СУЛЬФОНАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ Российский патент 2001 года по МПК C07D239/52 C07D405/04 C07D403/12 C07D405/14 C07D401/14 C07D401/12 A61K31/505 A61K31/506 A61K31/5377 A61P9/00 A61P9/12 C07D405/04 C07D307/00 C07D239/00 C07D403/12 C07D239/00 C07D257/04 C07D405/14 C07D317/10 C07D239/00 C07D307/00 C07D405/14 C07D213/00 C07D239/00 C07D307/00 C07D401/14 C07D239/00 C07D213/00 C07D257/04 C07D401/12 C07D213/00 C07D239/00 

Настоящее изобретение относится к новым сульфонамидам и их применению в качестве лекарственных средств. Изобретение относится, в частности, к новым соединениям формулы I

где
R¹ означает фенил, замещенный фенил или замещенный гетероциклил;
R² означает фенил или замещенный фенил;
R³ означает гидрокси, (низший)алкокси или остаток -NR⁴R⁵;
R⁴ означает водород или остаток -R⁶;
R⁵ означает водород или остаток -(CH₂)_mR⁶, или
R⁴ и R⁵ вместе со связанным с ними N-атомом означают N-гетероциклический остаток;
R⁶ означает фенил, замещенный фенил, циклоалкил, гетероциклил, (низший)алкил, гидрокси-(низший)алкил, амино- (низший)алкил, карбокси-(низший)алкил или (низший)алкоксикарбонил- (низший)алкил;
R^a означает водород, (низший)алкил или гидрокси;
R^b означает водород или (низший)алкил;
X означает кислород или серу;
Y означает кислород или серу;
Z означает водород, (низший)алкил, арил, арил-(низший)алкил, гетероциклил или гетероциклил-(низший)алкил;
m означает 0, 1 или 2; и
n означает 0, 1 или 2;
и к их применимым в фармацевтике солям.

Фенильные радикалы могут быть замещены на (низший)алкил, (низший)алкокси, метилендиокси, этилендиокси, (низший)алканоил, гидрокси, амино, моно- либо ди-(низший)алкиламино и/или галоген. Используемое в данном контексте понятие "(низший)" означает группы с 1-7 C-атомами, предпочтительно с 1-4 C-атомами. Алкильные и алкоксигруппы, а также алкильные группы в качестве фрагментов алканоильных групп могут быть линейными или разветвленными. Примерами таких алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил. Галоген означает фтор, хлор, бром и иод, причем предпочтителен из них хлор.

Примерами гетероциклильных остатков являются моно- или бициклические 5- и 6-членные гетероциклические остатки с кислородом, азотом либо серой в качестве гетероатома, такие, как 2- и 3-фурил, пиримидинил, 2-, 3- и 4-пиридил, 2- тетразолил-4-пиридил, 1,2- и 1,4-диазинил, морфолино, 2- и 3- тиенил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пирролил и тетразолил, которые могут быть замещены, например, на (низший)алкил, (низший)алканоил, гидрокси, (низший)алканоилокси, (низший)алкокси, (низший)алкоксикарбонил, формил, амино, моно- либо ди-(низший)алкиламино или галоген. Образованные R⁴ и R⁵ N-гетероциклические остатки представляют собой предпочтительно моноциклические 6-членные гетероциклильные остатки, которые могут содержать еще один атом кислорода или атом азота, такие, как морфолино, пиперидино, пиперазино и N⁴-(низший) алкилпиперазино.

Предпочтительные остатки R¹ представляют собой замещенный на (низший) алкил или на (низший) алкокси фенил и моноциклические, содержащие атом азота гетероциклильные остатки, такие как пиридил, прежде всего 2-пиридил, которые могут быть замещены, предпочтительно однократно, на (низший) алкил. Предпочтительные остатки R² представляют собой фенил, замещенный на (низший) алкокси и/или галоген. Предпочтительные остатки R³ представляют собой гидрокси и -NR⁴R⁵, где R⁴ является водородом, a R⁵ является фенилом или тетразолилом. R^a представляет собой предпочтительно водород или гидрокси. R^b представляет собой предпочтительно водород. X и Y представляют собой предпочтительно кислород. Z представляет собой предпочтительно водород, n означает предпочтительно 0 или 1.

Соединения формулы I и их соли представляют собой ингибиторы рецепторов эндотелина. Поэтому они могут применяться для лечения заболеваний, обусловленных активностью эндотелина, прежде всего нарушений в системе кровообращения таких как гипертония, ишемия, спазмы кровеносных сосудов и стенокардия.

Соединения формулы I и их соли могут быть получены согласно изобретению благодаря тому, что в соединении формулы II

где А представляет собой переводимый в карбоксильную группу остаток, a R¹, R², X, Y, Z, R^a, R^b и n имеют указанные выше значения, остаток А трансформируют в карбоксильную группу, при необходимости в полученном и таким путем соединении формулы I, в которой R³ представляет собой гидрокси, гидроксильную группу R³ трансформируют в (низшую) алкоксигруппу либо в группу -NR⁴R⁵ или в фармацевтически применимую соль.

Примерами остатков А являются прежде всего формиловая группа и остаток фуран-2-ил. Эти остатки по известной методике путем обработки окислителями можно трансформировать в карбоксильную группу, причем имеющиеся в исходном материале формулы II группы, не инертные по отношению к применяемому окислителю, такие, как гидроксильные группы, целесообразно защищать. Окислителем, пригодным для окисления формиловой группы до карбоксильной группы, является, например, перманганат калия. Окисление можно проводить в соответствующем инертном растворителе, например, бензоле, в присутствии краун-эфира при комнатной температуре. Четко указанная в формуле I гидроксильная группа, а также обозначенные через R^a и/или имеющиеся в R¹ гидроксильные группы могут быть защищены по известной методике в виде эфира, такого, как ацеталь, или в виде кеталя, например, ацетонида. Фуран-2-иловую группу можно окислять до карбоксильной группы путем обработки периодатом, например, периодатом натрия, в присутствии хлорида рутения (III) в двухфазной системе, содержащей CCl₄, ацетонитрил и воду.

Соединения формулы II являются новыми и также являются предметом настоящего изобретения. Соединения формулы II, в которых А представляет собой формиловый остаток, могут быть получены из соответствующих метиловых соединений (ср. европейскую патентную публикацию ЕР-А-0526708) окислением, например, двуокисью селена (ср. европейскую патентную публикацию EP-A-0601386).

Соединения формулы II, в которых А представляет собой фуран-2-иловый остаток, a Y означает кислород или серу, могут быть получены исходя из соединений формулы
CH₃OOCCH(R²X)COOCH₃
путем конденсации с помощью 2-фураниламидина до 2-фуран-2-ил-(5-ХR²)-пиримидин-4,6-диола, обмена OH-групп на Cl обработкой POCl₃, взаимодействием производного 4,6-дихлорпиримидина сначала с сульфонамидной солью формулы R¹SO₂NHM, а затем с соединением формулы
MY'CH₂(CR^aR^b)_nCH₂OB,
где Y' представляет собой кислород или серу, М представляет собой катион, например, катион щелочного металла, такой, как Na⁺ или К⁺, а B представляет собой защитную группу и где при необходимости обозначенная через R^a гидроксильная группа представлена в защищенной форме.

Образованная таким путем карбоксильная группа может быть трансформирована по известной методике в сложный (низший) алкиловый эфир (R³ означает (низший)алкокси) либо в амид (R³ означает -NR⁴R⁵) или в фармацевтически применимую соль. Примерами фармацевтически применимых солей являются соли щелочных металлов, такие, как соль натрия и соль калия, и соли щелочноземельных металлов, такие, как соль кальция и соль магния.

Соединения формулы I обладают селективным ингибирующим действием по отношению к эндотолиальным рецепторам А и В (ET_A и ET_B), что подтверждают описанные ниже серии опытов:
I. Ингибирование связывания эндотелина с рекомбинантным ET_A-рецептором
кДНК, кодирующую человеческий ET_A-рецептор плаценты человека, клонировали (см. M.Adachi, Y.-Y. Yang, Y.Furuichi и C-Miyamoto, BBRC 180. 1265-1272) и экспрессировали в системе бакуловирус-клетки насекомых. Инфицированные бакуловирусом клетки насекомых из ферментера объемом 23 л центрифугировали через 60 ч после инфекции (3000 x g, 15 мин, 4^oC), затем ресуспендировали в трис-буфере (5 мМ, pH 7,4, 1 мМ MgCl₂) и повторно центрифугировали. После повторного ресуспендирования и центрифугирования клетки суспендировали в том же самом буфере и замораживали при температуре -120^oC. Разрушение клеток происходило при оттаивании суспензии в этой гипотоничной буферной смеси. После повторного цикла замораживание/оттаивание суспензию гомогенизировали и центрифугировали (25000 x g, 15 мин, 4^oC). После суспендирования в трис-буфере (75 мМ, pH 7,4, 25 мМ MgCl₂, 250 мМ сахароза) 1 мл аликвотной пробы (содержание протеина приблизительно 3,5 мг/мл) оставляли на хранение при температуре -85^oC.

Для анализа реакции на связывание замороженные мембранные препараты оттаивали и после центрифугирования в течение 10 мин при 25000 x g и 20^oC ресуспендировали в буфере для анализа (50 мМ трис-буфер, pH 7,4, содержащий 25 мМ MnCl₂, 1 мМ ЭДТК и 0,5% сывороточного альбумина крови крупного рогатого скота). 100 мкл этой мембранной суспензии, содержащей 5 мг протеина, инкубировали с 50 мкл ¹²⁵I-эндотелина (удельная активность 2200 Ки/ммоль) в буфере для анализа (25000 импульсов/мин, конечная концентрация 20 пМ) и 100 мкл буфера для анализа, содержащего варьируемые концентрации тестируемого соединения. Инкубацию осуществляли в течение 2 ч при 20^oC или в течение 24 ч при 4^oC. Разделение свободных и связанных мембраной радиолигандов осуществляли путем фильтрации через фильтр из стекловолокна.

II. Ингибирование связывания эндотелина с мембранами плаценты человека (ET_B-рецептор) (ср. Life Sci. 44:1429 (1989))
Плаценту человека гомогенизировали в 5 мМ трис-буфере, pH 7,4, содержащем 1 мМ MgCl₂ и 250 мМ сукрозы). Гомогенизат центрифугировали при 3000 x g в течение 15 мин при температуре 4^oC, затем остаток, содержащий плазмомембранную фракцию центрифугировали при 72000 x g в течение 30 мин и осадок промывали 75 мМ трис-буфером, pH 7,4, содержащим 25 мМ MgCl₂. Затем осадок, полученный из соответственно 10 г оригинальной (исходной) ткани, суспендировали в 1 мл 75 мМ трис-буфера, pH 7,4, содержащего 25 мМ MgCl₂ и 250 мМ сукрозы, и замораживали в 1 мл аликвотной пробы при температуре -20^oC.

Для анализа реакции связывания замороженные мембранные препараты оттаивали и после центрифугирования в течение 10 мин при 25000 x g и 20^oC ресуспендировали в буфере для анализа (50 мМ трис-буфер, pH 7,4, содержащего 25 мМ MnCl₂, 1 мМ ЭДТК и 0,5% сывороточного альбумина крови крупного рогатого скота). 100 мкл этой мембранной суспензии, содержащей 35 мкг протеина, инкубировали с 50 мкл ¹²⁵I-эндотелина (удельная активность 2200 Ки/ммоль) в буфере для анализа (25000 импульсов/мин, конечная концентрация 20 пМ) и 100 мкл буфера для анализа, содержащего варьируемые концентрации тестируемого соединения. Инкубацию осуществляли в течение 2 ч при 20^oC или в течение 24 ч при 4^oC. Разделение свободных и связанных мембраной радиолигандов осуществляли путем фильтрации через фильтр из стекловолокна.

В таблице 1 представлено выявленное в этих сериях опытов ингибирующее действие соединений формулы I по отношению к ET_A- и ET_B-рецепторам, указанное как IC₅₀, т.е. как концентрация [мкМ], необходимая для ингибирования 50% удельного связывания ¹²⁵I-эндотелина.

Соединения формулы I благодаря их способности ингибировать связывание эндотелина могут применяться в качестве средств для лечения заболеваний, связанных с процессами, способствующими вазоконстрикции. Примерами таких заболеваний являются высокое кровяное давление, прежде всего легочная гипертония, а также субарахноидальная геморрагия. Другими показаниями для применения соединений согласно изобретению являются коронарная болезнь, сердечная недостаточность, ренальная и миокардиальная ишемия, почечная недостаточность, церебральная ишемия, инфаркт головного мозга, мигрени и синдром Рейно. Соединения согласно изобретению могут находить применение также при атеросклерозе, для предупреждения повторного стеноза после баллонной дилатации сосудов, воспалениях, язвах желудка и двенадцатиперстной кишки, язвах голени, грамотрицательном сепсисе, шоке, гломерулонефрите, почечных коликах, глаукоме, астме, при диализе и при терапии и профилактике диабетических осложнений и осложнений при введении циклоспорина, а также при других заболеваниях, обусловленных активностью эндотелина.

Соединения формулы I могут назначаться для орального, ректального, парентерального введения, например, внутривенного, внутримышечного, подкожного, интратекального или трансдермального; или их можно назначать для подъязычного приема или в виде офтальмологической композиции или же в виде аэрозоли. Примерами форм применения являются капсулы, таблетки, вводимые орально суспензии или растворы, суппозитории, растворы для инъекций, глазные капли, мази или растворы для спрея.

Предпочтительной формой применения является внутривенное, внутримышечное или оральное введение. Дозировка, в которой вводят эффективное количество соединений формулы 1, зависит от вида специфического действующего вещества, возраста и потребностей пациента, а также от формы введения. Как правило, суточная доза составляет от 0,1 до 100 мг/кг веса тела. Препараты, содержащие соединения формулы 1, могут включать в свой состав инертные или активные в фармакодинамическом отношении добавки. Так, например, таблетки или грануляты могут содержать ряд связующих веществ, эксципиентов, носителей или разбавителей. Жидкие препараты могут быть представлены, например, в виде стерильных, смешиваемых с водой растворов. Капсулы наряду с действующим веществом могут содержать дополнительно наполнители или загустители. Кроме того, могут использоваться вкусовые добавки, а также вещества, применяемые обычно в качестве консервантов, стабилизаторов, влагосохраняющих средств и эмульгаторов; равно как и соли для изменения осмотического давления, буферы и другие добавки.

Указанные выше носители и разбавители могут представлять собой органические либо неорганические вещества, такие, например, как вода, желатин, молочный сахар, крахмал, стеарат магния, тальк, гуммиарабик, полиалкиленгликоли и т.п. Условием использования всех этих вспомогательных веществ при изготовлении препаратов является их нетоксичность.

Нижеследующие примеры служат для более подробного пояснения изобретения.

Пример 1
а) В раствор из 4,6 г натрия в 150 мл метанола добавляли 25 г монометилового эфира резорцина и 37 г диметилового эфира хлормалоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивали при 45^oC в атмосфере аргона в течение 4 ч, после чего фильтровали и распределяли между толуолом и водой. Органическую фазу сушили с помощью сульфата натрия и растворитель отгоняли. Таким путем получали 40,7 г метилового эфира (RS)-(3- метоксифенокси)ацетуксусной кислоты в виде масла, МС:(M+H)⁺ 255.

б) В раствор метилата натрия из 450 мл метанола и 11,3 г натрия добавляли 17 г гидрохлорида ацетамидина и 40 г (RS)-(3- метоксифенокси)ацетуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 20^oC, после чего концентрировали и распределяли между толуолом и водой. Водную фазу с помощью 2H HCl устанавливали на pH 4 и перемешивали при 0^oC в течение 16 ч. Осадок отфильтровывали, промывали водой и простым эфиром и сушили. Таким путем получали 25,7 г 6-гидрокси-5-(3-метоксифенокси)-2- метил-3H-пиримидин-4-она в виде белого твердого вещества, МС: (M+H)⁺ 249.

в) В раствор из 11,9 г 6-гидрокси-5-(3- метоксифенокси)-2-метил-3H-пиримидин-4-она в 150 мл диоксана добавляли 24,5 мл основания Хюнига и 23,6 мл POCl₃. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 120^oC, после чего отгоняли избыточный реагент и диоксан. Остаток дважды концентрировали с помощью толуола и распределяли между хлороформом и водой. Органическую фазу промывали NaHCO₃ и водой, сушили и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле гексаном и дихлорметаном. Таким путем получали 9,1 г 4,6-дихлор-5-(3- метоксифенокси)-2-метилпиримидина в виде желтоватого масла, МС: (M+H)⁺ 286.

г) 9 г 4,6-дихлор-5-(3-метоксифенокси)-2- метилпиримидина и 17 г п-трет-бутилбензолсульфонамида калия в 35 мл сухого диметилсульфоксида нагревали в атмосфере аргона в течение 3 ч до 120^oC. Затем ДМСО отгоняли, остаток распределяли между этилацетатом и 1H соляной кислотой и органическую фазу промывали до нейтрального состояния. Затем органическую фазу сушили, растворитель выпаривали и остаток смешивали с 35 мл метанола. Таким путем получали 11,1 г п-трет-бутил-N-[6-хлор-5-(м- метоксифенокси)-2-метил-4-пиримидинил]бензолсульфонамида, t_пл 170^oC.

д) В раствор гликолята натрия из 35 г этиленгликоля и 1,66 г натрия добавляли 11 г п-трет-бутил-N-[6-хлор-5-(м-метоксифенокси)- 2-метил-4-пиримидинил]бензолсульфонамида. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 16 ч при температуре 95^oC, после чего смешивали со 100 мл 1H соляной кислоты и 50 мл воды и дважды экстрагировали порциями по 100 мл этилацетата соответственно. Органическую фазу промывали водой, сушили и упаривали. Остаток кристаллизовали из дихлорметана/изопропилового эфира. Таким путем получали 8,8 г п- трет-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-2-метил-5-(м- метоксифенокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамида, t_пл 139^oC, МС: (M+H)⁺ 488.

е) В раствор из 1 г п-трет-бутил-N-[6-(2- гидроксиэтокси)-2-метил-5-(м-метоксифенокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамида в 40 мл дихлорметана добавляли 0,2 г диметиламинопиридина и 3,9 мл ацетангидрида. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре 20^oC и с помощью насыщенного раствора NaHCO₃ устанавливали на pH 7. Органическую фазу промывали водой, сушили и упаривали. Остаток очищали на силикагеле хлороформом. Таким путем получали 1,1 г 2-[6-ацетил-(4-трет-бутилфенил-сульфонил)амино] -5- (3-метоксифенокси)-2-метилпиримидин-4-илокси] этилового эфира уксусной кислоты в виде пенистого вещества, МС: (M+H)⁺ 572.

ж) 0,2 г 2-[6-ацетил-(4-трет- бутилфенилсульфонил)амино]-5-(3-метоксифенокси)-2-метилпиримидин- 4-илокси]этилового эфира уксусной кислоты и 0,6 г двуокиси селена в 10 мл диоксана перемешивали в автоклаве при температуре 140^oC в течение 50 ч. Затем реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу сушили, растворитель отгоняли и остаток очищали на силикагеле хлороформом/метанолом в соотношении 95: 5. Таким путем получали 0,27 г 2-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-2- формил-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-4-илокси] этилового эфира уксусной кислоты в виде пенистого вещества, МС: (M+H)⁺ 544.

з) 0,27 г 2-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-2-формил-5-(3- метоксифенокси) пиримидин-4-илокси] этилового эфира уксусной кислоты и 0,19 г дициклогексил-18-краун-6 в 15 мл бензола перемешивали с 0,078 г перманганата калия в течение 16 ч при температуре 20^oC. Затем реакционную смесь распределяли между толуолом и водой. Органическую фазу сушили, выпаривали и остаток очищали на силикагеле хлороформом/метанолом. Таким путем получали 0,09 г 4-(2-ацетоксиэтокси)-6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино) -5-(3-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты в виде пенистого вещества, МС: (M-H)^- 558.

и) 0,09 г 4-(2- ацетоксиэтокси)-6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(3- метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты перемешивали в 4 мл метанола и 1,5 мл воды с 0,05 г карбоната натрия в течение 2 ч при температуре 20^oC. Затем метанол выпаривали и остаток распределяли между хлороформом и водной 1H соляной кислотой. Органическую фазу сушили и упаривали. Остаток очищали на силикагеле хлороформом/метанолом/водой в соотношении 60:35:5. Таким путем получали 0,034 г 6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-4-(2- гидроксиэтокси)-5-(3- метоксифенокси) пиримидин-2-карбоновой кислоты, МС: (M-H)^- 515,9.

Пример 2
Аналогично примеру 1 из 2-хлор-5-метоксифенола получали 4-(4-трет- бутилфенилсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(2- гидроксиэтокси)пиримидин-2-карбоновую кислоту, МС: (M-H)^- 550,2, через следующие промежуточные стадии:
а) метиловый эфир (RS)-(2-хлор-5-метоксифенокси)ацетуксусной кислоты,
б) 6-гидрокси-5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-2-метил-3H-пиримидин-4-он,
в) 4,6-дихлор-5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-2-метилпиримидин,
г) п-трет-бутил-N-[6-хлор-5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-2-метил-4- пиримидинил]бензолсульфонамид,
д) п-трет-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-2-метил-5-(2-хлор-5- метоксифенокси)-4-пиримидинил]бензолсульфонамид,
е) 2-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-хлор-5- метоксифенокси)-2-метилпиримидин-4-илокси]этиловый эфир уксусной кислоты,
ж) 2-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5- (2-хлор-5-метоксифенокси)-2-формилпиримидин-4-илокси]этиловый эфир уксусной кислоты,
з) 4-(2-ацетоксиэтокси) -6-(4-трет- бутилфенилсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метоксифенокси)пиримидин-2- карбоновая кислота.

Пример 3
Аналогично примеру 1 из 4,6-дихлор-5- (3-метоксифенокси)-2-метилпиримидина получали 4-(2- гидроксиэтокси)-5-(3-метоксифенокси)-6-(4- метоксифенилсульфониламино) пиримидин- 2-карбоновую кислоту, МС: (M-H)^- 490,3, через следующие промежуточные стадии:
a) N-[6-хлор-5-(3-метоксифенокси)-2-метилпиримидин-4-ил]-4- метоксибензолсульфонамид,
б) N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(3- метоксифенокси)-2-метилпиримидин-4-ил] -4- метоксибензолсульфонамид,
в) 2-[6-(4-метоксифенилсульфониламино) -5-(м-метоксифенокси)-2-метилпиримидин-4-илокси]этиловый эфир уксусной кислоты,
г) 2-[6-(4-метоксифенилсульфониламино)-5-(м- метоксифенокси)-2-формилпиримидин-4-илокси]этиловый эфир уксусной кислоты,
д) 4-(2-ацетоксиэтокси)-6-(4- метоксифенилсульфониламино)-5-(м-метоксифенокси)пиримидин-2- карбоновая кислота.

Пример 4
а) Аналогично примеру 1б) из 34 г этилового эфира (RS)-(3-метоксифенокси)ацетуксусной кислоты и 23 г 2-фураниламидина получали 15,6 г 2-фуран-2-ил-5-(3- метоксифенокси)пиримидин-4,6-диола в виде пенистого вещества, МС: (M+H)⁺ 300.

б) Аналогично примеру 1в) из 15,5 г 2-фуран-2-ил-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-4,6-диола и 43 мл POCl₃ получали 15,9 г 4,6-дихлор-2-фуран-2-ил-5-(3-метоксифенокси)пиримидина, t_пл 106^oC, МС: (M+H)⁺ 338.

в) Аналогично примеру 1г) из 1 г 4,6-дихлор-2-фуран-2-ил-5-(3-метоксифенокси)пиримидина и 1,5 г п-трет-бутилбензолсульфонамида калия получали 1,34 г 4-трет-бутил-N-[6-хлор-2-фуран-2-ил-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-4- ил]бензолсульфонамида, МС: (M-H)^- 513.

г) Аналогично примеру 1д) из 0,3 г 4-трет-бутил-N-[6-хлор-2-фуран-2-ил-5-(3- метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида и 12 мл DL- изопропилиденглицерола получали 0,25 г (RS)-4-трет-бутил-N-[6- (2,2- диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-2-фуран-2-ил-5-(3- метоксифенокси)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамида, t_пл 135^oC, МС: (M-H)^- 608.

д) В раствор из 0,25 г (RS)-4-трет-бутил-N-[6-(2,2- диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-2-фуран-2-ил-5-(3- метоксифенокси)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамида в 3,6 мл CCl₄ и 3,6 мл ацетонитрила добавляли раствор из 0,7 г периодата натрия и 0,015 г хлорида рутения в 10 мл воды. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре 20^oC и экстрагировали метиленхлоридом. Органическую фазу сушили и выпаривали. Остаток очищали на силикагеле хлороформом. Таким путем получали 0,04 г (RS)-4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино-6-(2,2- диметил[1,3] диоксолан-4-илметокси) -5- (3- метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты, МС: (M-H)^- 586.

е) Раствор из 0,033 г (RS)-4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино-6-(2,2- диметил[1,3] диоксолан-4-илметокси)-5-(3-метоксифенокси)пиримидин- 2-карбоновой кислоты в 2 мл диоксана смешивали с 1,3 мл 1H HCl и нагревали в течение 30 мин до 90^oC. После упаривания остаток хроматографировали с помощью элюентов хлороформ-метанол-вода в соотношении 60:35:5 и таким путем получали 0,007 г (RS)-6-(4-трет- бутилфенилсульфониламино)-4-(2,3-дигидроксипропокси)-5-(3- метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты в виде пенистого вещества, МС: (M-H)^- 546.

Пример 5
Аналогично примеру 4д) из 2- [6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-2-фуран-2-ил-5-(2- метоксифенокси)пиримидин-4-илокси] этилового эфира уксусной кислоты получали 4-(2-ацетоксиэтокси)-6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5- (2-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновую кислоту, МС: (M-H)^- 558, и из этой кислоты аналогично примеру 1и) получали 6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-4-(2-гидроксиэтокси) -5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновую кислоту, МС: (M-H)^- 516,4.

Пример 6
К раствору из 0,053 г 6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-4-(2- гидроксиэтокси)-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты в 5 мл ацетонитрила добавляли 0,02 мл основания Хюнига, 0,052 г хлорида бис(2- оксо-3-оксазолидинил)фосфиновой кислоты и 0,01 мл анилина. Через 3 ч реакционную смесь упаривали и распределяли между уксусным эфиром и водой. Органическую фазу сушили, упаривали и остаток очищали на силикагеле хлороформом. Таким путем получали 0,032 г фениламида 6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-4-(2- гидроксиэтокси)-5- (3-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты, t_пл 143^oC, МС: (M-H)^- 591.

Пример 7
Аналогично примеру 6 получали фениламид 4-(2-гидроксиэтокси)-5-(3-метоксифенокси)-6- (4-метоксифенилсульфониламино)пиримидин-2-карбоновой кислоты, МС: (M+H)⁺ 567.

Пример 8
Аналогично примеру 6 получали фениламид 6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5- (2-метоксифенокси)-4-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты, МС: (M-H)^- 591.

Пример 9 Аналогично примеру 6 получали фениламид 4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5- (2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(2- гидроксиэтокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты, МС: (M+H)⁺ 628.

Пример 10
Аналогично примеру 6 получали (1H-тетразол-5-ил)амид 4- (4-трет-бутилфенилсульфониламино)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(3- метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты, МС: (M-H)^- 583.

Пример 11
Аналогично примеру 4, разделы в), г), д), из 4,6-дихлор-2-фуран-2-ил-5-(3-метоксифенокси) пиримидина получали:
а) [6-хлор-2-фуран-2-ил-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-4- ил] амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
б) [2-фуран-2-ил-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(3-метоксифенокси)пиримидин -4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
в) 2-[6-[ацетил-(5-изопропилпиридин-2-илсульфонил)амино] -2-фуран-2- ил-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-4-илокси]этиловый эфир уксусной кислоты,
г) 4-[(2-ацетоксиэтокси)-6-(5-изопропилпиридин-2-илсульфонил) амино]-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновую кислоту, и затем аналогично примеру 1 получали 4-(2-гидроксиэтокси)-6-(5- изопропилпиридин-2-илсульфониламино)-5-(3-метоксифенокси) пиримидин-2-карбоновую кислоту, МС: (M-H)^- 503.

Пример 12
Аналогично примеру 4, разделы в), г), д), из 4,6-дихлор-2-фуран-2-ил-5-(3-метоксифенокси) пиримидина получали:
а) [6-хлор-2-фуран-2-ил-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
б) [2-фуран-2-ил-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(3-метоксифенокси) пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
в) 2-[2-фуран-2-ил-5-(3-метоксифенокси)-6- (5-метилпиридин-2-илсульфониламино)пиримидин-4-илокси]этиловый эфир уксусной кислоты,
г) 4-[(2-ацетоксиэтокси)-6-(5- изопропилпиридин-2-илсульфонил)амино]-5-(3- метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновую кислоту, и затем аналогично примеру 1 получали 4-(2-гидроксиэтокси)-6-(5-изопропилпиридин- 2-илсульфониламино)-5-(3-метоксифенокси) пиримидин-2- карбоновую кислоту, МС: (M-H)^- 475.

Пример 13
Аналогично примеру 6 может быть получен (1H-тетразол-5-ил)амид 4-(2-гидроксиэтокси)-5-(3-метоксифенокси)-6- (5-метилпиридин-2-илсульфониламино)пиримидин-2-карбоновой кислоты.

Пример 14
Аналогично примеру 4 может быть получена (R,S)-6-(2,3-дигидроксипропокси)-5-(3-метоксифенокси)-4- (5-метилпиридин-2-илсульфониламино)пиримидин-2-карбоновая кислота.

Пример 15
Аналогично примеру 6 может быть получен (1H-тетразол-5-ил)амид 6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино) -4-(2,3-дигидроксипропокси)-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-2- карбоновой кислоты.

Пример 16
Аналогично примеру 6 получали 4-трет-бутил-N-[6- (2-гидроксиэтокси)-5-(3-метоксифенокси)-2-(морфолин-4- илкарбоксил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид, МС: (M-H)^- 585.

Пример 17
Аналогично примеру 6 получали пиридин-3-иламид 4-(4- трет-бутилфенилсульфониламино)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(3- метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты, МС: (M-H)^- 592.

Пример 18
Аналогично примеру 6 получали (3-гидроксифенил)амид 4- (4-трет-бутилфенилсульфониламино) 6-(2-гидроксиэтокси) 5-(3- метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты, МС: (M-H)^- 607.

Пример 19
Аналогично примеру 6 получали (2-гидроксиметилфенил)амид 4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-6- (2-гидроксиэтокси)-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты, МС: (M+H)⁺ 623.

Пример 20
Аналогично примеру 6 получали (3-гидроксиметилфенил)амид 4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(3- метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты, МС: (M-H)^- 621.

Пример 21
Аналогично примеру 6 получали пиридин-3-иламид (RS)-4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-6- (2,3-дигидроксипропокси)-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты, МС: (M-H)^- 622.

Пример 22
Аналогично примеру 6 получали (3-гидроксифенил)амид (RS)-4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-6-(2,3- дигидроксипропокси)-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты, МС: (M-H)^- 637.

Пример 23
0,2 г 6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-4-(2-гидроксиэтокси)-5- (3-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты перемешивали в 5 мл диметилацетамида с 0,04 г гидрида натрия и 0,07 г 2-хлорпиримидина в течение 3 ч при температуре 20^oC, после чего нейтрализовали насыщенным раствором NH₄Cl. Затем реакционную смесь промывали этилацетатом. Водную фазу с помощью 1H HCl устанавливали на pH 2 и экстрагировали хлороформом. Органическую фазу сушили, растворитель выпаривали и остаток очищали на силикагеле хлороформом/метанолом/водой в соотношении 60:35:5. Таким путем получали 0,16 г 4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(3- метоксифенокси)-6-(2-пиримидин-2-илоксиэтокси)пиримидин-2- карбоновой кислоты, МС: (M+H)⁺ 596.

Пример А
Таблетки, содержащие следующие ингредиенты, могут изготавливаться по обычной методике:
Ингредиенты - 1 таблетка
Соединение формулы 1 - 10,0-100,0 мг
Лактоза - 125,0 мг
Кукурузный крахмал - 75,0 мг
Тальк - 4,0 мг
Стеарат магния - 1,0 мг
Пример Б
Капсулы, содержащие следующие ингредиенты, могут изготавливаться по обычной методике:
Ингредиенты - 1 капсула
Соединение формулы 1 - 25,0 мг
Лактоза - 150,0 мг
Кукурузный крахмал - 20,0 мг
Тальк - 5,0 мг
Пример В
Растворы для инъекций могут иметь следующий состав:
Соединение формулы 1 - 3,0 мг
Желатин - 150,0 мг
Фенол - 4,7 мг
Вода для инъекционных растворов - от 1,0 мл
Пример Г
В 3,5 мл миглиоля 812 и 0,08 г бензилового спирта суспендируют 500 мг соединения формулы I. Этой суспензией заполняют баллончик с дозирующим клапаном. Затем через клапан в баллончик подают под давлением 5,0 г фреона 12. Благодаря встряхиваниям фреон растворяется в смеси миглиоль/бензиловый спирт. Этот аэрозольный баллончик содержит примерно 100 разовых доз, которые могут применяться по отдельности.

Изобретение относится к новым сульфонамидным производным или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибитора действия рецепторов эндотелина и могут найти применение при лечении заболеваний, связанных с нарушением в системе кровообращения, таких как гипертония, ишемия, стенокардия, спазмы кровеносных сосудов, а также к фармацевтическому препарату на их основе. Сульфонамидные производные соответствуют общей формуле I, где R¹ означает фенил, замещенный низшим алкилом или низшим алкокси, замещенный гетероциклил, представляющий собой пиридил, замещенный низшим алкилом; R² означает фенил, замещенный низшим алкокси и/или галогеном; R³ означает гидрокси, низший алкокси или остаток -NR⁴R⁵; R⁴ означает водород или остаток -R⁶; R⁵ означает водород; или R⁴ и R⁵ вместе со связанным с ними N-атомом означают N-гетероциклический остаток, представляющий собой морфолин-4-ил; R⁶ означает фенил, фенил, замещенный гидрокси или гидрокси (низшим) алкилом, гетероциклил, выбранный из тетразолила или пиридила, и гидрокси(низший)алкил; R^a означает водород или гидрокси; R^b означает водород; Х означает кислород; Y означает кислород; Z означает водород, низший алкил, гетероциклил, представляющий собой пиримидин-2-ил; n означает 0 или 1; и их фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтический препарат, обладающий действием ингибитора эндотелина, содержит одно из соединений формулы I, обычные наполнители и вспомогательные вещества. 2 с. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Сульфонамидные производные формулы I

где R¹ означает фенил, замещенный низшим алкилом или низшим алкокси, замещенный гетероциклил, представляющий собой пиридил, замещенный низшим алкилом;
R² означает фенил, замещенный низшим алкокси и/или галогеном;
R³ означает гидрокси, низший алкокси или остаток -NR⁴R⁵;
R⁴ означает водород или остаток -R⁶;
R⁵ означает водород; или R⁴ и R⁵ вместе со связанным с ними N-атомом означают N-гетероциклический остаток, представляющий собой морфолин-4-ил;
R⁶ означает фенил, фенил замещенный гидрокси или гидрокси (низшим) алкилом, гетероциклил, выбранный из тетразолила или пиридила, и гидрокси (низший) аклил;
R^а означает водород или гидрокси;
R^b означает водород;
Х означает кислород;
Y означает кислород;
Z означает водород, низший алкил, гетероциклил, представляющий собой пиримидин-2-ил;
n означает 0 или 1;
и их фармацевтически приемлемые соли. 2. Соединения по п.1, в которых R¹ представляет собой фенил, замещенный низшим алкилом или низшим алкокси. 3. Соединения по пп. 1 и 2, в которых R¹ представляет собой пиридил, замещенный низшим алкилом. 4. Соединения по пп.1-3, в которых R² представляет собой фенил, замещенный низшим алкокси и/или галогеном. 5. Соединения по пп.1-4, где R³ представляет собой гидрокси или -NR⁴R⁵. 6. Соединения по п.2, представляющие собой
6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-4-(2-гидроксиэтокси)-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновую кислоту,
4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-2-карбоновую кислоту,
4-(2-гидроксиэтокси)-5-(3-метоксифенокси)-6-(4-метоксифенилсульфониламино)пиримидин-2-карбоновую кислоту,
(RS)-6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-4-(2,3, -дигидроксипропокси)-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновую кислоту,
6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-4-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновую кислоту,
фениламид 6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-4-(2-гидроксиэтокси)-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты,
фениламид 4-(2-гидроксиэтокси)-5-(3-метоксифенокси)-6-(4-метоксифенилсульфониламино)пиримидин-2-карбоновой кислоты,
фениламид 6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-4-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты,
фениламид 4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты,
(1Н-тетразол-5-ил)амид 4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты. 7. Соединение по п.3, представляющее собой 4-(2-гидроксиэтокси)-6-(5-изопропилпиридин-2-илсульфониламино)-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновую кислоту. 8. Соединения по пп.1-7, предназначенные для получения фармацевтической композиции, обладающей действием ингибитора рецепторов эндотелина. 9. Фармацевтический препарат, обладающий действием ингибитора эндотелина, содержащий одно из соединений по пп.1-7 и обычные наполнители и вспомогательные вещества.