адъюванты, применяемые при производстве препаратов, являлись нетоксичными.

Ниже изобретение более подробно проиллюстрировано на примерах. В этих примерах ДМФ обозначает диметилформамид, ТГФ обозначает тетрагидрофуран и EtOAC обозначает этилацетат.

Пример 1
а) 200 мл диметоксиэтана и 110,9 г 4-[4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-6-хлор-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-2-ил]пиридин-1-оксида добавляют в виде одной порции к раствору, содержащему 23,80 г натрия в 660 мл этиленгликоля. Раствор выдерживают при перемешивании при температуре 90^oC в течение 20 часов, после чего охлаждают, сливают на 2500 мл H₂O и затем обрабатывают CH₃COOH до получения pH 5. Смесь экстрагируют трижды EtOAc, органическую фазу промывают H₂O, сушат над Na₂SO₄ и упаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из CH₃CN и затем дважды из смеси ацетона и CH₃CN. Таким образом получают 4-[4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)пиримидин-2-ил] пиридин-1-оксид.

Получение исходного продукта:
б) 53,1 г 4-цианпиридина (98%) добавляют одной порцией к раствору, содержащему 1,15 г натрия в 200 мл абсолютного MeOH. Через 6 часов при интенсивном перемешивании добавляют 29,5 г NH₄Cl. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К ней добавляют 600 мл простого эфира, после чего осадок отфильтровывают под вакуумом и затем сушат при 50^oC при пониженном давлении. Таким образом получают гидрохлорид 4-амидинопиридина (температура разложения 245-247^oC).

в) 112,9 г диэтил(2-метоксифенокси)малоната добавляют по каплям в течение 30 минут к раствору, содержащему 27,60 г натрия в 400 мл MeOH. После этого одной порцией добавляют 74,86 г гидрохлорида амидина, полученного согласно параграфу б). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и упаривают при температуре 50^oC при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 500 мл простого эфира и отфильтровывают вакуум-фильтрацией. Осадок на фильтре растворяют в 1000 мл H₂O и постепенно обрабатывают 50 мл CH₃COOH. Осадок отфильтровывают вакуум-фильтрацией, промывают 400 мл H₂O и сушат при 80^oC при пониженном давлении. Таким образом получают 5-(2-метоксифенокси)-2-(пиридин-4- ил)пиримидин-4,6-диол (или таутомер), t_пл выше 250^oC.

г) Суспензию, содержащую 154,6 г 5-(2-метоксифенокси)-2-(пиридин- 4-ил)пиримидин-4,6-диола (или таутомера) в 280 мл POCl₃, выдерживают при интенсивном перемешивании и при температуре 120^oC в масляной бане в течение 24 часов. Реакционная смесь постепенно изменяется, превращаясь в темно-коричневую жидкость, которую упаривают при пониженном давлении, после чего трижды обрабатывают 500 мл толуола и упаривают. Остаток растворяют в 1000 мл CH₂Cl₂, обрабатывают льдом и H₂O и после этого с помощью 3н. NaOH регулируют значение pH водной фазы, пока оно не достигнет 8. Органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂. Объединенные CH₂Cl₂-экстракты сушат над MgSO₄, упаривают до половины объема, обрабатывают 1000 мл ацетона и оставшийся CH₂Cl₂ отгоняют при нормальном давлении. После выдержки в холодильнике в течение 2 часов кристаллы отфильтровывают вакуум-фильтрацией и сушат при 50^oC в течение ночи. Таким образом получают 4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)- 2-(пиридин-4-ил)пиримидин, t_пл 178-180^oC.

д) Раствор, содержащий 17,4 г 4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)- 2-(пиридин-4-ил)пиримидина в 100 мл CH₃CN, кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов с 15 мл 32%-ного раствора перуксусной кислоты, после чего охлаждают и выдерживают в холодильнике в течение ночи. Кристаллы отфильтровывают вакуум-фильтрацией и сушат при 50^oC при пониженном давлении. Таким образом получают 4-[4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-1-оксид, t_пл 189-190^oC.

е) Раствор, содержащий 36,4 г 4-[4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-2-ил] пиридин-1-оксида 52,8 г пара-трет-бутилфенилсульфонамида калия в 150 мл абсолютного ДМФ, перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. После этого его сливают при механическом перемешивании на смесь, состоящую из 1500 мл H₂O и 1000 мл простого эфира, получая при этом осадок. Значение pH суспензии доводят до 5 с помощью CH₃COOH, фильтруют вакуум-фильтрацией, кристаллы промывают холодной водой, а затем простым эфиром и сушат при температуре 50^oC. Таким образом получают 4-[4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-6-хлор-5-(2- метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-1-оксид в виде бесцветного продукта, t_пл 247-249^oC.

Пример 2
Раствор, содержащий 78,45 г 4-[4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)- 6-хлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил] пиридин-1-оксида, 122,5 г триметилсилилцианида, 127,8 г триэтиламина и 1200 мл CH₃CN, кипятят с обратным холодильником в течение 20 часов и затем упаривают при пониженном давлении. Маслянистый осадок растворяют в 1000 мл EtOAc и раствор промывают смесью (9: 1) CH₃COOH:H₂O, а затем H₂O. EtOAc-экстракты сушат над Na₂SO₄. После выпаривания растворителей остаток растворяют в смеси CH₃CN и CF₃COOH (20:1). При этом отделяется кристаллический осадок. Таким образом получают 4-трет-бутил-N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид, t_пл 176-179^oC.

Пример 3
Суспензию, содержащую 50,0 г 4-трет-бутил-N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)- 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида, 46,33 г NH₄Cl и 56,47 г NaN₃ в 1600 мл ДМФ, выдерживают при интенсивном перемешивании и при температуре 70^oC в течение 24 часов. Большую часть растворителя отгоняют при пониженном давлении, остаток растворяют в H₂O, раствор экстрагируют четыре раза при pH 6,5 простым эфиром, затем обрабатывают CH₃COOH до pH 4,5 и экстрагируют EtOAc. В результате получают остаток, который обрабатывают простым эфиром и отфильтровывают вакуум-фильтрацией. Таким образом получают 4-трет-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид, t_пл 225-227^oC.

Пример 4
а) К нагретому до 90^oC раствору, содержащему 46,0 г 4-трет-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H- тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамида в 600 мл абсолютного диоксана, при перемешивании по каплям в течение 60 минут добавляют холодный раствор, содержащий 22,0 г 2-пиридилкарбонилазида в 200 мл диоксана. Через 4 часа растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в 300 мл EtOAc и выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. Кристаллическую массу отфильтровывают вакуум-фильтрацией и промывают EtOAc. После повторной перекристаллизации из тетрагидрофурана и EtOAc и сушки при пониженном давлении сначала в течение 3 дней при температуре 45^oC, а затем еще в течение 2 дней при температуре 65^oC получают 2-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H- тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси]этилпиридин-2-илкарбамат, t_пл 214^oC, выше которой начинается очень медленное разложение.

б) 2-пиридилкарбонилазид, применяемый в качестве исходного продукта, может быть получен следующим образом.

Раствор, содержащий 53,9 г 2-пиколиновой кислоты в 330 мл абсолютного ДМФ и 61,2 мл триэтиламина, в течение 30 минут при температуре 10^oC обрабатывают по каплям 99,7 мл дифенилфосфорилазида. После выдержки в течение 2 часов при комнатной температуре большую часть раствора упаривают при 30^oC при пониженном давлении, маслянистый осадок обрабатывают 200 мл 5%-ного раствора бикарбоната натрия и полностью экстрагируют простым эфиром. Эфирные экстракты объединяют, сушат над MgSO₄ и упаривают при комнатной температуре при пониженном давлении. Желтоватый маслянистый остаток охлаждают в ледяной бане при 0-5^oC и кристаллы промывают при -20^oC смесью простого эфира и гексана (1: 1). Таким образом получают 2-пиридилкарбонилазид в виде бесцветных кристаллов, t_пл 39-41^oC.

Пример 5
Раствор, содержащий 47,8 г 2-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)- 5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4- илокси] этилпиридин-2-илкарбамата в 500 мл абсолютного ТГФ, обрабатывают по каплям холодным раствором, содержащим 2,8 г натрия в 50 мл метанола, при этом постепенно образуется твердый осадок, который после перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа отфильтровывают вакуум-фильтрацией, сушат при очень низком давлении при температуре 35^oC в течение 3 дней, а затем при температуре 50^oC в течение 2 дней. Таким образом получают двунатриевую соль, температура разложения которой выше 250^oC.

Пример 6
Тетразол, полностью аналогичный описанному в примере 3, получают, начиная с такого же исходного вещества, что и в примере 3, в реакции, проводимой в одном сосуде (3 стадии) при следующих условиях:
2,4 мл 1,0н. раствора метилата натрия добавляют при комнатной температуре к суспензии, содержащей 1,15 г (2 ммоля) 4-трет-бутил-N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида в 50 мл абсолютного MeOH. Полученный при этом прозрачный желтоватый раствор выдерживают при температуре 40^oC в течение 3 дней.

Раствор иминоэфира при комнатной температуре медленно добавляют по каплям в течение 30 минут к суспензии, содержащей 302 мг (4,4 ммоля) H₂N-NH₂•HCl в 10 мл абсолютного MeOH, при этом постепенно отделяется кристаллический осадок. Затем суспензию охлаждают до температуры 2^oC при перемешивании и обрабатывают 15 мл 1,0н. HCl. Прозрачный желтоватый раствор (pH 1,7) обрабатывают по каплям раствором 800 мг (11,6 ммоля) NaNO₂ в 10 мл H₂O таким образом, чтобы температура не превышала 5^oC (pH 2,7). Через 1 час добавляют еще 2 мл 1н. HCl и затем добавляют раствор, содержащий 200 мг (2,9 ммоля) NaNO₂ в 2 мл H₂O. Раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 2 часов, выпаривают MeOH при пониженном давлении, а оставшуюся при этом суспензию экстрагируют EtOAc. Объединенные EtOAc-растворы сначала дважды промывают H₂O, а затем тщательно экстрагируют 0,5 н. раствором NaHCO₃-H₂O. Объединенные водные NaHCO₃-растворы тщательно обрабатывают 3н. HCl (до pH 2) и суспензию экстрагируют EtOAc стандартным способом. После выпаривания растворителя при пониженном давлении получают кристаллический остаток, который идентичен продукту, полученному в примере 3.

Пример 7
а) По аналогии с примером 1а) из N-[6-хлор-5-(2-метоксифенокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида и гликолята натрия в этиленгликоле получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид, t_пл 110-112^oC (из EtOAc).

б) По аналогии с примером 2 из N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида получают N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид.

Пример 8
а) По аналогии с примером 1а) из N-[6-хлор-5-(2-метоксифенокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4- ил)пиримидин-4-ил] -4-метилбензолсульфонамид, t_пл 172-173^oC (из EtOAc).

б) По аналогии с примером 2 из N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4- метилбензолсульфонамида получают N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)пиримидин-4-ил]-4-метилбензолсульфонамид.

Пример 9
а) По аналогии с примером 1а) из N-[6-хлор-5-(2-метоксифенокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4- ил)пиримидин-4-ил] -4-метоксибензолсульфонамид в виде белого твердого вещества.

б) По аналогии с примером 2 из N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4- метоксибензолсульфоновой кислоты получают N-[2-(2-цианпиридин-4- ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]-4- метоксибензолсульфонамид.

Пример 10
а) По аналогии с примером 1а) из N-[6-хлор-5-(2-метоксифенокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамида получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4- ил)пиримидин-4-ил] -4-метилсульфанилбензолсульфонамид, t_пл 146-150^oC (из ацетонитрила).

б) По аналогии с примером 2 из N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4- метилсульфанилбензолсульфонамида получают N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]-4- метилсульфанилбензолсульфонамид.

Пример 11
а) По аналогии с примером 1а) из 6-хлор-5-(2-метоксифенокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида 1,3-бенздиоксол-5-сульфоновой кислоты получают 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1- оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 1,3-бенздиоксол-5-сульфоновой кислоты, t_пл 174-175^oC (из ацетонитрила).

б) По аналогии с примером 2 из 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида 1,3-бенздиоксол-5-сульфоновой кислоты получают 2-(2-цианпиридин-4-ил)- 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-иламид 1,3-бенздиоксол-5-сульфоновой кислоты.

Пример 12
а) По аналогии с примером 1а) из N-[6-хлор-5-(2-метоксифенокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -3,4-диметоксибензолсульфонамида получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин- 4-ил)пиримидин-4-ил]-3,4-диметоксибензолсульфонамид, t_пл 189-191^oC (из EtOAc).

б) По аналогии с примером 2 из N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -3,4- диметоксибензолсульфонамида получают N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]-3,4- диметоксибензолсульфонамид.

Пример 13
а) По аналогии с примером 1а) из N-[6-хлор-5-(2-метоксифенокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -2,5-диметоксибензолсульфонамида получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин- 4-ил)пиримидин-4-ил]-2,5-диметоксибензолсульфонамид в виде белого твердого вещества.

б) По аналогии с примером 2 из N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -2,5- диметоксибензолсульфонамида получают N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]-2,5- диметоксибензолсульфонамид.

Пример 14
а) По аналогии с примером 1а) из 6-хлор-5-(2-метоксифенокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида пиридин-3-сульфоновой кислоты получают 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1- оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид пиридин-3-сульфоновой кислоты, t_пл 227-228^oC (из EtOAc).

б) По аналогии с примером 2 из 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида пиридин-3-сульфоновой кислоты получают 2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-иламид пиридин-3-сульфоновой кислоты.

Пример 15
а) По аналогии с примером 1а) из 6-хлор-5-(2-метоксифенокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты получают 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1- оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, t_пл 188-190^oC (из ацетонитрила).

б) По аналогии с примером 2 из 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты получают 2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин- 4-иламид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты.

Пример 16
а) По аналогии с примером 1а) из 6-хлор-5-(2-метоксифенокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты получают 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1- оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты, t_пл 140-141^oC (из EtOAc).

б) По аналогии с примером 2 из 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты получают 2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин- 4-иламид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты.

Пример 17
а) По аналогии с примером 1а) из 4-трет-бутил-N-[6-хлор-5-(2-хлор- 5-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида получают 4-трет-бутил-N-[5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид, t_пл 228-230^oC (из EtOAc).

б) По аналогии с примером 2 из 4-трет-бутил-N-[5-(2-хлор-5- метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин- 4-ил]бензолсульфонамида получают 4-трет-бутил-N-[5-(2-хлор-5- метоксифенокси)-2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)пиримидин- 4-ил]бензолсульфонамид.

Пример 18
а) По аналогии с примером 1а) из 6-хлор-5-(2-хлор-5-метоксифенокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида 1,3-бенздиоксол-4-сульфоновой кислоты получают 5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 1,3-бенздиоксол-4-сульфоновой кислоты, t_пл 208-210^oC (из EtOAc).

б) По аналогии с примером 2 из 5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(2- гидроксиэтокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида 1,3-бенздиоксол-4-сульфоновой кислоты получают 5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2- гидроксиэтокси)пиримидин-4-иламид 1,3-бенздиоксол-4-сульфоновой кислоты.

Пример 19
а) По аналогии с примером 1а) из 6-хлор-5-(2-хлор-5-метоксифенокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты получают 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-хлор-5-метоксифенокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты, t_пл 204-206^oC (из EtOAc).

б) По аналогии с примером 2 из 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-хлор-5- метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты получают 2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-хлор-5- метоксифенокси)пиримидин-4-иламид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты.

Пример 20
а) По аналогии с примером 1а) из 2-[4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)- 6-хлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил] пиридин-1-оксида получают 2-[4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-6-(2-гидроксиэтокси)- 5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-1-оксид в виде аморфного вещества.

б) По аналогии с примером 2 из 2-[4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)- 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил] пиридин-1-оксида получают 4-трет-бутил-N-[2-(6-цианпиридин-2-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)- 5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид.

Пример 21
По аналогии с примером 3 из N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H- тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид в виде белого вещества, t_пл 205-207^oC (из ацетонитрила).

Пример 22
По аналогии с примером 3 из N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]-4- метилбензолсульфонамида получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4- метилбензолсульфонамид в виде белого вещества, t_пл 214-216^oC (из CH₃CN).

Пример 23
По аналогии с примером 3 из N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]-4- метоксибензолсульфонамида получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4- метоксибензолсульфонамид в виде белого вещества, t_пл 218-220^oC (из ацетонитрила).

Пример 24
По аналогии с примером 3 из N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] -4- метилсульфанилбензолсульфонамида получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)- 5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4- ил]-4-метилсульфанилбензолсульфонамид в виде белого вещества.

Пример 25
По аналогии с примером 3 из 2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-иламида 1,3-бенздиоксол-5-сульфоновой кислоты получают 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 1,3-бенздиоксол-5-сульфоновой кислоты в виде белого вещества, t_пл 227-229^oC (из CH₃CN).

Пример 26
По аналогии с примером 3 из N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] -3,4- диметоксибензолсульфонамида получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]- 3,4-диметоксибензолсульфонамид в виде белого вещества, t_пл 224-225^oC (из ацетонитрила).

Пример 27
По аналогии с примером 3 из N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] -2,5- диметоксибензолсульфонамида получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]- 2,5-диметоксибензолсульфонамид в виде белого вещества.

Пример 28
По аналогии с примером 3 из 2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-иламида пиридин-3-сульфоновой кислоты получают 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид пиридин-3-сульфоновой кислоты в виде белого вещества.

Пример 29
По аналогии с примером 3 из 2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-иламида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты получают 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде белого вещества, t_пл 239-241^oC (из CH₃CN).

Пример 30
По аналогии с примером 3 из 2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-иламида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты получают 6-(2-гидроксиэтокси)- 5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде белого вещества, t_пл 198-200^oC (из ацетонитрила). Из этого продукта с использованием метилата натрия по аналогии с примером 5 получают соответствующую двунатриевую соль в виде белого порошка.

Пример 31
По аналогии с примером 3 из 4-трет-бутил-N-[5-(2-хлор-5- метоксифенокси)-2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)пиримидин- 4-ил]бензолсульфонамида получают 4-трет-бутил-N-[5-(2-хлор-5- метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4- ил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид, t_пл 170-172^oC (из CH₃CN). Из этого продукта с использованием метилата натрия по аналогии с примером 5 получают соответствующую двунатриевую соль в виде белого порошка.

Пример 32
По аналогии с примером 3 из 5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-2-(2- цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-4-иламида 1,3-бенздиоксол-5-сульфоновой кислоты получают [5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-1H-тетразол-5- илпиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 1,3-бенздиоксол-5-сульфоновой кислоты.

Пример 33
По аналогии с примером 3 из 5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-2-(2- цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-4-иламид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты получают [5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-1H-тетразол-5- илпиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты.

Пример 34
По аналогии с примером 3 из 4-трет-бутил-N-[2-(6-цианпиридин-2-ил)-6- (2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида получают 4-трет-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)- 2-[6-(1H-тетразол-5-ил)пиридин-4-ил] пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид, t_пл 248-251^oC (с разложением) (из CH₂Cl₂ + CH₃CN).

Пример 35
По аналогии с примером 4 из N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4- ил] бензолсульфонамида и 2-пиридилкарбонилазида получают 2-[5-(2-метоксифенокси)-6-фенилсульфониламино-2-(2-1H-тетразол-5- илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этилпиридин-2-илкарбамат в виде белого вещества.

Пример 36
По аналогии с примером 4 из N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4- метилбензолсульфонамида и 2-пиридилкарбонилазида получают 2-[5-(2-метоксифенокси)-6-(4-метилфенилсульфониламино)-2-(2-1H- тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этилпиридин-2-илкарбамат в виде белого вещества, t_пл 224-225^oC (из CH₃CN).

Пример 37
По аналогии с примером 4 из N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4- метилбензолсульфонамида и 3,4-метилендиоксифенилкарбонилазида получают 2-[5-(2-метоксифенокси)-6-(4-метилфенилсульфониламино)-2-(2- 1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этил-1,3-бенздиоксол- 5-илкарбамат, t_пл 198-199^oC (из CH₃CN).

Пример 38
По аналогии с примером 4 из N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4- метоксибензолсульфонамида и 2-пиридилкарбонилазида получают 2-[5-(2-метоксифенокси)-6-(4-метоксифенилсульфониламино)-2-(2-1H- тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этилпиридин-2-илкарбамат в виде белого вещества, t_пл 224-225^oC (из EtOAc).

Пример 39
По аналогии с примером 4 из N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4- метоксибензолсульфонамида и 3,4-метилендиоксифенилкарбонилазида получают 2-[5-(2-метоксифенокси)-6-(4-метоксифенилсульфониламино)- 2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этил-1,3- бенздиоксол-5-илкарбамат, t_пл 198-200^oC (из EtOAc).

Пример 40
По аналогии с примером 4 из N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4- метилсульфанилбензолсульфонамида и 2-пиридилкарбонилазида получают 2-[5-(2-метоксифенокси)-6-(4-метилсульфанилфенилсульфониламино)-2-(2- 1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси]этилпиридин-2-илкарбамат.

Пример 41
По аналогии с примером 4 из 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 1,3-бенздиоксол-5-сульфоновой кислоты и 2-пиридилкарбонилазида получают 2-[6-(1,3-бенздиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H- тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси]этилпиридин-2-илкарбамат, t_пл 194-196^oC (из EtOAc).

Пример 42
По аналогии с примером 4 из 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида 1,3-бенздиоксол-5-сульфоновой кислоты и 3,4-метилендиоксифенилкарбонилазида получают 2-[6-(1,3-бенздиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)- 2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этил-1,3-бенздиоксол- 5-илкарбамат, t_пл 187-188^oC (из EtOAc).

Пример 43
По аналогии с примером 4 из N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -3,4- диметоксибензолсульфонамида и 2-пиридилкарбонилазида получают 2-[6-(3,4-диметоксифенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H- тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси]этилпиридин-2-илкарбамат.

Пример 44
По аналогии с примером 4 из N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -2,5- диметоксибензолсульфонамида и 2-пиридилкарбонилазида получают 2-[5-(2-метоксифенокси)-6-(2,5-диметоксифенилсульфониламино)-2-(2-1H- тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси]этилпиридин-2-илкарбамат.

Пример 45
По аналогии с примером 4 из 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида пиридин-3-сульфоновой кислоты и 2-пиридилкарбонилазида получают 2-[5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)-6-пиридин- 3-илсульфониламинопиримидин-4-илокси]этилпиридин-2-илкарбамат.

Пример 46
По аналогии с примером 4 из 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида пиридин-3-сульфоновой кислоты и 3,4-метилендиоксифенилкарбонилазида получают 2-[5-(2-метоксифенокси)-6-пиридин-3-илсульфониламино-2-(2-1H- тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси]этил-1,3-бенздиоксол-5- илкарбамат.

Пример 47
По аналогии с примером 4 из 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты и 2-пиридилкарбонилазида получают 2-[5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-илсульфониламино)- 2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси]этилпиридин-2-илкарбамат.

Пример 48
По аналогии с примером 4 из 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты и 2-пиридилкарбонилазида получают 2-[6-(5-изопропилпиридин-2-илсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)- 2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси]этилпиридин-2-илкарбамат.

Пример 49
По аналогии с примером 4 из 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)- 2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида 5-изопропилпиридин-2- сульфоновой кислоты и 3,4-метилендиоксифенилкарбонилазида получают 2-[6-(5-изопропилпиридин-2-илсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H- тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этил-1,3-бенздиоксол-5- илкарбамат.

Пример 50
По аналогии с примером 4 из 4-трет-бутил-N-[5-(2-хлор-5- метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4- ил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида и 2-пиридилкарбонилазида получают 2-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метоксифенокси)- 2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси]этилпиридин-2- илкарбамат.

Пример 51
По аналогии с примером 4 из [5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(2- гидроксиэтокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] амида 1,3-бенздиоксол-5-сульфоновой кислоты и 2-пиридилкарбонилазида получают 2-[6-(1,3-бенздиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-хлор-5- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4- илокси]этилпиридин-2-илкарбамат.

Пример 52
По аналогии с примером 4 из [5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(2- гидроксиэтокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты получают 2-[5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(5-изопропилпиридин-2-илсульфониламино)- 2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси]этилпиридин-2- илкарбамат.

Пример 53
По аналогии с примером 4 из 4-трет-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)- 5-(2-метоксифенокси)-2-[6-(1H-тетразол-5-ил)пиридин-2-ил] пиримидин-4- ил] бензолсульфонамида получают 2-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)- 2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-2-ил)пиримидин-4-илокси] этилпиридин-2- илкарбамат.

Пример 54
По аналогии с примером 1 из бензилоксиэтанола Na и 4-[4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-6-хлор-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-2-ил]пиридин-1-оксида получают N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4-трет- бутилбензолсульфонамид, t_пл 170-171^oC (из CH₃CN), и из него взаимодействием с триметилсилилцианидом в кипящем триэтиламине по аналогии с параграфом а) примера 1 получают N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-2-(2-цианпиридин-4-ил)-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-4-ил] -4-трет-бутилбензолсульфонамид.

Пример 55
По аналогии с примером 3 из N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-2-(2- цианпиридин-4-ил)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] -4-трет- бутилбензолсульфонамида получают N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4- трет-бутилбензолсульфонамид в виде аморфного вещества, t_пл 173-175^oC.

Пример 56
По аналогии с примером 1 из бензилоксиэтанола натрия и 6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты получают [6-(2-бензилоксиэтокси)- 5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] амид 5-метилпиридин-2-сульфоновую кислоту, t_пл 206-208^oC (из CH₃CN), и из нее взаимодействием с триметилсилилцианидом в кипящем триэтиламине по аналогии с примером 2 получают соответствующий нитрил, N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-2-(2-цианпиридин-4- ил)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты.

Пример 57
По аналогии с примером 3 из нитрила, полученного в примере 56, получают [6-(2-бензилоксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H- тетразол-5-илпиридин-4-ил] амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, t_пл 202-204^oC (из CH₃CN).

Пример 58
По аналогии с примером 1 из бензилоксиэтанола натрия и 6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты получают [6-(2-бензилоксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4- ил)пиримидин-4-ил] амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты и из нее взаимодействием с триметилсилилцианидом в кипящем триэтиламине по аналогии с примером 2 получают соответствующий нитрил, а именно, N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-2-(2-цианпиридин-4-ил)-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты.

Пример 59
По аналогии с примером 3 из 4-изопропил-N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)- 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида получают [6-(2-бензилоксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-[2-(1H-тетразол- 5-ил)пиридин-4-ил] пиримидин-4-ил] амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты, t_пл 236-237^oC (из CH₃CN).

Пример 60
По аналогии с примером 6 из 4-трет-бутил-N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)- 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида получают соответствующий иминоэфир и из него взаимодействием с NH₄Cl в CH₃OH при комнатной температуре получают 4-трет-бутил-N-[2-[2-(аминоиминометил)пиридин-4-ил] -6-(2-гидроксиэтокси)- 5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид.

Пример 61
По аналогии с примером 6 из 4-трет-бутил-N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)- 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида получают соответствующий иминоэфир и из него взаимодействием с NH₂OH•HCl в CH₃OH при комнатной температуре получают 4-трет-бутил-N-[2-[2-(гидроксиаминоиминометил)пиридин-4-ил] - 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид.

Пример 62
По аналогии с примером 6 из 4-трет-бутил-N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)- 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида получают соответствующий иминоэфир и из него взаимодействием с 3н. HCl при комнатной температуре получают этил-4-[4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)- 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил] пиридин-2-карбоксилат.

Пример 63
Обработкой сложного эфира, полученного в примере 62, 1н. метанольным раствором гидроксида натрия при комнатной температуре и подкислением реакционной смеси уксусной кислотой получают соответствующую 4-[4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту.

Пример 64
а) По аналогии с примером 1 взаимодействием 4-трет-бутил-N-[6- хлор-(3-цианфенил)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида и натриевой соли этиленгликоля получают 4-трет-бутил-N-[2-(3-цианфенил)- 6-(гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид в виде белого вещества, t_пл 197-198^oC (из EtOAc).

Получение исходного вещества:
По аналогии с параграфом б) примера 1 взаимодействием 1,3-дицианбензола с метилатом натрия в метаноле с последующей обработкой хлоридом аммония получают 3-цианбензамидингидрохлорид и из него взаимодействием с диэтил-(2-метоксифенокси)малонатом получают рац. -3-[5-(2-метоксифенокси)-4,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2- ил] бензнитрил в виде белого вещества. Из этого соединения с помощью PCl₅ и POCl₃ получают 3-[4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-2-ил] бензнитрил, t_пл 155-156^oC (из EtOAc). Путем взаимодействия с 4-трет-бутилбензолсульфонамидом калия получают 4-трет-бутил-N-[6-хлор-2-(3-цианфенил)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин- 4-ил] бензолсульфонамид.

Пример 65
По аналогии с примером 3 взаимодействием 4-трет-бутил-N-[2-(3- цианфенил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4- ил] бензолсульфонамида, азида натрия и хлорида аммония в ДМФ получают 4-трет-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(3-1H- тетразол-5-илфенил)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид в виде твердого вещества.

Пример 66
По аналогии с примером 4 взаимодействием 4-трет-бутил-N-[6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(3-1H-тетразол-5-илфенил)пиримидин- 4-ил] бензолсульфонамида и α-пиридилкарбонилазида получают 2-[6-(4-трет-бутилфенилсульфонил)-5-(2-метоксифенокси)-2-(3-1H- тетразол-5-илфенил)пиримидин-4-илокси]этилпиридин-2-илкарбамат, t_пл 138-139^oC.

Пример 67
По аналогии с примером 1 взаимодействием 4-трет-бутил-N-[6-хлор-2-(3- цианфенил)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамида и натриевой соли бензилоксиэтанола получают N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-2-(3-цианфенил)- 5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] -4-трет-бутилбензолсульфонамид, t_пл 120-122^oC (из EtOAc).

Пример 68
По аналогии с примером 3 взаимодействием N-[6-(2-бензилоксиэтокси)- 2-(3-цианфенил)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] -4-трет- бутилбензолсульфонамида, азида натрия и хлорида аммония в ДМФ получают N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(3-1H- тетразол-5-илфенил)пиримидин-4-ил] -4-трет-бутилбензолсульфонамид в виде светло-желтой пены.

Пример 69
По аналогии с примером 1 взаимодействием 4-трет-бутил-N-[6-хлор- 2-(4-цианфенил)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамида и натриевой соли этиленгликоля получают 4-трет-бутил-N-[2-(4-цианфенил)- 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид в виде светло-коричневатого вещества, t_пл 169-170^oC (из EtOAc).

Получение исходного вещества:
Взаимодействием 1,4-дицианбензола с метилатом натрия в метаноле с последующей обработкой хлоридом аммония получают 4-цианбензамидингидрохлорид, который применяют на следующей стадии без дополнительной очистки, и из него взаимодействием с диэтил-(2-метоксифенокси)малонатом получают рац.-4-[5-(2-метоксифенокси)-4,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидропиримидин- 2-ил]бензнитрил в виде желтого вещества, t_пл > 250^oC. Из этого соединения с помощью PCl₅ и POCl₃ получают 4-[4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]бензнитрил в виде коричневатого вещества, t_пл 179-180^oC (из EtOAc). Путем взаимодействия с 4-трет-бутилбензолсульфонамидом калия окончательно получают 4-трет-бутил-N-[6-хлор-2-(4-цианфенил)-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид.

Пример 70
По аналогии с примером 3 взаимодействием 4-трет-бутил-N-[2-(4- цианфенил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4- ил]бензолсульфонамида, азида натрия и хлорида аммония в ДМФ получают 4-трет-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(4-1H- тетразол-5-илфенил)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид в виде белого вещества.

Пример 71
По аналогии с примером 1 взаимодействием 4-трет-бутил-N-[6-хлор- 2-(4-цианфенил)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамида и натриевой соли бензилоксиэтанола получают N-[6-(2-бензилоксиэтокси)- 2-(4-цианфенил)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]-4-трет- бутилбензолсульфонамид, t_пл 158-159^oC (из EtOAc).

Пример 72
По аналогии с примером 3 взаимодействием N-[6-(2-бензилоксиэтокси)- 2-(4-цианфенил)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] -4-трет- бутилбензолсульфонамида, азида натрия и хлорида аммония в ДМФ получают N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(4-1H- тетразол-5-илфенил)пиримидин-4-ил] -4-трет-бутилбензолсульфонамид в виде пены.

Пример 73
а) Раствор, содержащий 2,1 г (3,4 ммоля) 4-трет-бутил-N-[6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4- ил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида в 40 мл абсолютного ТГФ, обрабатывают 2 мл 1-(трет-бутилдиметилсилил)имидазола и выдерживают при температуре 50^oC и при перемешивании в течение 1 часа. Раствор упаривают при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из метиленхлорида и изопропилового эфира. Таким образом получают 4-трет-бутил-N-[6-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этокси]-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4- ил]бензолсульфонамид, t_пл 237-239^oC (с разложением).

б) Раствор, содержащий 366,5 мг (0,5 ммоля) 4-трет-бутил-N-[6-[2-(трет- бутилдиметилсиланилокси)этокси]-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5- илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида в 30 мл абсолютного ТГФ, обрабатывают при комнатной температуре 112,2 мг (1 ммоль) трет-бутилата калия и суспензию выдерживают при температуре 40^oC и при перемешивании в течение 30 минут. К прозрачному раствору добавляют 1 мл этилбромида и раствор выдерживают при температуре 40^oC в течение 4 дней. После этого раствор упаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в смеси метиленхлорида и простого эфира (1:1) и органический раствор трижды промывают 0,5н. NaHCO₃, а затем водой. Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле с циклогексаном-EtOAc (1: 1). Сначала получают 100 мг 4-трет-бутил-N-[6-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этокси- 2-[2-(2-этил-2H-тетразол-5-ил)пиридин-4-ил]-5-(2-метоксифенокси)пиримидин- 4-ил] бензолсульфонамида, а затем 100 мг 4-трет-бутил-N-[6-[2-(трет- бутилдиметилсиланилокси)-2-[2-(1-этил-1H-тетразол-5-ил)пиридин-4-ил]- 5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамида.

в) Раствор, содержащий 90 мг 4-трет-бутил-N-[6-[2-(трет- бутилдиметилсиланилокси)этокси-2-[2-(2-этил-2H-тетразол-5-ил)пиридин- 4-ил]-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида в 4 мл смеси CH₃CN/H₂O (1:1), обрабатывают 5 каплями трифторуксусной кислоты и выдерживают при комнатной температуре в течение 24 часов. 3атем ацетонитрил выпаривают при температуре 30^oC под пониженным давлением и водную фазу обрабатывают сначала 1н. NaOH, затем ледяной уксусной кислотой до pH 4 и экстрагируют простым эфиром. Органические экстракты промывают H₂O, сушат над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 4-трет-бутил-N-[2-[2-(2-этил-2H-тетразол-5-ил)пиридин-4-ил] -6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид в виде желтоватой пены. Аналогично этому из 4-трет-бутил-N-[6-[2-(трет- бутилдиметилсиланилокси)-2-[2-(1-этил-1H-тетразол-5-ил)пиридин-4-ил] - 5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида получают 4-трет-бутил-N-[2-[2-(1-этил-1H-тетразол-5-ил)пиридин-4-ил] -6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид в виде желтоватой пены.

Пример А
Таблетки, содержащие следующие ингредиенты, могут быть получены стандартным способом:
Ингредиенты на таблетку, мг:
Соединение формулы I - 10,0-100,0
Лактоза - 125,0
Кукурузный крахмал - 75,0
Тальк - 4,0
Стеарат магния - 1,0
Пример Б
Капсулы, содержащие следующие ингредиенты, могут быть получены стандартным способом:
Ингредиенты на капсулу, мг:
Соединение формулы I - 25,0
Лактоза - 150,0
Кукурузный крахмал - 20,0
Тальк - 5,0
Пример В
Растворы для инъекции могут иметь следующий состав:
а)
Соединение формулы I, например, двунатриевая соль 4-трет-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H- тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамида - 3,0 мг
Желатин - 150,0 мг
Вода для инъекций - До 1,0 мл
б)
Соединение формулы I, например, двунатриевая соль 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин- 4-ил)пиримидин-4-иламида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты - 5,0 мг
Желатин - 150,0 мг
Вода для инъекций - До 1,0 мл
в)
Соединение формулы I, например, двунатриевая соль 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин- 4-ил)пиримидин-4-иламида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты - 5,0 мг
Желатин - 150,0 мг
Вода для инъекций - До 1,0 мл
Пример Г
500 мг соединения формулы I суспендируют в 3,5 мл Myglyol 812 и 0,08 г бензилового спирта. Этой суспензией заполняют емкость, снабженную дозирующим клапаном. 5,0 г фреона 12 под давлением вводят в емкость через клапан. Фреон растворяют в смеси Myglyol-бензиловый спирт путем встряхивания. Эта аэрозольная емкость содержит приблизительно 100 однократных доз, которые могут подаваться из емкости по отдельности.

Как видно из описания, все соединения формулы I характеризуются значениями IC₅₀ меньше 50 пМ и pA₂ выше чем 8,1.

В табл.3 приводятся данные для значений IC₅₀ и pA₂ для ряда других соединений.

В этой таблице нашли свое отражение и соединения 11b и 15b (из соответствующих примеров), у которых R² обозначает цианогруппу, и которые демонстрируют такую же активность, как и другие соединения этого круга. Указанные соединения, где R² - цианогруппа, служат и промежуточными веществами, трансформация которых приводит к получению других заявленных активных производных сульфонамидов.

Изобретение относится к новым сульфонамидам общей формулы I, где R¹-R⁸, A и B имеют значения, указанные в формуле, которые являются ингибиторами эндотелина и могут применяться для лечения заболеваний, связанных с активностями эндотелина, таких, как повышенное кровяное давление, а также к фармацевтическим композициям на их основе. 2 с. и 11 з.п.ф-лы, 3 табл.

1. Соединения формулы I

где R¹ обозначает фенил или фенил, замещенный галогеном, (C₁ - C₇)алкилом, (C₁ - C₇)алкоксигруппой, (C₁ - C₇)алкилендиоксигруппой, карбоксилом или трифторметилом, или обозначает гетероциклил, выбранный из моно- или бициклических 5- или 6-членных гетероциклов с кислородом, азотом или серой в качестве гетероатома;
R² обозначает тетразолил, тетразолил, замещенный (C₁ - C₇)алкилом, цианогруппу, карбоксил, (C₁ - C₇)алкоксикарбонил, гидроксиметил, формил, карбамоил, тиокарбамоил, амидино- или гидроксиамидиногруппу;
R³ обозначает группу -O-(CR^aR^b)_n-OR⁹;
R⁴ - R⁸ обозначают водород, (C₁ - C₇)алкоксигруппу или галоген;
R⁹ обозначает водород, бензил, бензил, замещенный в фенильном кольце галогеном, (C₁ - C₇)алкилом, (C₁ - C₇)алкоксигруппой, (C₁ - C₇)алкилен-диоксигруппой, карбоксилом или трифторметилом, или обозначает группу -C(O)NHR¹⁰;
R¹⁰ обозначает (C₁ - C₇)алкил, фенил, фенил, замещенный галогеном, (C₁ - C₇)алкилом, (C₁ - C₇)алкоксигруппой, (C₁ - C₇)алкилендиоксигруппой, карбоксилом или трифторметилом, или обозначает пиридил или пиридил, замещенный одной или двумя (C₁ - C₇)алкильными группами;
R^a и R^b обозначают водород или (C₁ - C₇)алкил;
n равно 2, 3 или 4;
A и B обозначают CH или один из символов A или B обозначает азот, а другой обозначает CH;
или фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I. 2. Соединения по п.1, в которых A и B обозначают CH. 3. Соединения по п. 1, в которых один из символов A или B обозначает азот. 4. Соединения по п.1, в которых A обозначает азот, а B обозначает CH. 5. Соединения по одному из пп.1 - 4, в которых R² обозначает тетразолильный остаток. 6. Соединения по одному из пп.1 - 5, в которых R¹ обозначает фенил или пиридил, которые монозамещены (C₁ - C₇)алкилом, R³ обозначает -O(CH₂)_nOH, -O(CH₂)_nO-бензил, -O(CH₂)_nOC(O)NHR¹⁰ и n равно 2. 7. Соединения по одному из пп. 1 - 5, в которых R⁴ обозначает (C₁ - C₇)алкоксигруппу и R⁵ - R⁸ обозначают водород, или R⁴ обозначает галоген, R⁷ обозначает (C₁ - C₇)алкоксигруппу и R⁵, R⁶ и R⁸ обозначают водород. 8. Соединения по п.5, представляющие собой 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты. 9. Соединения по п. 5, представляющие собой 4-трет-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид, 2-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этилпиридин-2- илкарбамат, N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид, N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4-метилбензолсульфонамид, N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4-метоксибензолсульфонамид, N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4-метилсульфанилбензолсульфонамид, 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 1,3-бенздиоксол-5-сульфоновой кислоты, N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -3,4-диметоксибензолсульфонамид, N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -2,5-диметоксибензолсульфонамид, 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид пиридин-3-сульфоновой кислоты, 4-трет-бутил-N-[5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид, [5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] амид 1,3-бенздиоксол-5-сульфоновой кислоты, [5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты, 4-трет-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-[6-(1H-тетразол-5-ил)пиридин-2-ил] пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид, 2-[5-(2-метоксифенокси)-6-фенилсульфониламино-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этилпиридин-2-илкарбамат, 2-[5-(2-метоксифенокси)-6-(4-метилфенилсульфониламино)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этилпиридин-2-илкарбамат, 2-[5-(2-метоксифенокси)-6-(4-метилфенилсульфониламино)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этил-1,3-бенздиоксол-5-илкарбамат, 2-[5-(2-метоксифенокси)-6-(4-метоксифенилсульфониламино)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этилпиридин-2-илкарбамат, 2-[5-(2-метоксифенокси)-6-(4-метоксифенилсульфониламино)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этил-1,3-бенздиоксол-5-илкарбамат, 2-[5-(2-метоксифенокси)-6-(4-метилсульфанилфенилсульфониламино)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этилпиридин-2-илкарбамат, 2-[6-(1,3-бенздиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси]этилпиридин-2-илкарбамат, 2-[6-(1,3-бенздиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этил-1,3-бенздиоксол-5-илкарбамат, 2-[6-(3,4-диметоксифенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этилпиридин-2-илкарбамат, 2-[5-(2-метоксифенокси)-6-(2,5-диметоксифенилсульфониламино)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-2-илокси] этилпиридин-2-илкарбамат, 2-[5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)-6-пиридин-3-илсульфониламинопиримидин-4-илокси] этилпиридин-2-илкарбамат, 2-[5-(2-метоксифенокси)-6-пиридин-3-илсульфониламино-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этил-1,3-бенздиоксол-5-илкарбамат, 2-[5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-илсульфониламино)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этилпиридин-2-илкарбамат, 2-[6-(5-изопропилпиридин-2-илсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этилпиридин-2-илкарбамат, 2-[6-(5-изопропилпиридин-2-илсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этил-1,3-бенздиоксол-5-илкарбамат, 2-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этилпиридин-2-илкарбамат, 2-[6-(1,3-бенздиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этилпиридин-2-илкарбамат, 2-[5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(5-изопропилпиридин-2-илсульфониламино] -2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-2-ил)пиримидин-4-илокси]этилпиридин-2-илкарбамат, 2-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-2-ил)пиримидин-4-илокси] этилпиридин-2-илкарбамат, N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4-трет-бутилбензолсульфонамид, [6-(2-бензилоксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил] амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, [6-(2-бензилоксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-ил)пиридин-4-ил] пиримидин-4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты, 4-трет-бутил-N-[2-[2-(1-этил-1H-тетразол-5-ил)пиридин-4-ил] -6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид. 10. Соединения по п.1, представляющие собой 4-трет-бутил-N-[2-(3-цианфенил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид, 4-трет-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(3-1H-тетразол-5-илфенил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид, 2-[6-(4-трет-бутилфенилсульфонил)-5-(2-метоксифенокси)-2-(3-1H-тетразол-5-илфенил)пиримидин-4-илокси] этилпиридин-2-илкарбамат, N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-2-(3-цианфенил)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] -4-трет-бутилбензолсульфонамид, N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(3-1H-тетразол-5-илфенил)пиримидин-4-ил]-4-трет-бутилбензолсульфонамид, 4-трет-бутил-N-[2-(4-цианфенил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид, 4-трет-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(4-1H-тетразол-5-илфенил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид, N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-2-(4-цианфенил)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] -4-трет-бутилбензолсульфонамид, N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(4-1H-тетразол-5-илфенил)пиримидин-4-ил] -4-трет-бутилбензолсульфонамид. 11. Соединения по п.2, представляющие собой 4-трет-бутил-N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид, N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид, N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] -4-метилбензолсульфонамид, N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] -4-метоксибензолсульфонамид, N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] -4-метилсульфанилбензолсульфонамид, 2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-иламид 1,3-бенздиоксол-5-сульфоновой кислоты, N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] -3,4-диметоксибензолсульфонамид, N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] -2,5-диметоксибензолсульфонамид, 2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-иламид пиридин-3-сульфоновой кислоты, 2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-иламид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, 2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-иламид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты, 4-трет-бутил-N-[5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид, 5-(2-хлор-5-метоксифенокси)2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-4-иламид 1,3-бенздиоксол-5-сульфоновой кислоты, 5-(2-хлор-5-метоксифенокси)2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-4-иламид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты, 4-трет-бутил-N-[2-(6-цианпиридин-2-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид, N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-2-(2-цианпиридин-4-ил)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] -4-трет-бутилбензолсульфонамид, N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-2-(2-цианпиридин-4-ил)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты, 4-трет-бутил-N-[2-[2-(аминоиминометил)пиридин-4-ил]-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид, 4-трет-бутил-N-[2-[2-(гидроксиаминоиминометил)пиридин-4-ил] -6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид, этил-4-[4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил] пиридин-2-карбоксилат, 4-[4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил] пиридин-2-карбоновая кислота. 12. Соединения по п.1, представляющие собой N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид, N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4-метилбензолсульфонамид, N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4-метоксибензолсульфонамид, N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4-метилсульфанилбензолсульфонамид, 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 1,3-бенздиоксол-5-сульфоновой кислоты, N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -3,4-диметоксибензолсульфонамид, N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -2,5-диметоксибензолсульфонамид, 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид пиридин-3-сульфоновой кислоты, 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты, 4-трет-бутил-N-[5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид, 5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 1,3-бенздиоксол-4-сульфоновой кислоты, 5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты. 13. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора связывания эндотелина, включающая действующее вещество и обычные носители и адъюванты, отличающаяся тем, что в качестве действующего вещества она содержит соединения формулы I по любому из пп.1 - 12.