ПРОИЗВОДНЫЕ МЕТАНАНТРАЦЕНА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИДОПАМИНЕРГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 1997 года по МПК C07D211/14 C07D211/44 C07D211/48 C07D211/52 C07C15/28 A61K31/445 

Изобретение относится к метанантраценовым соединениям, являющимся антагонистами допамина при Д рецепторах. Соединения проявляют антидопаминергическую активность и полезны для облегчения нейропсихиатрических расстройств, таких как психозы, в качестве антипсихотиков и в качестве нейролептиков. Кроме того, как Д₂ антагонисты, соединения согласно изобретению могут быть полезными для снижения интенсивности других расстройств, в которых играет роль допаминергическая активность, например желудочно-кишечные расстройства, рвоты, и поздняя дискинезия.

Согласно изобретению обеспечивается соединение формулы I (формула представлена наряду с другими формулами соответствующими римскими цифрами на фиг. 1-4), или фармацевтически приемлемая его соль, в которой
X и Y независимо выбирают из водорода, галоида, и (1-6C)алкокси;
R¹ выбирают из
(A) (1-6C)алкил,
(B) фенил и нафтил, каждый из которых может содержать 0-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из
(1-6C)алкил, (1-6C)алкокси, гидрокси, галоид, циано, нитро, фенил, бензилокси, бензоил, трифторметил; аминосульфонила, имеющего формулу SO₂NR^aR^b, и аминокарбонила, имеющего формулу CONR^cR^d, в которых R^a, R^b, R^c и R^d независимо выбирают из водорода, 2-пирролидинила, и (1-6C)алкила, или в которых R^a и R^b, и R^c и R^d, вместе с атомом азота, к которому каждый присоединен, образуют 5-членное или 6-членное гетероциклическое кольцо, в котором указанный азот является единственным гетероатомом; и
R^hRⁱN(1-3C) алкила, в котором R^h и Rⁱ независимо выбирают из водорода и (1-3C)алкила;
(C) фенил(1-3C)алкил и нафтил(1-3C)алкил, в которых фенил и нафтил части могут содержать 0-3 заместителей, выбранных из значений фенил и нафтил заместителей, данных в (B).

(D) пяти- и шестичленные гетероарильные кольца, содержащие от 1-3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и их производных, которые могут содержать 0-2 заместителя, выбранных из (1-6C)алкила, гидрокси, (1-6C)алкокси, которые могут содержать трифторметильную группу, (1-6C)алкоксикарбонил, (1-6C)гидроксиалкил, бензилокси, галоид, (1-3C)алкиламинокарбонил(1-3C)алкил, аминокарбонил, определенные в (B), R^eS(O)_n, R^fNH, и R^gS, в которых R^e и R^f независимо выбирают из водорода и (1-6C)алкила и n есть 0, 1 или 2, и R^g выбирают из (1-3C)алкилкарбониламинофенила и ди(1-3C) алкиламино(1-6C)алкила; и
(E) гетероарил(1-3C)алкил, в котором гетероарильная часть представляет собой пяти- или шестичленное кольцо, определенное в (D), и в котором гетероарильная часть может содержать 0-2 заместителя, выбранных из значений гетероарильных заместителей, данных в (D).

Изобретение, кроме того, обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы I, определенное выше, или фармацевтически приемлемую его соль, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

Изобретение также обеспечивает способ лечения нейропсихиатрических расстройств, включающий прием млекопитающим (включая человека) при необходимости такого лечения эффективного количества соединения формулы I, определенного выше, или фармацевтически приемлемой его соли.

В этом описании термины "алкил" и "алкокси" включают как неразветвленные, так и разветвленные цепные радикалы, однако следует понимать, что ссылки на индивидуальные радикалы, такие как "пропил" или "пропокси" заключают в себе только неразветвленный цепной ("нормальный") радикал, на разветвленные цепные изомеры, такие как "изопропил" или "изопропокси" ссылаются особо.

Термин "галоид" включает в себя фтор, хлор, бром и иод, если не оговорено особо.

Специалисту в данной области должно быть ясно, что соединения формулы I могут содержать асимметрически замещенный углерод и/или атом серы, и соответственно могут существовать и могут быть выделены в оптически активных и рацемических формах. Некоторые соединения могут проявлять полиморфизм. Следует понимать, что данное изобретение включает любую рацемическую оптически активную, полиморфную или стереоизомерную форму, или их смесь, и эта форма обладает свойствами, полезными при лечении психозов, причем в данной области хорошо известно, как приготовить оптически активные формы (например, путем разделения рацемической формы с помощью техники перекристаллизации, путем синтеза из оптически активных исходных веществ, путем хирального синтеза, или путем хроматографического разделения с использованием хиральной стационарной фазы) и как определить эффективность лечения психозов с помощью стандартных испытаний, описанных ниже.

Конкретные значения (1-6C)алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, и изогексил.

Конкретные значения (1-3C)алкила включают метил, этил и пропил.

Конкретные значения (1-6C)алкокси включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, неопентокси, гексокси и изогексокси.

Конкретные значения (1-3C)алкокси включают метокси, этокси и пропокси.

Конкретные значения пяти- и шестичленных гетероарильных колец, содержащих от 1-3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, включают 2, 3-, и 4-пиридил, 2-пиразинил, 2- и 4-пиримидинил, 3- и 4-пиридазинил, 3-, 4- и 5-изотиазолил, 2-, 4- и 5-оксазолил, 2-, 4- и 5-тиазолил, 4- и 5-оксадиазолил, 2- и 3-фурил, 2-, 4-, и 5-имидазолил, и 2- и 3-тиенил. Предшествующие кольца произвольно могут содержать заместители, ранее отмеченные.

Конкретные значения бенз-производных пяти- и шестичленных гетероарильных групп включают различные хинолинил, изохинолил и бензтиазолил группы, которые могут быть замещены, как определено ранее.

Конкретные значения (1-6C)гидроксиалкила включают гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-гидроксипроп-2-ил, 1-гидроксибутил, 2-гидроксибутил, и 3-гидроксибутил.

Более конкретные значения X и Y включают водород и галоид.

Более конкретные значения (1-6C)алкила включают значения (1-3C)алкила, включая метил, этил, пропил, изопропил и трет-бутил.

Более конкретные значения (1-6C)алкокси включают значения (1-3C)алкокси, включая метокси, этокси, пропокси и изопропокси.

Более конкретные значения пяти- и шестичленных гетероарильных колец, содержащих от 1-3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, включают 2, 3- и 4-пиридил, 3-, 4- и 5-изотиазолил, 2-, 4- и 5-тиазолил, и 2- и 4-имидазолил, и эти кольца могут быть произвольно замещены, как определено ранее.

Более конкретные значения бенз-производных пяти- и шестичленных гетероарильных групп включают 3-хинолил, 4-изохинолинил, 2-метокси-3-хинолил, 2-бензтиазолил, 6-метокси-2-бензтиазолил и 2-бензтиенил.

Более конкретные значения (1-6C)гидроксиалкила включают значения (1-3C)гидроксиалкила, включая гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксипропил, 2-гидроксипропил и 3-гидроксипропил.

Наиболее предпочтительные значения X и Y включают водород и хлор.

Более предпочтительным значением R¹ в виде (1-6C)алкила является трет-бутил (также упоминаемое здесь как 1,1-диметилэтильная группа).

Предпочтительные значения R¹ в виде фенила и нафтила, замещенные 0-3 заместителями, включают 2- и 3-метоксифенил, и фенил, замещенный в положении 2- или 3-аминосульфонилом формулы R^aR^bNSO₂, в котором R^a и R^b независимо выбирают из водорода, метила и этила.

Предпочтительные значения R¹ в виде пятичленного гетероарильного кольца, замещенного 0-2 заместителями, включают тиенил и фурил.

Предпочтительные значения R¹ в виде шестичленного гетероарильного кольца, замещенного 0-2 заместителями, включают 3-пиридил либо незамещенный или замещенный в 2-положении (1-6C) алкилтио, (1-6C)алкилсульфинил или (1-6C)алкокси.

Предпочтительное соединение имеет формулу I, в которой:
X и Y независимо выбирают из водорода и хлора;
R¹ выбирают из группы, состоящей из:
(i) трет-бутил;
(ii) 2- и 3-метоксифенил и фенил, замещенный в 2- или 3-положении аминосульфонилом формулы R^aR^bNSO₂, в которой R^a и R^b независимо выбирают из водорода, метила и этила;
(iii) тиенил, фурил, и 3-пиридил, произвольно замещенного в 2-положении (1-6C)алкокси, (1-6C)алкилтио или (1-6C)алкилсульфинилом.

Особенно предпочтительными соединениями являются:
1-((9S, 10S)-2-хлор-9,10-дигидро-9,10-метанантрацен-9- илметил)-4-(1,1-диметилэтил)пиперидин-4-ол;
1-(9,10-дигидро-9,10-метанантрацен-9-илметил)-4-(2-этилсульфинил-3-пиридил)пиперидин-4-ол;
1-(9,10-дигидро-9,10-метанантрацен-9-илметил)-4-(2-этилтио-3-пиридил)пиперидин-4-ол; и
1-(2-хлор-9,10-дигидро-9,10-метанантрацен-9-илметил)-4- (2-метокси-3-пиридил)пиперидин-4-ол.

Когда X есть хлор и Y есть водород, вообще, 9S, 10S стереохимия является предпочтительной. В этом случае, стереохимия может определяться взаимодействием хлорангидрида формулы III (G хлор) с хиральным соединением, таким как оксазолидинон формулы IV, с получением двух диастереомеров. Разделение и перекристаллизация с последующим определением структуры с помощью рентгеновского излучения дает абсолютную стереохимию в 9 и 10 положениях.

Соединение формулы I можно получить с помощью способов, которые включают способы, известные в химических областях производства структурно аналогичных соединений. Такие способы производства амида формулы I, определенного выше, обеспечивают дополнительные признаки изобретения наряду с химическими интермедиатами, включенными здесь, и иллюстрируются следующими методиками, в которых значения характерных радикалов являются такими, как определено выше, если не оговорено особо. Так, способ может быть осуществлен, в основном,
(a) обработкой пиперидона, имеющего формулу II соответствующим соединением формулы R¹Li в апротонном растворителе, таком как ТГФ. Соединение лития можно получить in situ путем взаимодействия соединения формулы R¹Z, в котором Z есть галоид группа или, в некоторых случаях водород, с соединением (1-6C)алкиллития, например н-бутиллитий, в основном при температуре в пределах от -20 до -100^oC.

(b) обработкой соответствующего амида формулы IIа подходящим восстанавливающим агентом, например литийалюминийгидридом или комплексом бороводород-диметилсульфид;
(c) обработкой альдегида формулы III (G есть водород) соответствующим пиперидином формулы IV в присутствии восстанавливающего агента, например такого как цианоборогидрида натрия:
(d) для соединения формулы I, в котором значение (1-6C)алкокси желательно для любого X и Y, путем обработки соответствующего соединения формулы I, в котором значение для X или Y есть гидрокси, с соответствующим галоид (1-6C)алкилом в присутствии основания (такого как гидрид щелочного металла). Реакцию можно проводить при температуре от 0^oC до комнатной температуры и в соответствующем растворителе, таком как ТГФ. Последовательность реакций для генерирования гидрокси предшественника иллюстрируется примерами 89-91.

При коммерческой недоступности необходимые исходные вещества для методик, таких как описаны выше, могут быть получены с помощью методик, которые выбирают из стандартных методик органической химии, методики, которые аналогичны синтезу известных, структурно подобных соединений, или методики, которые аналогичны выше описанной методике или методикам, описанным в примерах. Отмечается, что соединения, имеющие формулу R¹Z, могут быть получены по способам, аналогичным или сообщенным Brandsma et.al. Preparative Polar Organometallic Chemistry I, Springer-Verlag, 1^st edition, 1987. В дискуссии, которая следует из схем реакций, касающихся этого, использованы стандартные химические аббревиатуры и акронимы, включая: "Эт" для этила; "ТГФ" для тетрагидрофурана; "^тБу" для трет-бутила, "КТ" для комнатной температуры: "ДМСО" для диметилсульфоксида; "Ме" для метила, "Кбз" для карбобензилокси; и "Фе" для фенила. "Z" означает галоидгруппу, такую как хлор, когда ссылаются на Гриньяр агенты или соединения алкиллития.

Обычный интермедиат для получения соединений согласно изобретению представляет собой кислоту (G есть гидроксил) или галогенангидрид (G есть галоид группа, такая как хлор) формулы III. Этот интермедиат можно получить, как проиллюстрировано на схеме 1 (представленной наряду с другими схемами, упоминаемыми здесь) на страницах после примеров и формул). Антрахинон формулы 10 может быть восстановлен в соответствующий антрацен формулы 12, используя цинк и водный аммиак. Затем антрацен 12 может быть превращен в соответствующий 9-альдегид 14, используя окситрихлорид фосфора и N-метилформанилид. Реакцией альдегида 14 с винилацетатом (реакция Diels-Alder) получают соединенное мостиковой связью соединение 16, которое затем может быть окислено триоксидом хрома (в присутствии серной кислоты) в соответствующую кислоту 18. Кислота 18 затем может быть обработана тионилхлоридом (в, например, толуоле), чтобы получить соответствующий 9-галогенангидрид, с последующей обработкой азидом натрия (в, например, смеси воды и ацетона), получая соответствующий 9-хлорангидрид с последующим нагреванием (в, например, толуоле), достигая перегруппировку в соответствующий изоцианат, с последующей обработкой гидроксидом щелочного металла (в спирте, таком как этанол), превращая ацетильную группу в гидрокси и гидролизуя изоцианат в амин, при этом получая 9-амин 20. Амин 20 затем может быть обработан нитритом щелочного металлам (например, натрия) (в, например, уксусной кислоте), достигая сужение цикла и получая при этом 9-альдегид формулы 22. Альдегид 22 может быть окислен триоксидом хрома в присутствии серной кислоты с получением соответствующей 9-кислоты формулы 24 (соответствующей кислоте формулы III, G гидроксил). Соответствующий 9-хлорангидрид может быть получен обработкой кислоты 24 тионилхлоридом или оксалил хлоридом.

Отмечается, что если требуется 2,7-дигалоидзамещенный метаноантрацен, то он может быть получен, как иллюстрировано в примерах, исходя из (неразделенной) кислоты 24, которая монозамещена в 2-положении желаемым галоидзаместителем (например, хлором), хотя в обсуждении, которое следует, необходимо понимать, что оптически обогащенный изомер (такой как 26) может быть использован, если требуется соответствующий оптически обогащенный дигалоидозамещенный продукт. Кислота 24 может взаимодействовать с тионил хлоридом с получением соответствующего 9-хлорангидрида с последующим добавлением низшего спирта (такого как метанол или этанол), давая низший 9-алкил сложный эфир. 2-галоид сложный эфир затем может быть подвергнут нитрованию в 7-положении путем взаимодействия с подходящим нитрующим агентом, таким как комбинация трифторуксусного ангидрида с нитратом аммония в атмосфере инертного газа (например, азот). Эта реакция обычно дает смесь 2-галоид-6-нитро и 2-галоид-7-нитро позиционных изомеров, которые могут быть разделены путем обычных методик разделения, таких как перекристаллизация или флеш- хроматография на силикагеле. 2-галоид-7-нитроизомер может быть восстановлен в соответствующее 7-амино-2-галоидсоединение с помощью подходящего восстанавливающего агента, такого как двухлористое олово, и полученное таким образом 7-амино-2- галоидное соединение может быть превращено в соответствующий 2,7-дигалоид алкил сложный эфир путем взаимодействия с диазотирующим агентом, таким как трет-бутил нитрит, с последующей обработкой галогенидом двухвалентной меди, таким как хлористая медь или бромистая медь. Затем сложный эфир может быть расщеплен подходящим основанием (таким как гидроксид щелочного металла) с получением соответствующей 2,7-дигалоидзамещенной кислоты.

Далее отмечается, что если требуется окисленный замещенный метанантрацен (например, 2-хлор-7-метоксипроизводное), то он может быть получен, как иллюстрировано в примерах здесь, исходя из 7-амино-2-галоидпроизводного, как описано выше. Амин обрабатывают диазотирующим агентом, таким как трет-бутилнитрит, с последующей обработкой солью подходящей кислоты, такой как трифторуксусная кислота (соль, например, которая образуется карбонатом калия в трифторуксусной кислоте, как растворителе). Образующийся трифторацетат может быть гидролизован обычными способами и (1-6C) алкилгруппы могут быть связаны с кислородом обработкой основанием в присутствии соответствующего (1-6C)алкилгалоидного соединения (такого как йодистый метил).

Указанная при помощи R, S системы обозначения в схеме 1, кислота 24 является рацематом. Разделение рацемической кислоты 24 может быть достигнуто фракционной кристаллизацией диастереомерных солей, образуемых при добавлении хирального амина, такого как (+) псевдоэфедрин, из подходящего растворителя, такого как этанол, с получением оптически обогащенной кислоты 26. Обработка 26 тионил хлоридом дает соответствующий оптически обогащенный хлорангидрид. Оптически обогащенные интермедиаты могут быть использованы в хиральных синтезах для получения оптически обогащенных соединений согласно данному изобретению.

Амид формулы IIa может быть получен путем обработки хлорангидрида формулы III (G есть хлор) пиперидином формулы IV в присутствии основания, такого как триалкиламин, например триэтиламин.

Пиперидон формулы II может быть получен, как иллюстрировано в схеме II, путем окисления соответствующего гидроксипиперидина формулы 32, используя соответствующий окисляющий агент, такой как (1) триоксид хрома в присутствии серной кислоты и используя подходящий растворитель, такой как ацетон; (2) комплекс триоксид серы-пиридин в присутствии основания, такого как триалкиламин (причем триэтиламин показан в качестве иллюстрации) и используя подходящий растворитель, такой как комбинация метиленхлорида и ДМСО; или (3) комбинация оксалилхлорида и ДМСО с последующей обработкой основанием, таким как триэтиламин и, используя растворитель, такой как метилен хлорид.

Гидроксипиперидин формулы 32 может быть получен по любому из маршрутов, также иллюстрированным в схеме II. 9-Альдегид 22 может быть непосредственно обработан 4-гидроксипиперидином с последующим восстановлением (в присутствии осушителя, такого как молекулярные сита) цианоборогидридом натрия в подходящем растворителе, таком как метанол с получением гидроксипиперидина 32.

Альтернативно, 9-альдегид 22 можно сначала окислить и превратить в соответствующий 9-хлорангидрид, как ранее описано, и последующей обработкой 4-гидроксипиперидином либо в избытке, либо с добавленным основанием, таким как триалкиламин (например, триэтиламин), получить соответствующий амид 30. Затем может быть проведено восстановление амида 30 литийалюминийгидридом в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране для того, чтобы получить гидроксипиперидин 32.

Пиперидины, имеющие формулу IV, могут быть синтезированы, как иллюстрировано в схеме III. 4-Гидроксипиперидин 50 может быть подвергнут взаимодействию с карбобензилоксихлоридом (Кбз-Cl) в присутствии основания, такого как Et₃N, чтобы защитить азот пиперидина и тем самым получить соответствующий 1-(карбобензилокси)пиперидин-4-ол 52. Окислением пиперидин-4-ола 52 оксалилхлоридом и ДМСО и последующей обработкой основанием (Et₃N) и в растворителе, таком как метиленхлорид, получают соответствующий защищенный 4-пиперидон 54. Пиперидон 54 может быть обработан литийорганическим соединением R¹Li, или реактивом Гриньяра R¹MgZ, при температуре от -20 до -70^oC и в растворителе, таком как ТГФ или Et₂O с получением соответствующего защищенного гидроксипиперидина 56. С защищенного гидроксипиперидина 56 может быть снята зашита обработкой катализатором палладий-на-углероде (например, 10% Pd/C) и циклогексеном в растворителе, таком как этанол, тем самым получая желаемый гидроксипиперидин формулы IV.

Отмечается, что многие из исходных веществ для синтетических способов, описанных выше, являются коммерчески доступными и/или широко освещены в научной литературе.

Примерами подходящих фармацевтически приемлемых солей являются соли присоединения органических кислот, образуемые с кислотами, которые образуют физиологически приемлемый анион, например тозилат, метансульфонат, ацетат, тартрат, цитрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, α-кетоглутарат, и a-глицерофосфат. Могут быть получены приемлемые неорганические соли, такие как сульфат, нитрат и гидрохлорид. Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены, используя стандартные методики, хорошо известные в данной области, например путем взаимодействия соединения формулы I с подходящей кислотой, с получением физиологически приемлемого аниона.

При лучении психозов соединение формулы I обычно принимают в виде соответствующей фармацевтической композиции, которая включает соединение формулы I, определенное ранее, наряду с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, причем композиция подобрана для конкретного пути приема лекарственного препарата. Такие композиции обеспечивают дополнительный признак изобретения. Они могут быть получены, используя обычные методики и наполнители и связующие, и могут находиться в целом ряде форм позирования. Например, они могут быть в форме таблеток, капсул, растворов или суспензий для орального применения; в форме суппозиторий для ректального приема; в форме стерильных растворов или суспензий для применения путем внутривенных, внутривезикулярных, подкожных или внутримышечных инъекций или вливаний; или в форме пятна для трансдермального применения. Оральное применение является предпочтительным.

Доза соединения формулы I, которое принимают, должна непременно варьироваться согласно принципам, хорошо известным в данной области, с учетом маршрута применения, тяжести психотического заболевания, комплекции и возраста пациента. Обычно, соединение формулы I следует применять для теплокровного млекопитающего (такого как человек) так, чтобы достигалась эффективная доза, обычно ежедневная доза находится в пределах от около 0,01 до около 40 мг/кг веса тела. Например, если соединение назначают внутримышечно, то его применяют в пределах от около 0,01 до около 10 мг/кг веса тела. В случае орального приема его применяют в пределах от около 0,1 до около 40 мг/кг веса тела.

Специалисту в данной области должно быть очевидно, что соединение формулы I следует принимать совместно с другими терапевтическими и профилактическими средствами и/или медикаментами, которые медицински совместимы с ним. Обычно, соединения в пределах объема изобретения не проявляют какого-либо намека на токсичность при испытании на животных при дозе, кратной в несколько раз минимально эффективной.

Соединения формулы I являются антагонистами допамина Д-2 рецепторов и поэтому, как таковые, предсказываются полезными в качестве антипсихотических лекарственных препаратов. Д-2 антагонизм может быть показан с помощью стандартных испытаний, таких как антагонизм (³H)-спиперон связывания (Тест A), и/или антагонизм, вызванный апоморфином набора высоты, и вызванное апоморфином срыв плавания (Тест B).

Тест A.

Используемый анализ на связывание рецептора для измерения сродства различных соединений к подтипу допаминового (ДА) Д-2 рецептора представлял собой анализ, описанный Saller and Salama in J. Pharmacol. Exp. Ther. v. 236, p. 714, 1986.

В частности, использовали стриарные мембраны крас. Тканевые мембраны получали и промывали один раз в 50 объемах в соответствующем трис-HCl буфере. Для анализа связывания Д-2 рецептора стриарные мембраны суспендировали до конечной концентрации 8 мг/мл в 50 мМ трис-HCl с 40 нМ кетансерина, pH 7,7. Неспецифическое связывание Д-2 рецепторов измеряли в присутствии 1,0 mМ (+)-бутакламола. IC₅₀s(концентрация лекарственного препарата, которое дает 50% замещения) для замещения 0,5 нМ (³H) спиперона определяют, используя, по крайней мере, пять концентраций каждого лекарственного препарата в трех экземплярах. Полмиллилитра суспензии мембраны инкубируют с соединением, представляющим интерес, или наполнителем, или неспецифическим лекарственным средством, лигандом и соответствующим трис-HCl буфером. Конечный объем реакционной смеси доводят до 1 мл для каждой пробирки и инкубируют при 37^oC в течение 15 мин, чтобы способствовать связыванию и гарантировать равновесие. Фильтрующая система Brandel с фильтрами GF/B используется для отделения связанного от свободного лекарственного препарата. Количество лекарственного препарата, связанного с мембранами, определяют, используя жидкостной сцинтилляционный счетчик. IC₅₀ значения получают из регрессии по методу наименьших квадратов logit-log преобразования данных. Типичные IC₅₀ результаты этого теста составляют 3 нМ (наномоль) для соединения примера 49 и 12 нМ для соединения примера 5.

Тест B.

Самки Swiss-Webster мышей весом приблизительно 20 г лишались пищи в течение приблизительно 24 часов и затем им вводили орально различные дозы либо наполнителя, либо тестируемого агента в диапазоне доз ( N 20 мышей на обрабатываемую группу). 30 мин спустя им вводили апоморфин HCl по 1,25 мг/кг, подкожно, и помещали в удерживающие клетки. Удерживающие клетки составляли 9 см в ширину, 15 см в глубину и 30 см в высоту. Одна стенка имела 27 горизонтальных ступенек, расположенных с интервалом 1 см. Через 30 минут после введения апоморфина каждую мышь наблюдали непрерывно в течение 1 мин и записывали наивысшую и наинизшую ступеньку, достигаемую ее передними лапами. Среднее значение этих двух количественных показателей используют в качестве количественного показателя для наблюдаемой мыши. (Наивысший и наинизший количественные показатели составляли 27 и 0 соответственно). Немедленно после 1 мин периода наблюдения набора высоты каждую мышь помещали в круглую емкость для плавания на 2 мин и подсчитывали число заплывов. Высота емкости составляла 15 см и диаметр составлял 23 см. Круглый барьер размером 10,5 см в диаметре и имеющий высоту 17 см помещали в центр емкости, создавая канал для плавания шириной 8,75 см. Уровень воды составлял 5,5 см и вода поддерживалась при комнатной температуре. Метки помещали на полу и на стороне емкости с интервалом 180 градусов. "Заплыв" регистрировали каждый раз, когда мышь проплывала от одной метки до другой. Мышей наблюдали через верхние зеркала и число 180 градусных заплывов регистрировали для каждой мыши. На активность в этом тесте указывало уменьшение количественного показателя набора высоты, сопровождаемое увеличением количественного показателя заплывов при данной дозе тестируемого соединения. Типичные результаты в этом тесте для значений минимальной эффективной дозы составляли 1,3 мг/кг для соединения примера 49 и 20 мг/кг для соединения примера 5.

В целом, соединения считали активными, если они обеспечивали IC₅₀ значение 500 нМ или меньше в тесте A, и/или были активны при использовании оральной дозы 40 мг/кг или меньше в тесте B.

Изобретение иллюстрируется последующими неограничивающими его примерами, в которых, если не оговорено особо:
(I) температуры даны в градусах Цельсия (C); Операции выполняют при комнатной температуре или температуре окружающей среды, т.е. при температуре в пределах 18-25^oC.

(II) испарение растворителя проводят, используя роторный испаритель при пониженном давлении (600-4000 Па, 4,5-30 мм Hg) при температуре бани вплоть до 60^oC,
(III) флеш хроматографию проводят на Merck Kieselgel (Art 9385) или Baker Flash силикагеле; тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводят на Analtech 0,25 мм силикагеле на GHLF пластинах (Art 21521), поставляемых Analtech, Newark, DE, USA;
(IV) жидкостную хроматографию высокого давления (ЖХВД) для определения чистоты оптических изомеров хиральных соединений проводят либо на колонке 25 см x 4,6 мм Chiralcel^#OD или на колонке 15 см x 4,6 мм Ultron Ovomucoid, поставляемых JT Baker, Inc. ЖХВД анализы для большинства реакционных смесей и конечных продуктов проводят либо на 25 x 4,6 мм Supelcosil^# LC-8-DB колонке, поставляемых Supelco, State College, PA, USA, либо на 25 см x 4,6 мм Zorbax^# RX колонке.

(V) Вообще, ход реакций контролировали с помощью ТСХ и/или ЖХВД и времена реакции представлены только для иллюстрации;
(VI) точки плавления некорректны и (разл) указывает разложение, данные точки плавления представляют собой точки плавления, полученные для веществ, препарированных, как описано; полиморфизм может приводить к выделению веществ с различными точками плавления в некоторых синтезах;
(VII) все конечные продукты очищали с помощью ТСХ и/или ЖХВД и имели удовлетворительные спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и результаты микроанализа;
(VIII) выходы даны только для иллюстрации;
(IX) пониженные давления даны как абсолютные давления в паскалях (Па); другие давления даны как манометрические давления в барах;
(X) химические символы имеют их обычные значения: используют следующие сокращения: о (объем), в (вес), т. пл. (точка плавления), л (литры), мл (миллилитры), г (граммы), ммоль (миллимоли), мг (миллиграммы), мин (минуты), ч (час);
(XI) отношение растворителей дано в терминах объем:объем (об/об).

Пример 1. 1-(2-Хлор-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(3-пиридил)пиперидин-4-ол.

К охлажденному раствору (-90^oC) н-бутиллития (2,5 М в гексане, 2,40 мл, 6,0 ммоль, 1,5 эк) в тетрагидрофуране (40 мл) в атмосфере азота добавляют свежеперегнанный 3-бромпиридин (0,540 мл, 5,6 ммоль, 1,4 эк). Реакцию металлгалоидного обмена проводят при нагревании до -75^oC и выдерживают при такой температуре в течение 1,5 ч. В течение этого времени в темно-зеленом растворе выделяются тонкие (макро)- частицы. Раствор 1-(2-хлор-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинона (1,35 г, 4,0 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) фуране (10 мл) добавляют по каплям, что сопровождается значительным осветлением окраски раствора до темно-желтого. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 1 ч и охлаждают водой (50 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3 x 60 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и доводят до масла. Реакционную смесь очищают с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (80 мл, элюент: этилацетат), получая 1,35 г (81%) названного соединения в виде белого твердого вещества. Анализ с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) (R_f 0,20, этилацетат).

1H ЯМР (D₆ DMCO, 300 МГц) 8,69 (ш с, 1H), 8,41 (д, J 4,5 Гц, 1H), 7,83 (дт, J 8,0 Гц, 1H), 7,29 (м, 5H), 6,95 (м, 3H), 5,05 (с, 1H), 4,35 (с, 1H), 3,41 (м, 2H), 3,34 (с, 1H), 2,75 (м, 4H), 1,92 (м, 2H), 1,62 (м, 2H), МС (Cl, CH4) м/з 417 (M+1, 100), 419 (36), 445 (M + 29, 15), 399 (15).

Свободное основание растворяют в диэтиловом эфире, содержащем небольшое количество метиленхлорида, подкисляют эфирной HCl и суспензию гидрохлорида разбавляют дополнительным эфиром. Соль отфильтровывают, промывают свежим эфиром и сушат в вакууме (50^oC, 13 Па, 18 ч), получая белое твердое вещество, т. пл. 225-228^oC (разл.).

Анализ для C₂₆H₂₅ClN₂O•2,1HCl•H₂O:
Рассчитано, C 61,04, H 5,73, N 5,48
Найдено, C 60,91, H 5,64, N 5,29
Исходный пиперидинон получают следующим образом:
a. 2-Xлорантрацен.

Перемешиваемую суспензию 2-хлорантрахинона (1260 г, 5,19 моль) в концентрированном гидроксиде аммония (7,5 л) и воде (2,5 л) нагревают до 40^oC. Порошок цинка (845 г, 12,93 моль) добавляют одной порцией, изменяя окраску до темно-красной. Смесь перемешивают в течение 45 мин при 50^oC, затем осторожно обрабатывают второй порцией цинкового порошка (845 г). После добавления перемешиваемую смесь нагревают постепенно в течение 3 ч до 90^oC, затем выдерживают при 90-95^oC в течение 2 ч (красная окраска разрушается). Анализ ТСХ (силикагель; гексан:метиленхлорид (3:1)) подтверждает полную конверсию антрахинона ( R_f 0,35) до желаемого антрацена (R_f 0,80). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, по мере того как она охлаждается до комнатной температуры. Охлажденную смесь обрабатывают метиленхлоридом (4 л), перемешивают в течение 2 ч, затем фильтруют через Целит, чтобы удалить избыток цинка. Фильтровальный осадок промывают метиленхлоридом (6 x 1 л). Слой метиленхлорида отделяют от водного, затем обрабатывают 6н. соляной кислотой (3 л) и перемешивают в течение 2 ч. Первую порцию 2-хлорантрацена собирают фильтрацией и промывают водой (4 x 1 л). После вакуумной сушки получают светложелтый кристаллический продукт 804,6 г (т. пл. 220-221^oC). Метиленхлоридную часть фильтрата концентрируют в вакууме до 10% его первоначального объема. Так получают дополнительно 158,5 г желаемого соединения с суммарным выходом 963,1 г (87,2%).

1H ЯМР (CDCl₃) 8,39 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 7,96 (с, 4H). 7,49 (с, 2H), 7,36 (д, J 8,7 Гц, 1H).

b. 2-Хлор-9-формилантрацен.

N-метилформанилид (2,45 кг, 18,12 моль) обрабатывают оксихлоридом фосфора (2,66 кг, 17,35 моль) в течение 40 мин периода при температуре окружающей среды. Промежуточный Vils-meier комплекс перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем обрабатывают 2-хлорантраценом (описанным в примере 1a) (933 г, 4,53 моль) и о-дихлорбензолом (1,0 л). Полученную ярко-желтую смесь нагревают постепенно в течение 1,5 ч до 90^oC, и на этой стадии экзотермически растет температура реакции до 115^oC. Нагревание снимают до тех пор, пока экзотерм ослабнет (45 мин), спустя это время смесь нагревают в течение 9 ч при 90^oC, затем охлаждают. Анализ ТСХ (силикагель этилацетат:гексан 1:4) указывает на наличие небольшого количества непрореагировавшего антрацена (R_f 0,90), небольшое количество 3-хлоризомера (R_f 0,65) и 2-хлоризомера (R_f 0,58) в качестве основного компонента. Охлажденную реакционную смесь выливают в лед/вода (27 л), осаждая темно-коричневую смолу. Водный слой декантируют со смолы и экстрагируют метиленхлоридом (5 x 2 л). Объединенные экстракты используют для повторного растворения смолы. Метиленхлоридный раствор промывают 3н. соляной кислотой (4 x 1,5 л), затем водой (2 л), затем сушат над сульфатом магния. Экстракты отфильтровывают, затем фильтруют под давлением через слой силикагеля, элюируя метиленхлоридом до тех пор, пока требуемое соединение полностью не выделится. Элюент концентрируют на роторном испарителе, получая суспензию ярко-желтых кристаллов (в о-дихлорбензоле). Кристаллы собирают фильтрацией, промывают диэтиловым эфиром (2 x 500 мл), затем сушат в вакууме, получая 619 г (56,9%) требуемого 2-хлор-9-формилантрацена (т. пл. 148-150^oC).

1H ЯМР (CDCl₃) 11,35 (с, 1H), 9,02 (д, J 0,9 Гц, 1H), 8,81 (д, J 8,9 Гц, 1H), 8,56 (с, 1H), 7,98 (м, 1H), 7,90 (д, J 8,9 Гц, 1H), 7,66 (м, 1H), 7,53 (м, 1H), 7,42 (м, 1H).

c. 12-Ацетокси-2-хлор-9-формил-9,10-дигидро-9,10-этанантрацен (E и Z изомеры).

Смесь 2-хлор-9-формилантрацена (описанного в примере 1b) (100,0 г, 0,415 моль) и винилацетата (400 мл, 374 г, 4,34 моль) помещают в бомбу из нержавеющей стали (PARR) и нагревают при 200^oC (песочная баня) в течение 24 ч, затем охлаждают. Реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе, чтобы удалить избыток винилацетата, получая сырой продукт в виде рыжевато-коричневого кристаллического твердого вещества. Сырой продукт от нескольких загрузок, которые израсходовали 670,0 г (2,78 моль) 2-хлор-9-формилантрацена, объединяют. Растирание в порошок с диэтиловым эфиром (1,0 л) дает не совсем белое кристаллическое твердое вещество, которое собирают фильтрованием, промывают диэтиловым, эфиром (2x300 мл), затем сушат в вакууме, получая 629,0 г (69,1%) названного соединения (т. пл. 145-153^oC).

1H ЯМР (CDCl₃) 10,58 (с) и 10,64 (с, 1H), 7,63 (м) и 7,76 (д, J 1,5 Гц, 1H), 7,15 -7,36 (м, 6H), 5,46 (м, 1H), 4,29 (с, 1H), 2,55 (м, 1H), 1,88 (с) и 1,91 (с, 1H), 1,55 (м, 1H).

Выпаривание фильтратов и промывных вод дает толстый слой коричневого масла, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью растворителей метиленхлорид:гексан (1:1). Выделенное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси диэтилового эфир:гексан (1:1, 400 мл), получая дополнительно 175,5 г (19,3%) желаемого соединения.

d. 12-ацетокси-2-хлор-9,10-дигидро-9,10-этано-9-антрацен-карбоновая кислота (E и Z изомеры).

Перемешиваемый раствор 12-ацетокси-2-хлор-9-формил-3,10- дигидро-9,10-этанантрацена (описанного в примере 1c) (629,0 г, 1,925 моль), растворенного в ацетоне (8,0 л), обрабатывают реагентом Jones (1,50 л, приблиз. 1,93 моль, полученного как описано в Fieser Fieser Vol. 1: рр. 142) в течение периода 1 ч при 10-20^oC. После добавления реагента Jones реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Анализ ТСХ (силикагель, метиленхлорид) указывает на полное израсходование альдегида (R_f 0,73). Добавляют изопропанол (100 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч, чтобы погасить всякий избыток реагента Jones, что приводит к образованию белой суспензии над зелено-черным осадком (соли хрома). Белый супернатант сливают, и осадок промывают ацетоном (5x500 мл). Ацетоновые промывки объединяют с супернатантом и концентрируют на роторном испарителе до конечного объема 2 л. Остаток выливают в лед-вода (10 л) и перемешивают энергично в течение 5 ч, получая не совсем белое твердое вещество. Вещество собирают фильтрацией, промывают водой (3 x 1 л), затем сушат в вакууме, получая 665,3 г (количественный) требуемой карбоновой кислоты (т. пл. 270-273^oC (разл.)).

1H ЯМР (D₆-DMCO) 13,95 (с, 1H), 7,79 (м) и 7,87 (с, 1H), 7,12-7,45 (м, 6H), 5,27 (д, J 6,4 Гц, 1H), 4,48 (с, 1H), 2,35 (м, 1H), 1,81 (с) и 1,84 (с, 3H), 1,38 (м, 1H) ИК макс (KBr) 1690 см^-1, C=O, -COOH; 1740 см^-1, C=O, -COOCH₃
e. 12-Ацетокси-2-хлор-9,10-дигидро-9,10-этано-9-антрацен-9-илкарбонилхлорид (E и Z изомеры).

12-Ацетокси-2-хлор-9,10-дигидро-9,10-этано-9-антраценкарбоновую кислоту (описанную в примере 1d) (665,0 г, 1,94 моль) суспензируют в толуоле (8,0 л). Добавляют тионил хлорид (400 г, 3,36 моль) одной порцией при комнатной температуре, а затем каталитическое количество (2 мл) N,N-диметилформамида. Смесь постепенно нагревают до кипения (80^oC) в течение 1 ч, затем кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч, получая прозрачный янтарный раствор. Охлажденную реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе под форвакуумом, чтобы удалить толуол. Сырой хлорангидрид выделяют в виде воскообразного твердого вещества (804 г, 115% теоретически), и используют сырой в следующей реакции. Небольшую пробу вещества сушат под высоким вакуумом, чтобы получить образец для спектрального анализа.

1H ЯМР (CDCl₃) 7,87 (м, 1H), 7,18-7,40 (м, 6H), 5,57 (м, 1H), 4,29 (с, 1H), 2,58 (м, 1H), 1,91 (с) и 1,94 (с, 3H), 1,50 (м, 1H), ИК макс (чистая пленка): 1750 см^-1, C=O, -COOCH₃ 1790 см^-1, C=O, -COCl.

f. 12-Ацетокси-2-хлор-9,10-дигидро-9,10-этаноантрацен-9-илкарбонилазид (E и Z изомеры).

Сырой 12-ацетокси-2-хлор-9,10-дигидро-9,10-этано-9-антрацен-9-илкарбонилхлорида (описанного в примере 1e) 804 г, прибл. 1,94 моль) растворяют в ацетоне (8,0 л), и полученный раствор охлаждают при помощи бани с лед/метанол до -5^oC. Перемешиваемую смесь обрабатывают водным раствором азида натрия (380 г, 5,84 моль в 1,0 л воды), добавляемым в течение 30 мин. Полученную рыжевато-коричневую суспензию перемешивают в течение 3 ч при 0^oC, затем дают возможность нагреваться до комнатной температуры. Смесь концентрируют на роторном испарителе при 15-20^oC, используя форвакуум, чтобы удалить ацетон. Остаток распределяют между водой (5 л) и толуолом (5 л), перемешивают в течение 1 ч, затем отфильтровывают. Двухфазный фильтрат разделяют и водную часть экстрагируют толуолом (5 x 1 л). Толуольные экстракты используют для повторного растворения отфильтрованного осадка, выделенного ранее. Объединенные толуольные растворы промывают водяным раствором (2 л), затем сушат над сульфатом магния. Толуол фильтруют, затем концентрируют до 1/2 объема на роторном испарителе при 15-20^oC под форвакуумом. Это дает толуольный раствор ацилазида (выход, как предполагают, является количественным), который используют в следующей реакции. Небольшое количество раствора испаряют под высоким вакуумом, чтобы выделить образец ацилазида в виде беловатого клейкого твердого вещества для спектрального анализа.

1H ЯМР (CDCl₃) 7,80 (м, 1H), 7,16-7,33 (м, 6H), 5,39 (м, 1H), 4,27 (т, J 2,6 Гц, 1H), 2,50 (м, 1H), 1,89 (с) и 1,92 (с, 3H), 1,47 (м, 1H). ИК макс (нуйол): 1720 см^-1, C=O, -CON₃, 1750 см^-1, C=O, -COCH₃: 2160 см^-1, N=N=N.

g). 12-Ацетокси-2-хлор-9-изоцианато-9,10-дигидро-9,10-этаноантрацен (E и Z изомеры).

Толуольный раствор сырого ацилазида, выделенного в предыдущей реакции (прибл. 713,5 г, 1,94 моль в 6,0 л толуола) нагревают постепенно в течение 30 мин периода до 65^oC. На этой стадии происходит быстрое выделение азота, сопровождаемое выделением тепла, которое повышает температуру реакционной смеси до 95^oC. Нагревательную сетку удаляют до тех пор, пока экзотермическая реакция не закончится (30 мин), после чего реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, затем дают возможность охладиться. Толуол удаляют на роторном испарителе, используя форвакуум, выделяя сырой изоцианат в виде толстого слоя желтого масла (738,5 г, 112% от теории). Это вещество используют в последующей реакции без дальнейшей очистки. Образец масла сушат под высоким вакуумом, чтобы получить образец для спектрального анализа.

1H ЯМР (CDCl₃) 7,54 (м, 2H), 7,15-7,30 (м, 5H), 5,03 (м, 1H), 4,26 (т, J 2,6 Гц, 1H), 2,55 (м, 1H), 1,98 (с) и 2,00 (с, 3H), 1,56 (м, 1H). ИК макс (чистая пленка): 1750 см^-1, C=O, -COCH₃: 2260 см^-1, -N=C=O
h. 9-Амино-2-хлор-12-гидрокси-9,10-дигидро-9,10-этаноантрацен (E и Z изомеры).

Сырой изоцианат из предыдущей реакции (738,5 г, 1,94 моль) растворяют в абсолютном этаноле (7,0 л), получая светло-желтый раствор. Перемешиваемый раствор обрабатывают 20% раствором гидроксида натрия (800 г, 20,0 моль в 4,0 л воды), добавляемого одной порцией при комнатной температуре. Реакционная смесь немедленно окрашивается в красно-коричневый цвет при добавлении основания. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч, затем охлаждают. Анализ ТСХ (силикагель, метиленхлорид) указывает на полный расход изоцианата (R_f 0,80). Реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе, чтобы удалить этанол, оставляя водную суспензию продукта, который экстрагируют метиленхлоридом (3 x 5 л). Объединенные экстракты промывают водой (2 л) и соляным раствором (1 л), затем сушат над сульфатом магния. Фильтрацией, а затем удалением растворителя в вакууме, получают сырой аминоспирт в виде клейкого желто-коричневого твердого вещества. Растиранием в порошок с диэтиловым эфиром (1,0 л) получают чистое соединение в виде порошка кремовой окраски весом 445,8 г (84,5%) (т. пл. 164-167^oC).

1H ЯМР (CDCl₃) 7,09-7,43 (м, 7H), 4,21 (т, J 2,6 Гц, 1H), 3,77 (м, 1H), 2,35 (м, 1H), 2,25 (ш.с 3H), 1,48 (м, 1H).

i). 2-Хлор-9-формил-9,10-дигидро-9,10-метанантрацен.

9-Амино-2-хлор-12-гидрокси-9,10-дигидро-9,10-этаноантрацен (описанный в примере 1h) (445,5 г, 1,64 моль) растворяют в ледяной уксусной кислоте (4,0 л), и полученный раствор охлаждают до 10^oC. К реакционной смеси добавляют раствор нитрита натрия (340,0 г, 4,93 моль) в воде (1,4 л) на протяжении периода 1,75 ч. Температуру смеси поддерживают при 10^oC во время добавления нитрита и в течение 4 ч после этого. Смесь перемешивают в течение ночи и дают возможность нагреться до комнатной температуры. Анализ ТСХ (силикагель толуол: этилацетат (4: 1)) указывает на полное превращение аминоспирта (R_f 0,12) в 2-хлор-9-формил-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен (R_f 0,80). Реакционную смесь разбавляют водой (4 л), что вызывает осаждение красновато-коричневой смолы. Водный супернатант декантируют со смолы, разбавляют равным объемом раскрошенного льда, затем доводят pH до 5-6 твердым гидроксидом натрия. Полученную водную смесь экстрагируют этилацетатом (3 x 1,5 л). Объединенные этилацетатные экстракты используют для повторного растворения смолы, и полученный раствор промывают соляным раствором (2 x 1 л), затем сушат над сульфатом магния. Фильтрацией, а затем удалением растворителя в вакууме получают сырой продукт в виде толстого слоя коричневого масла. Очистка этого вещества при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюирование смесью растворителей метиленхлорид:гексан (1:1) приводит к получению толстого слоя желтого масла, которое кристаллизуется при стоянии (311,7 г, 74,6% ). Растирание в порошок со смесью диэтиловый эфир:гексан (1:6, 700 мл) дает первую порцию чистого названного соединения в виде кристаллического твердого вещества весом 224,1 г (53,6% т. пл. 91-92^oC).

1H ЯМР (CDCl₃) 10,39 (с, 1H), 7,50 (д, J 1,9 Гц, 1H), 7,39 (м, 1H), 7,31 (м, 1H), 7,20 (д, J 7,8 Гц, 1H), 7,01 (м, 3H), 4,37 (с, 1H), 2,80 (м, 2H).

Вещество, выделенное из маточных растворов и промывок, повторно очищают с помощью колоночной хроматографии, как описано ранее, получая дополнительно 65,0 г (15,5%) названного соединения.

j. 2-Хлор-9,10-дигидро-9,10-метано-9-антраценкарбоновая кислота.

К охлажденному раствору (0^oC) 2-хлор-9-формил-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацена (описанного в примере 1i ) (20,0 г, 78,5 ммоль) в ацетоне (260 мл) добавляют реагент Jones (24 мл; 27 г триоксида хрома, 23 мл воды, разбавленной до 100 мл раствора реагента) порциями. Реагент добавляют до тех пор, пока сохраняется оранжевая окраска. Реакционную смесь, содержащую значительное количество восстановленных солей хрома, нагревают до комнатной температуры. Растворители удаляют в вакууме и замещают водой (300 мл), насыщенной хлоридом натрия. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3x300 мл). Объединенные органические экстракты экстрагируют 2,5н. NaOH (3x400 мл). Основные водные экстракты подкисляют 3н. HCl, насыщенной хлоридом натрия, и экстрагируют этилацетатом (4 x 300 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, и концентрируют до не совсем белого твердого вещества. Методика дает 26,66 г (количественный) названного соединения. Дополнительной очистки не требуется.

1H ЯМР (D₆-DMCO, 300 МГц) 13,2 (нижнее поле), 7,46 (ш с, 1H), 7,36 (м, 3H), 7,02 (м, 3H), 4,45 (с, 1H), 2,67 (с, 2H), МС (Cl, CH4) м/з 271 (M + 1, 100), 273 (34), 299 (M + 29, 17), 253 (33), 243 (22), 227 (20).

k. 1-(2-Хлор-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илкарбонил)пиперидин-4-ол.

К раствору 2-хлор-9,10-дигидро-9,10-метано-9-антраценкарбоновой кислоты (описанной в примере 1j) (6,51 г, 24,1 ммоль) в толуоле (70 мл) добавляют тионилхлорид (2,28 мл, 31,3 ммоль, 1,3 эк). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником, контролируя выделение газа с помощью барбатера с минеральным маслом. Система достигает устойчивого состояния в пределах 40 мин, и в это время она слегка охлаждается и в нее добавляют порциями 4-гидроксипиперидин (6,08 г, 63,3 ммоль, 2,5 экв). Выделяется значительное количество тепла и реакционная смесь становится темной. Суспензию нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (200 мл) и промывают 3н. HCl (2 х 100 мл), 2,5н. NaOH (2 х 100 мл) и насыщенным соляным раствором (200 мл). Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до масла. Методика дает 6,95 г (82%) названного соединения в виде вязкого масла. Никакой очистки не требуется.

1H ЯМР (D₆-DMCO, 250 МГц) 7,63 (м, 1H), 7,21 (м, 6H), 4,41 (с, 1H), 4,18 (м, 1H), 3,65 (м, 2H), 3,25 (м, 2H), 2,76 (м, 2H), 1,90 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), МС (Cl, CH4) м/з 354 (M + 1,100), 356 (36), 382 (M + 29,19), 336 (27), 318 (9).

l. 1-(2-Хлор-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)пиперидин-4-ол.

К охлажденной суспензии (0^oC) 1-(2-хлор-9,10-дигидро-9,10- метаноантрацен-9-илкарбонил)пиперидин-4-ола (описанному в примере 1k) (6,95 г, 19,6 ммоль) в диэтиловом эфире (200 мл) под азотом добавляют литийалюминийгидрид (1,49 г, 39,2 ммоль, 8 экв. гидрида) порциями, суспензию перемешивают при 0^oC в течение 30 мин и нагревают до комнатной температуры. После 18 часов при комнатной температуре избыточный реагент осторожно гасят следующим образом в последовательности, вода (1,5 мл), 2,5н. NaOH (1,5 мл) и дополнительно вода (4,5 мл). Суспензию интенсивно перемешивают по тех пор, пока соли алюминия не станут гранулированным белым твердым веществом. Суспензию разбавляют этилацетатом (100 мл), сушат небольшим количеством безводного сульфата магния и фильтруют. Отфильтрованный осадок основательно промывают этилацетатом. Растворитель удаляют, получая 6,16 г (92%) названного соединения в виде белого твердого вещества. Дополнительной очистки не требуется. Анализ ТСХ (R^f 0,15, 50% этилацетат в гексане).

1H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц), 7,20 (м, 4H), 6,95 (м, 3H), 4,60 (с, 1H), 4,24 (с, 1H), 3,70 (м, 1H), 3,34 (с, 2H), 2,88 (м, 2H), 2,58 (с, 2H), 2,37 (м, 2H), 1,85 (м, 2H), 1,57 (м, 2H), МС (Cl, CH4) м/з 340 (M + 1,98), 342 (33), 322 (100), 368(M + 29,22), 114 (26).

m. 1-(2-Хлор-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинон.

К охлажденному раствору (-78^oC) оксалилхлорида (3,06 мл, 35,1 ммоль, 2 экв) в метиленхлориде (100 мл) под азотом добавляют перегнанный диметилсульфоксид (5,00 мл, 70,2 ммоль, 4 экв). После 10 мин добавляют 1-(2-хлор-9,10-дигидро-9,10- метаноантрацен-9-илметил)пиперидин-4-ол (описанный в примере 1l) (5,96 г, 17,5 ммоль) в виде раствора в метиленхлориде (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при -78^oC в течение 30 мин до добавления триэтиламина (19,6 мл, 140 ммоль, 8 экв). Охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры на протяжении 1,5 ч. Реакционную смесь выливают в 2,5н. NaOH (100 мл) и водную фазу экстрагируют метиленхлоридом (3 x 100 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до масла. Сырую реакционную смесь очищают с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (400 мл, элюент: 20% этилацетат в гексане), получая 5,53 г (93%) названного соединения. Анализ ТСХ (R^f 0,21, 20% этилацетат в гексане).

1H ЯМР (CDCl₃, 250 МГц) 7,26 (м, 1H), 7,13 (м, 3H), 6,95 (м, 3H), 4,28 (с, 1H), 3,49 (с, 2H), 2,94 (т, J 6,1 Гц, 4H), 2,62 (с, 2H), 2,43 (т, J 6,0 Гц, 4H) МС (Cl CH4) м/з 338 (M + 1,100), 350 (35), 366 (M + 29, 31)
Хлорметаноантраценовую кислоту разделяют следующим образом.

n. Оптическое разделение (9S, 10S) 2-хлор-9,10-дигидро-9,10- метано-9-антраценкарбоновой кислоты.

К раствору рацемической 2-хлор-9,10-дигидро-9,10-метано-9-антраценкарбоновой кислоты (описанной в примере 1j) (100 г, 0,37 моль) в этилацетате (1,5 л) и метаноле (75 мл) добавляют твердый (1S, 2S)-(+)-псевдоэфедрин (61,1 г, 0,37 моль). При эффективном перемешивании смесь нагревают до кипения, выдерживают при кипении с обратным холодильником в течение 30 мин и медленно охлаждают до 25^oC. Спустя минимум 2 ч взвесь отфильтровывают и промывают этилацетатом, получая обогащенную диастереомерную соль (88,6 г, 0,20 моль, 55% соотношение диастереомеров 80:20, как определено с помощью ЖХВД). Обогащенную соль суспендируют в 3% метанольном этилацетате (2,74 л), нагревают по кипения, и выдерживают при кипении с обратным холодильником в течение 30 мин. Суспензию охлаждают медленно до 25^oC, перемешивают в течение 2 ч, отфильтровывают и промывают этилацетатом, получая дополнительно обогащенную соль (70 г, 0,16 моль, 79% отношение диастереомеров 95:5, как определено с помощью ЖХВД). Обработкой обогащенной соли 5% метанольным этилацетатом, используя ту же самую методику, получают высокую обогащенную соль (60,0 г, 0,14 моль, 85% соотношение диастереомеров 99:1, определенное при помощи ЖХВД). Эту соль (60 г, 0 14 моль) добавляют к воде (1 л) и полученную суспензию подкисляют до pH 2-3 концентрированной соляной кислотой (15 мл) и затем экстрагируют диэтиловым эфиром (3 x 500 мл). Объединенные органические экстракты промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают до масла. Гексан добавляют и концентрируют в вакууме, получая энантиомерную обогащенную кислоту (36 г, 0,13 моль, 98% извлечение, соотношение энантиомеров 99:1, определенное при помощи ЖХВД) в виде белого твердого вещества. Кристаллизацией из смеси гексана (360 мл) и циклогексана (720 мл) получают энантиомерно чистую (9S, 10S)- 2-хлор-9,10-дигидро-9,10-метано-9-антраценкарбоновую кислоту в виде белого твердого вещества (30 г, 0,11 моль, 81%), т.пл. 172-173^oC. Альфа вращения (натрий D): + 101 градус (с=2 CHCl₃)
Анализ для C₁₆H₁₁ClO₂:
Рассчитано, C 70,99, H 4,10
Найдено, C 70,81, H 4,21
1H ЯМР 7,48-7,62 (м, 2H), 7,27-7,35 (м, 1H), 7,22 (д, J 7,8 Гц, 1H), 6,90-7,10 (м, 3H), 4,35 (с, 1H), 2,80-2,95 (м, 2H)
Анализ ЖХВД: Колонка: Ultron Ovomucoid (ES-OVM) 15 см x 6 мм.

Элюент: 15% ацетонитрил/85% водный KH₂PO₄ буфер (10 мМ), доведенный до pH 5,5 1 M гидроксидом калия. Поток: 1 мл/мин
Длина волны: 230 нм. Время удерживания: (+) энантиомер 15,4 мин / (-) энантиомер 19,6 мин.

(9R, 10R) 2-хлор-9,10-дигидро-метано-9-антраценкарбоновую кислоту выделяют следующим образом.

o. Используя методику, аналогичную методике, описанной в примере 1n, исключая использование (1R, 2R)-(-)-псевдоэфедринa в качестве разрешающего агента, получают (9R,10R)-(-)-2-хлор9,10-дигидро-9,10-метано- 9-антраценкарбоновую кислоту, т.пл. 169-170^oC. Альфа вращения (натрий D): 100,8 градуса (c 2,0, CHCl₃).

Анализ для C₁₆H₁₁ClO₂:
Рассчитано, C 70,99; H 4,10
Найдено, C 70,75; H 4,18
1H ЯМР 7,48-7,64 (м, 2H), 7,27-7,38 (м, 1H), 7,23 (д, J 7,8 Гц, 1H), 6,90-7,12 (м, 3H), 4,36 (с, 1H), 2,80-2,95 (м, 2H)
Пример 2. 1-(2-Xлор-9,10-дигидро-9,10-метанантрацен-9-илметил)-4- (6-хинолинил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, подобную описанной в примере 1, за исключением использования 7-бромхинолина, получают названное соединение с выходом 63% в виде белого твердого вещества, т.пл. 210-215^oC (разл.), свободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃, 250 МГц), 8,87 (дд, J 1,6, 4,2 Гц, 1H), 8,14 (д, J 7,1 Гц, 1H), 8,07 (д, J 8,9 Гц, 1H), 7,92 (д, J 1,9 Гц, 1H), 7,86 (дд, J 2,0, 8,8 Гц, 1H), 7,38 (дд, J 4,2, 8,3 Гц, 1H), 7,20 (м, 4H), 6,95 (м, 3H), 4,26 (с, 1H), 3,46 (с, 2H), 2,87 (м, 2H), 2,78 (м, 2H), 2,64 (д, J 1,4 Гц, 2H), 2,24 (м, 2H), 1,89 (с, 1H), 1,80 (м, 2H) МС (Cl, CH4) м/з 467 (M + 1,100), 469 (38), 495 (M + 29, 19), 449 (15) соль соляной кислоты:
Анализ для C₃₀H₂₇N₂OCl•2HCl•H₂O:
Рассчитано, C -64,58; H 5,60; N 5,02
Найдено, C -64,18; H 5,54; N 4,87
Пример 3. 1-(2-Xлор-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4- (3-хинолинил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, за исключением использования 3-бромхинолина, получают названное соединение с 50% выходом в виде белого твердого вещества, т.пл. 215-217^oC, cвободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃, 250 МГц) 9,07 (д, J 2,0 Гц, 1H), 8,21 (д, J 1,3 Гц, 1H), 8,09 (д, J 8,4 Гц, 1H), 7,80 (д, J 8,1 Гц, 1H), 7,69 (дд, J 7,5, 7,6 Гц, 1H), 7,53 (дд, J 7,6, 6,8 Гц, 1H), 7,22 (м, 4H), 6,98 (м, 3H), 4,28 (с, 1H), 3,48 (с, 2H), 2,96 (м, 2H), 2,79 (м, 2H), 2,65 (с, 2H), 2,43 (м, 2H), 2,03 (с, 1H), 1,84 (м, 2H) МС (Cl, CH4) м/з 467 (M + 1,100), 495 (M + 29,20), 449 (15), 469 (37) хлоргидратная соль:
Анализ для C₃₀H₂₇N₂OCl•2HCl•H₂O:
Рассчитано, C 64,58; H 5,60; N 5,02
Найдено, C 64,24; H 5,49; N 4,92
Пример 4. 1-(2-Xлор-9,10-дигидро-9,10-метанантрацен-9-илметил)-4- (2-тиазил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, за исключением использования 2-бромтиазола, получают названное соединение с 78% выходом в виде белого твердого вещества, т.пл. 195-199^oC (разл.), свободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 7,71 (д, J 3,2 Гц, 1H), 7,23 (м, 2H), 7,19 (М, 2H), 6,96 (м, 4H), 4,25 (ш с, 1H), 3,43 (с, 2H), 2,89 (м, 2H), 2,76 (м, 2H), 2,60 (д, J 1,4 Гц, 2H), 2,25 (м, 2H), 1,88 (м, 2H) МС (Cl, CH4) м/з 423 (M + 1,100), 425 (43), 451 (M + 29,10), 405 (17) хлоргидратная соль:
Анализ для C₂₄H₂₃ClN₂OS•2HCl•0,5H₂O:
Рассчитано, C 57,09, H 5,19, N 5,55
Найдено, C 56,94, H 5,03, N 5,23
Пример 5. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метанантрацен-9-илметил)-4-(3-пиридил)- пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, за исключением того, что исходят из 1-(9,10-дигидро-9,10-метанантрацен-9-илметил)-4-пиперидинона, получают названное соединение с 68% выходом в виде белого твердого вещества, т.пл. 188-190^oC (разл.), свободное основание:
1H ЯМР (D₆-DMCO, 300 МГц), 8,68 (д, J 2,2 Гц, 1H), 8,40 (дд, J 3,3 Гц, 1H), 7,84 (м, 1H), 7,28 (м, 5H), 6,92 (м, 4H), 5,03 (ш с 1H), 4,32 (ш с, 1H), 3,31 (с, 2H), 2,79 (м, 2H), 2,70 (м, 2H), 1,91 (м, 2H), 1,60 (м, 2H) МС (Cl, CH4) м/з 383 (M + 1,100), 411 (M + 29,13), 365 (17), 304 (11), 80 (16) хлоргидратная соль:
Анализ для C₂₆H₂₆N₂O•2HCl•0,7H₂O:
Рассчитано, C 66,72, H 6,33, N 5,99
Найдено, C 66,76, H 6,60, N 5,87
Исходный пиперидинон получают следующим образом.

a. 9,10-Дигидро-9,10-метано-9-антраценкарбоновая кислота.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 1j, за исключением того, что исходят из 9-формил-9,10-дигидро-9, 10-метанантрацена (получение литература: M.Sunagawa, et al. Chem. Pharm. Bull. Vol. 27(1979), рр. 1806-1812; Пат. США4224344 Sunagawa et al. Sumitomo, Ltd. сент. 23, 1980; Пат. США 4358620 Sunagava et al. Sumitomo, Ltd. ноябрь 9, 1982), получают названное соединение с 80% выходом в виде белого твердого вещества. МС (Cl, CH4) м/з 237 (M + 1,100), 265 (M + 29,10), 219 (22), 209 (15), 193 (20).

b. 1-(9,10-Дигидро-5,10-метанантрацен-9-илкарбонил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 1k, за исключением того, что исходят из 9,10-дигидро-9,10-метано-9-антраценкарбоновой кислоты (описанной в примере 5а) получают названное соединение с количественным выходом в виде вязкого масла. Анализ ТСХ (R_f 0,54, 10% метанол в хлороформе). МС (Cl, CH4) м/з 320 (M + 1,100), 348 (M + 29,22), 302 (16)
c. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)пиперидин-4-ол
Используя методику, аналогичную описанной в примере 1l, за исключением того, что исходя из 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илкарбонил)пиперидин-4-ола (описанного в примере 5b) получают названное соединение с выходом 88% в виде белого твердого вещества. Анализ ТСХ (R_f 0,59, 10% метанол в хлороформе). МС (Cl, CH4) м/з 306 (M + 1,100), 334 (M + 29,14), 288 (62), 114 (8).

d. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинон.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 1m, за исключением того, что исходят из 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)пиперидин-4-ола (описанного в примере 5c) получают названное соединение с 80% выходом в виде белого твердого вещества. Анализ ТСХ (R_f 0,31, 2% метанол в метилен хлориде). МС (Cl, CH4) м/з 304 (M + 1,100), 332 (M + 29,21).

Пример 6. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(3-фуранил)- пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, за исключением того, что исходят из 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинона (описанного в примере 5d) и применения 3-бромфурана, получают названное соединение с 71% выходом в виде белого твердого вещества, т.пл. 275-276^o (разл.) свободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 7,36 (м, 2H), 7,23 (дд, J 2,5, 5,6 Гц, 2H), 7,17 (дд, J 2,0, 5,4 Гц, 2H), 6,93 (м, 4H), 6,40 (м, 1H), 4,27 (с, 1H), 3,44 (с, 2H), 2,80 (м, 2H), 2,70 (дт, J 2,8, 11,2 Гц, 1H), 2.60 (д, J1,5 Гц, 2H), 1.99 (дт J 4,2, 12,1 Гц, 2H), 1,80 (м, 2H), 1,55 (с, 1H), МС (Cl, CH4) м/з 372 (M + 1,100), 400 (M + 29,21), 354 (57), 180 (16) хлоргидратная соль:
Анализ для C₂₅H₂₅NO₂•HCl•0,1H₂O:
Рассчитано, C 73,28, H 6,44, N 3,42
Найдено, C 73,24, H 6,49, N 3,30
Пример 7. 4-(5-Бром-2-метокси-3-пиридил)-1-(9,10-дигидро-9,10-метано- антрацен-9-илметил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, за исключением того, что исходят из 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинона (описанного в примере 5d) и применения 3,5-дибром-2-метоксипиридина (получение литература: J.M.Barger, J.K.Dulworth, M.T.Kenny, R.Massao, J. K.Daniel, T.Wilson, R.T.Sargent. J.Med.Chem. 1986, 29, 1590), получают названное соединение с выходом 63% в виде не совсем белого твердого вещества, т. пл. 250-251^oC (разл.), свободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃O, 300 МГц) 8,08 (д, J 2,3 Гц, 1H), 7,61 (д, J 2,3 Гц, 1H), 7,21 (м, 4H), 6,90 (м, 4H), 4,26 (с, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,56 (с, 1H), 3,47 (с, 2H), 2,36 (м, 2H), 2,77 (дт, J 2,6, 11,4 Гц, 2H), 2,60 (д, J 1,4 Гц, 2H), 1,96 (м, 4H), МС (Cl, CH4) м/з 491 (M + 1,100), 483 (89), 492 (37), 494 (26), 521 (M + 29,13), 473 (28) хлоргидратная соль:
Анализ для C₂₇H₂₇BrN₂O₂•HCl:
Рассчитано, C 61,43, H 5,35, N 5,31
Найдено, C 61,42, H 5,42, N 5,25
Пример 8. 4-(5-Хлор-2-метокси-3-пиридил)-1-(9,10-дигидро-9,10-метано- антрацен-9-илметил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, за исключением того, что исходят из 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинона (описанного в примере 5d) и применения 3-бром-5-хлор-2-метоксипиридина, получают названное соединение с выходом 25% в виде белого твердого вещества, т.пл. 195-200^oC, (разл), свободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃, 250 МГц) 7,99 (д, J 2,4 Гц, 1H), 7,50 (д, J 2,4 Гц, 1H), 7,20 (м, 4H), 6,93 (м, 4H), 4,27 (с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,58 (с, 1H), 3,47 (с, 2H), 2,82 (м, 4H), 2,60 (д, J 0,8 Гц, 2H), 2,00 (м, 4H)
МС (Cl, CH4) м/з 447 (M + 1,100), 475 (M + 29,18), 429 (34), 449 (36) хлоргидратная соль:
Анализ для C₂₇H₂₇ClN₂O₂•HCl•0,6H₂O:
Рассчитано, C 65,61, H 5,95, N 5,67
Найдено, C 65,48, H 5,76, N 5,58
Исходное производное метоксипиридина получают следующим образом.

a. 5-Хлор-2-метоксипиридин
Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 5,50 г, 115 ммоль, 2 экв) добавляют порциями к сухому метанолу (перегнанному над Mg, 25 мл) в атмосфере азота. К этому раствору добавляют 2,5-дихлорпиридин (10,0 г, 68 ммоль). После кипячения с обратным холодильником полученного раствора в течение 18 часов реакционную смесь охлаждают и обрабатывают избытком бикарбоната калия. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют до 50% ее первоначального объема, при этом раствор затвердевает. Твердое вещество промывают гексаном и объединенные промывки концентрируют до масла. Названное соединение очищают перегонкой под давлением (102^oC, 2400 Па), получая 6,30 г (65%) бесцветного масла. МС (Cl, CH4) м/з 144 (M + 1,100), 146 (44), 172 (M + 28,19), 124 (9)
b. 3-Бром-5-хлор-2-метоксипиридин.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 7, за исключением того, что исходят из 5-хлор-2-метоксипиридина (описанного в примере 8a), получают названное соединение с 41% выходом. МС (Cl, CH4) 222 (M + 1,74), 224 (100), 226 (24), 250 (5), 252 (6), 254 (1).

Пример 9. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(3-хинолинил)-пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, за исключением того, что исходят из 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинона (описанного в примере 5d) и применения 3-бромхинолина, получают названное соединение с выходом 44% в виде белого твердого вещества, т.пл. 205-207^oC свободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 9,06 (д, J 3,6 Гц, 1H), 8,20 (д, J 3,0 Гц, 1H), 8,08 (д, J 8,1 Гц, 1H), 7,80 (д, J 8,1 Гц, 1H), 7,68 (дд, J 6,0, 5,9 Гц, 1H), 7,54 (дд, J 8,5, 9,0 Гц, 1H), 7,23 (м, 4H), 6,94 (м, 4H), 4,30 (с, 1H), 3,52 (с, 2H), 2,98 (м, 2H), 2,78 (м, 2H), 2,64 (д, J 1,4 Гц, 2H), 2,24 (дт, J 3,9, 11,6 Гц, 2H), 1,99 (с, 1H), 1,83 (м, 2H) МС (Cl, CH4) м/з 433 (M + 1,17), 415 (4), 211 (12), 89 (100), 79 (45), 73 (13) хлоргидратная соль:
Анализ для C₃₀H₂₈N₂O•2HCl•2,5H₂O:
Рассчитано, C 65,45, H 6,41, N -5,09
Найдено, C 65,47, H 5,93, N -4,94
Пример 10. 4-(4-Изохинолинил)-1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-ил- метил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, за исключением того, что исходят из 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинона (описанного в примере 5d) и применения 4-бром-изохинолина, получают названное соединение с 53% выходом в виде белого твердого вещества, т.пл. 256-259^oC (разл), свободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃, 250 МГц) 9,10 (с, 1H), 8,82 (д, J 7,5 Гц, 1H), 8,50 (с, 1H), 7,95 (д, J 8,0 Гц, 1H), 7,67 (м, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,26 (м, 4H), 6,94 (м, 4H), 4,29 (с, 1H), 3,53 (с, 2H), 2,91 (м, 4H), 2,64 (д, J 1,3 Гц, 2H), 2,28 (м, 4H) МС (Cl, CH4) м/з 433 (M + 1,100), 461 (M + 29,14), 415 (26), 123 (12)
Анализ для C₃₀H₂₈N₂O•2,5HCl•H₂O:
Рассчитано, C 66,50, H 6,05, N -5,12
Найдено, C 66,37, H -5,89, N -5,03
Пример 11. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-метокси- 5-пиридил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, за исключением того, что исходят из 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинона (описанного в примере 5d) и применения 5-бром-2-метоксипиридина, получают названное соединение с выходом 81% в виде белого твердого вещества, т.пл. 218-222^oC, свободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃, 250 МГц) 8,28 (д, J 2,5 Гц, 1H), 7,69 (дд, J 2,6, 8,7 Гц, 1H), 7,22 (м, 4H), 6,95 (м, 4H), 6,71 (д, J 8,7 Гц, 1H), 4,28 (с, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,48 (с, 2H), 2,91 (м, 2H), 2,78 (дт, J 2,4, 11,7 Гц, 2H), 2,62 (д, J 1,4 Гц, 2H), 2,07 (дт, J 4,4, 12,8 Гц, 2H), 1,75 (м, 2H), 1,59 (с, 1H)
МС (Cl, CH4), м/з 413 (M + 1,100), 441 (M + 29,12), 395 (19) хлоргидратная соль:
Анализ для C₂₇H₂₈N₂O₂•2HCl•0,5H₂O:
Рассчитано, C 65,59, H 6,32, N 5,67
Найдено, C 65,48, H 6,14, N 5,35
Исходное производное метоксипиридина получают следующим образом.

a. 5-Бром-2-метоксипиридин.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 8a, за исключением того, что исходят из 2,5-дибромпиридина, получают названное соединение с 73% выходом. МС (Cl, CH4) м/з 188 (M + 1,90), 190 (100), 216 (16), 218 (15), 137 (27), 110 (35).

Пример 12. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(5-пиримидинил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, за исключением того, что исходят из 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинона (описанного в примере 5d) и применения 5-бромпиримидина, получают названное соединение с выходом 60% в виде белого твердого вещества, т.пл. 298-300^oC (разл.), свободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃, 250 МГц) 9,12 (с, 1H), 8,86 (с, 2H), 7,26 (м, 2H), 7,18 (м, 2H), 6,94 (м, 4H), 4,29 (с, 1H), 3,49 (с, 2H), 2,96 (м, 2H), 2,70 (дт, J 2,5, 12,0 Гц, 2H), 2,61 (д, J 1,5 Гц, 2H), 2,10 (дт, J 4,6, 13,0 Гц, 2H), 1,89 (с, 1H), 1,76 (м, 2H) МС (Cl, CH4) м/з 384 (M + 1,100), 412 (M + 29,20), 366 (13) хлоргидратная соль:
Анализ для C₂₅H₂₅N₃O•HCl•0,4H₂O:
Рассчитано, C 70,30, H 6,32, N 9,84
Найдено, C 70,33, H 6,21, N 9,77
Пример 13. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(6-метокси- 2-пиридил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, за исключением того, что исходят из 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинона (описанного в примеры 5d) и применения 2-бром-6-метоксипиридина, получают названное соединение с выходом 98% в виде белого твердого вещества, т.пл. 193-195^oC (разл.), свободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 7,57 (дд, J 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,23 (м, 4H), 6,94 (м, 5H, 6,63 (д, J 8,0 Гц, 1H), 4,75 (с, 1H), 4,28 (с, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,49 (с, 2H), 2,94 (м, 2H), 2,77 (м, 2H), 2,64 (д, J 1,2 Гц, 2H), 2,04 (м, 2H), 1,63 (м, 2H) МС (Cl, CH4), м/з 413 (M + 1,100; 441 (M + 29,12), 395 (18) хлоргидратная соль:
Анализ для C₂₇H₂₈N₂O₂•HCl•0,6H₂O:
Рассчитано, C 70,53, H 6,62, N 6,09
Найдено, C 70,22, H 6,46, N 6,04
Пример 14. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-тиазил)- пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, за исключением того, что исходят из 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинона (описанного в примере 5d) и применения 2-бромтиазола, получают названное соединение с выходом 77% в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 300-202^oC (разл.), свободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 7,70 (д, J 3,2 Гц, 1H), 7,23 (м, 5H), 6,94 (м, 4H), 4,26 (ш с, 1H), 3,48 (с, 2H), 2,92 (м, 2H), 2,75 (м, 2H), 2,61 (д, J 1,3 Гц, 2H), 2,23 (м, 2H), 1,85 (м, 2H) МС (Cl, CH4) м/з 389 (M + 1,100), 371 (8) хлоргидратная соль
Анализ для C₂₄H₂₄N₂OS•2HCl:
Рассчитано, C 62,47, H 5,68, N 6,07
Найдено, C 62,58, H 5,87, N 5,76
Пример 15. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(3-тиенил)- пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, за исключением того, что исходят из 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинона (описанного в примере 5d) и применения 3-бромтиофена, получают названное соединение с выходом 81% в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 273-277^oC (разл.), свободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃, 250 МГц) 7,17 (м, 7H), 6,94 (м, 4H), 4,26 (с, 1H), 3,46 (с, 1H), 2,84 (м, 2H), 2,71 (м, 2H), 2,60 (д, J 1,4 Гц, 2H), 2,12 (м, 2H), 1,83 (м, 2H) МС (Cl, CH4) м/з 388 (M + 1,100), 416 (M + 29,20), 370 (51), 304 (10), 196 (12) хлоргидратная соль:
Анализ для C₂₅H₂₅NOS•1,6HCl•H₂O:
Рассчитано, C 64,73, H 6,21, N 3,02
Найдено, C 64,72, H 5,86, N 2,93
Пример 16. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-пиридил)- пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, за исключением того, что исходят из 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинона (описанного в примере 5d) и 2-бромпиридина, получают названное соединение с выходом 66% в виде белого твердого вещества, т. пл. 194-196^oC, свободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃, 250 МГц), 8,53 (д, J 5,0 Гц, 1H), 7,70 (ддд, J 1,5, 7,7, 7,7 Гц, 1H), 7,39 (д, J 7,8 Гц, 1H), 7,22 (м, 5H), 6,94 (м, 4H), 5,23 (с, 1H), 4,30 (с, 1H), 3,52 (с, 2H), 2,99 (м, 2H), 2,81 (дт, J 2,0, 12,0 Гц, 2H), 2,65 (д, J 2,0 Гц, 2H), 2,07 (дт, J 5,0, 13,0 Гц, 2H), 1,60 (м,2H) МС (Cl, CH4) м/з 383 (M + 1,100), 411 (M + 29,20), 365 (18), 364 (17) хлоргидратная соль:
Анализ для C₂₆H₂₆N₂O•2HCl•0,1H₂O:
Рассчитано, C 63,30, H 6,22, N 6,13
Найдено, C 68,17, H 6,21, N 6,09
Пример 17. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(3-метокси- фенил)-пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, за исключением того, что исходят из 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинона (описанного в примере 5d) и применения 3-броманизола, получают хлоргидратную соль названного соединения с выходом 59% в виде белого твердого вещества, т.пл. 260-261^oC.

Элементный анализ для C₂₈H₂₉NO₂•HCl•0,4H₂O:
Рассчитано, C 73,88, H 6,82, N 3,08
Найдено, C 73,87, H 6,70, N 3,14
1H ЯМР (D₆-DMCO, D-TFA): 7,39 (м, 5H), 7,03 (м, 6H), 6,66 (м, 1H), 4,50 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 3,64 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,39 (м, 2H), 1,81 (д, J 13,9 Гц, 2H) МС (Cl, CH4) м/з 413 (31), 412 (M + 1,100), 4 11 (11), 3 94 (26)
Пример 18. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(4-метоксифе- нил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, за исключением того, что исходят из 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинона (описанного в примере 5d) и применения 4-броманизола, получают хлоргидратную соль названного соединения с выходам 72% в виде белого твердого вещества, т.пл. 228-231^oC.

Элементный анализ для C₂₈H₂₉NO₂•HCl:
Рассчитано, C 75,07, H 6,75, N 3,13
Найдено, C 74,93, H 6,74, N 3,14
1H ЯМР (D₆-DMCO, D-TFA): 7,39 (м, 6H), 7,02 (м, 4H), 6,94 (д, J 8,8 Гц, 2H), 4,48 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 3,68-3,52 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,35 (м, 2H), 1,81 (д, J 13,9 Гц, 2H) МС (Cl, CH4) м/з 413 (33), 412 (M + 1, 100), 411 (15), 394 (51)
Пример 19. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-метокси- фенил)-пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, за исключением того, что исходят из 1-(9,10-дигидро-9,10- метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинона (описанного в примере 5d) и применения 2-броманизола, получают хлоргидратную соль названного соединения с выходом 43% в виде белого твердого вещества, т.пл. 290-293^oC.

Элементный анализ для C₂₈H₂₉NO₂•HCl•0,3H₂O:
Рассчитано, C 74,17, H 6,80, N 3,08
Найдено, C 74,01, H 6,83, N 3,04
1H ЯМР (D₆-DMCO, D-TFA): 7,56 (д, J 6,5 Гц, 1H), 7,43-7,24 (м, 5H), 7,02 (м, 6H), 4,48 (с, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,65 (м, 2H), 3,46 (м, 2H), 2,72 (с, 2H), 2,72 (м, 2H), 1,73 (д, J 13,6 Гц, 2H).

Пример 20. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-диметил- аминометилфенил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, за исключением того, что исходят из 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинона (описанного в примере 5d) и применения 2-бром-N,N-диметилбензиламина, получают хлоргидратную соль названного соединения с выходом 36% в виде белого твердого вещества, т.пл. 230-235^oC.

Элементный анализ для C₃₀H₃₄N₂O•2,OHCl•1,1H₂O:
Рассчитано, C 67,81, H 7,25, N 5,27
Найдено, C 67,83, H 7,85, N 5,04
1H ЯМР (D₆-DMCO, D-TFA): 7,41 (м, 8H), 7,02 (м, 4H), 4,61 (с, 2H), 4,52 (с, 2H), 4,50 (с, 1H), 3,73 (м, 2H), 3,58 (м, 2H), 2,82 (с, 6H), 2,76 (с, 2H), 2,52 (м, 2H), 2,12 (д, J 14,1 Гц, 2H), МС (Cl, CH4) м/з 440 (36), 439 (M + 1,100), 438 (15)
Пример 21. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-фенилпиперидин.

К метанольному раствору (80 мл) 9-формил-9,10-дигидро-9,10- метаноантрацена (описанного в примере 5a) (5,00 г, 22,7 ммоль) добавляют большой избыток свежеактивированных 3А молекулярных сит (прибл. 10 г) в атмосфере азота. Добавляют 4-фенилпиперидин (4,57 г, 28 ммоль, 1б25 эк), а затем четырьмя порциями цианборгидрид натрия (1,43 г, 22,7 ммоль) в течение 1,3 ч. Полученную суспензию сит и реагентов перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывают 2,5н. NaOH (100 мл) и водную фазу экстрагируют этилацетатом (1 x 400 мл). Органическую фазу промывают водой (3 x 100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют до масла. Реакционный продукт очищают флеш хроматографией на силикагеле (300 мл, элюент: 50% метиленхлорид в гексане), выделяя 1,20 г (15%) названного соединения. Анализ ТСХ (R_f 0,19, 50% метиленхлорид в гексане).

1H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 7,22 (м, 9H), 6,93 (м, 4H), 4,27 (с, 1H), 3,43 (с, 2H), 3,13 (м, 2H), 2,62 (д, J 1,4 Гц, 2H), 2,51 (м, 1H), 2,34 (м, 2H), 1,76 (м, 4H) МС (Cl, CH4) м/з 366 (M + 1,100), 3,94 (M + 29,16). Свободное основание растворяют в минимуме метанола и хлороформа, подкисляют эфирной HCl и полученную хлоргидратную соль осаждают разбавлением эфиром. Твердое вещество отфильтровывают, промывают свежим эфиром, и сушат в вакууме (50^oC, 10 Па, 18 ч), получая твердое вещество, т.пл. > 300^oC.

Анализ для C₂₇H₂₇N•HCl•0,5H₂O:
Рассчитано, C 78,91, H 7,11, N 3,41
Найдено, C 78,91, H 6,92, N 3,38
Пример 22. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 21, за исключением применения 4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидина, получают хлоргидратную соль названного соединения с выходом 19% в виде белого порошка, т.пл. 281-285^oC.

Элементный анализ для C₂₇H₂₆NO•HCl•0,25H₂O:
Рассчитано, C 70,97, H 6,05, N 3,06
Найдено, C 71,28, H 6,03, N 3,02
1H ЯМР (D₆-DMCO, D-TFA): 7,51-7,35 (м, 8H), 7,01 (м, 4H), 4,50 (с, 3H), 3,72-3,59 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,38 (м, 2H), 1,83 (д, J 14,3 Гц, 2H) МС (Cl, CH4) м/з 418 (37), 417 (35), 416 (M + 1,100), 400 (16), 399 (13), 398 (42).

Пример 23. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-фенилпиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 21, кроме применения 4-гидрокси-4-фенилпиперидина, получают хлоргидратную соль названного соединения с выходом 18% в виде белого порошка, т.пл. 273-275^oC.

Элементный анализ для C₂₇H₂₇NO•HCl:
Рассчитано, C 77,58, H 6,75, N 3,35
Найдено, C 77,51, H 6,79, N 3,32
1H ЯМР (D₆-DMCO, D-TFA): 7,72-7,23 (м, 9H), 7,01 (м, 4H), 4,49 (с, 3H), 3,64 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,50 (м, 2H), 1,82 (д, J 13,9 Гц, 2H) МС (Cl, CH4) м/з 383 (30), 382 (M + 1,100), 381 (14), 380(14), 364 (25).

Пример 24. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(3-трифтор- метилфенил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 21, кроме применения 4-гидрокси-4-(3-трифторметилфенил)пиперидина, получают хлоргидратную соль названного соединения с 44% выходом в виде белого порошка, т.пл. 268-270^oC.

Элементный анализ для C₂₈H₂₆F₃NO•HCl•0,25H₂O:
Рассчитано, C 68,56, H 5,65, N 2,86
Найдено, C 68,74, H 5,63, N 2,81
1H ЯМР (Д₆-ДМСО, D-TFA): 7,80 (м, 2H), 7,63 (м, 2H), 7,40 (м, 4H), 7,01 (м, 4H), 4,53 (с, 2H), 4,50 (с, 1H), 3,70-3,61 (м, 4H), 2,78 (с, 2H), 2,47 (м, 2H), 1,85 (д, J 13,7 Гц, 2H) МС (Cl, CH4) м/з 451 (31), 450 (M + 1,100), 449 (17), 448 (16), 433 (19), 432 (66), 431 (25), 430 (78)
Пример 25. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(4-фторфенил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 21, кроме применения 4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидина, получают хлоргидратную соль названного соединения с выходом 26% в виде белого порошка, т.пл. 262-266^oC.

Элементный анализ для C₂₇H₂₆FNO•HCl:
Рассчитано, C 74,38, H 6,24, N 3,21
Найдено, C 74,41, H 6,24, N 3,17
1H ЯМР (D₆-DMCO, D-TFA): 7,51 (м, 2H), 7,37 (м, 4H), 7,21 (м, 2H), 7,02 (м, 4H), 4,49 (с, 3H), 3,62 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,41 (м, 2H), 1,82 (д, J 14,2 Гц, 2H) МС (Cl, CH4) м/з 401 (26), 400 (M + 1,100), 398 (15), 382 (33), 380 (17)
Пример 26. 1-(2-Хлор-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4- (4-хлорфенил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 21, за исключением того, что исходят из 2-хлор-9-формил-9,10- дигидро-9,10-метаноантрацена (описанного в примере 1i) и 4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидина, получают хлоргидратную соль названного соединения с выходом 29% в виде белого порошка, т.пл. 261-263^oC.

Элементный анализ для C₂₇H₂₅Cl₂NO•HCl:
Рассчитано, C 66,61, H 5,38, N 2,37
Найдено, C 66,41, H 5,44 N 2,80
1H ЯМР (D₆-DMCO, D-TFA): 7,58 (д, J 1,8 Гц), 7,54-7,34 (м, 7H), 7,02 (м, 3H), 4,52 (с, 1H), 4,50 (KAB, JAB 13,7 Гц, 2H), 3,70-3,51 (м, 4H), 2,78 (KAB, JAB 9,0 Гц, 2H), 2,39 (м, 2H), 1,83 (д, J 14,3 Гц, 2H) МС (Cl, CH4) м/з 454 (10), 453 (16), 452 (54), 451 (30), 450 (M + 1,100), 435 (13), 434 (47), 433 (24), 432 (86), 289 (24), 97 (46), 79 (99)
Пример 27. 1-(2-Хлор-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(4- фторфенил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 21, за исключением того, что исходят из 2-хлор-9-формил-9,10- дигидро-9,10-метаноантрацена (описанного в примере 1i) и 4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидина, получают хлоргидратную соль названного соединения с выходом 27% в виде белого порошка, т.пл. 280-281^oC.

Элементный анализ C₂₇H₂₅ClFNO•HCl•0,5H₂O:
Рассчитано, C 67,64, H 5,68, N 2,92
Найдено, C 67,70, H 5,40, N 2,84
1H ЯМР (D₆-DMCO, D-TFA): 7,57 (д, J 1,8 Гц, 1H), 7,54-7,35 (м, 5H), 7,19 (т, J 8,9 Гц, 2H), 7,03 (м, 3H), 4,52 (с, 1H), 4,52 (KAB, JAB 14,1 Гц, 2H), 3,70-3,53 (м, 4H), 2,77 (KAB, JAB 6,8 Гц, 2H), 2,34 (м, 2H), 1,84 (д, J 14,0 Гц, 2H) МС (Cl, CH4) м/з 437 (10), 436 (37), 435 (33), 434 (M + 1,100), 418 (18), 417 (15), 416 (50).

Пример 28. 1-(2-Хлор-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4- фенилпиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 21, за исключением того, что исходят из 2-хлор-9-формил-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацена (описанного в примере 1i) и 4-гидрокси-4-фенилпиперидина, получают хлоргидратную соль названного соединения с выходом 32% в виде белого порошка, т.пл. 260-261^oC.

Элементный анализ для C₂₇H₂₆ClNO•HCl•0,1H₂O:
Рассчитано, C 71,40, H 6,04, N 3,09
Найдено, C 71,20, H 6,02 N 3,00
1H ЯМР (D₆-DMCO, D-TFA): 7,58 (с, 1H), 7,52-7,25 (м, 6H), 7,05 (м, 3H), 4,53 (kAB, JAB 14,2 Гц, 2H), 4,52 (с, 1H), 3,75-3,56 (м, 4H), 2,77 (м, 2H), 2,39 (м, 2H), 1,86 (д, J 14,4 Гц, 2H) МС (Cl, CH4) м/з 419 (10), 418 (38), 417 (34), 416 (M + 1,100), 400 (12), 398 (33)
Пример 29. 4-(2-Бифенил)-1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)- пиперидин-4-ол.

К охлажденному (-72^oC) раствору т-бутиллития (1,7 М в пентане, 3,00 мл, 5,12 ммоль) в тетрагидрофуране (4,0 мл) добавляют по каплям 2-бромбифенил (0,49 г, 2,12 ммоль, 1,6 эк) в тетрагидрофуране (2 мл). Полученный раствор перемешивают в течение 2 часов в атмосфере азота. Раствор 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинона (описанного в примере 5d) (0,40 г, 1,3 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляют по каплям к литиобифенилу и реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры на протяжении 45 мин. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 3 часов. Избыточный реагент гасят водой (10 мл) и водную фазу экстрагируют этилацетатом (2 x 100 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (2 x 100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют до твердого вещества. Реакционный продукт очищают флеш-хроматографией на силикагеле (65 мл, элюент: 20% диэтиловый эфир в гексане), получая 0,43 г (72%) названного соединения в виде белого твердого вещества. Анализ ТСХ (R_f 0,23, 20% диэтиловый эфир в гексане).

1H ЯМР (CDCl₃, 250 МГц) 7,50 (м, 1H), 7,32 (м, 6H), 7,25 (м, 3H), 7,14 (м, 2H), 7,06 (дд, J 1,1, 7,5 Гц, 1H), 6,91 (м, 4H), 4,24 (с, 1H), 3,56 (с, 2H), 2,75 (м, 2H), 2,55 (д, J 1,4 Гц, 2H), 2,56 (м, 2H), 2,13 (дт, J 4,5, 13,2, 12,3 Гц, 2H), 1,72 (м, 2H), 1,52 (с, 1H) МС (Cl, CH4) м/з 458 (M + 1,100), 486 (M + 29,35), 440 (14), 304 (6). Хлоргидратную соль получают обработкой эфирного раствора свободного основания избытком эфирной HCl. Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают свежим эфиром, сушат в вакууме (50^oC, 10 Па, 18 ч), получая белое твердое вещество, т.пл. 269-270^oC.

Анализ для C₃₃H₃₁NO•HCl•0,75H₂O:
Рассчитано, C 78,09, H 6,65, N 2,76
Найдено, C 77,98, H 6,49 N 2,7
Пример 30. 4-(4-Бифенил)-1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)- пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 29, кроме применения 4-бромбифенила, получают названное соединение с 70% выходом в виде белого твердого вещества, т. пл. 262- 263^oC (разл.), свободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃, 250 МГц) 7,60 (м, 1H), 7,57 (с, 5H), 7,42 (м, 2H), 7,34 (м, 1H), 7,23 (м, 4H), 6,94 (м, 4H), 4,28 (с, 1H), 3,49 (с, 2H), 3,00 (м, 2H), 2,74 (м, 2H), 2,64 (д, J 1,3 Гц, 2H), 2,16 (м, 2H), 1,75 (м, 2H), 1,63 (с, 1H) МС (Cl, CH4) м/з 458 (M + 1,100), 486 (M + 29,18), 440 (39), 441 (14), 304 (13) хлоргидратная соль:
Элементный анализ для C₃₃H₃₁NO•HCl•0,1H₂O:
Рассчитано, C 79,43, H 6,71, N 2,89
Найдено, C 79,42, H 6,63, N 2,79
Пример 31. 4-(3-Бифенил)-1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)- пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 29, кроме применения 3-бромбифенила, получают названное соединение с 64% выходом в виде белого твердого вещества, т.пл. 259-260^oC, свободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃, 250 МГц) 7,72 (м, 1H), 7,58 (м, 2H), 7,43 (м, 5H), 7,22 (м, 5H), 6,94 (м, 4H), 4,27 (с, 1H), 3,49 (с, 2H), 2,93 (м, 2H), 2,74 (дт, J 2,4, 11,9 Гц, 2H), 2,63 (д, J 1,4 Гц, 2H), 2,18 (дт, J 4,8, 12,3 Гц, 2H), 1,76 (м, 2H), 1,64 (с, 1H) МС (Cl, CH4) м/з 458 (M + 1,100), 486 (M + 29,15), 440 (19) хлоргидратная соль:
Анализ для C₃₃H₃₁NO•HCl•0,25H₂O:
Рассчитано, C 79,50, H 6,57, N 2,81
Найдено, C 79,35, H 6,45, N 2,77
Пример 32. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-метокси- 3-пиридил)пиперидин-4-ол.

К охлажденному раствору (-72^oC) т-бутиллития (1,7 М в пентане, 5,38 мл, 9,15 ммоль, 2,8 эк) в тетрагидрофуране (24 мл) в азоте добавляют по каплям броммезитилен (0,64 мл, 4,18 ммоль, 1,3 эк). Металл-галогенобменную реакционную смесь перемешивают в течение часа, в течение этого времени образуется белый осадок. 2-Метоксипиридин (0,50 г, 4,38 ммоль, 1,4 экв) добавляют к этой суспензии, полученную реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре в течение 4 ч. Металлированный пиридин охлаждают до -72^oC и раствор 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)- 4-пиперидинона (описанного в примере 5d) (1,00 г, 3,3 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляют. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 1,5 ч. После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь гасят добавлением воды (10 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (200 мл). Органический экстракт промывают водой (2 x 100 мл), сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют до масла. Продукт очищают флеш- хроматографией на силикагеле (100 мл, элюент: 30% этилацетат в гексане), получая 0,99 г (73%) названного соединения в виде белого твердого вещества. Анализ ТСХ (R_f 0,23, 30% этилацетат в гексане).

1H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,05 (дд, J 4,9, 1,7 Гц, 1H), 7,49 (дд, J 7,5, 5,7 Гц, 1H), 7,22 (м, 4H), 6,92 (м, 5H), 4,27 (с, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,78 (с, 1H), 3,48 (с, 2H), 2,83 (м, 4H), 2,61 (д, J 1,4 Гц, 2H), 2,00 (м, 4H), МС (Cl, CH4) м/з 413 (M + 1,100), 441 (M + 29,13), 395 (24).

Свободное основание растворяют в метиленхлориде, разбавляют эфиром и подкисляют эфирной HCl. Полученную хлоргидратную соль отфильтровывают, промывают свежим эфиром, и сушат в вакууме (50^oC, 10 паскаль, 18 ч), получая белое твердое вещество, т.пл. 225-228^oC (разл.)
Анализ для C₂₇H₂₈N₂O₂•HCl•0,2H₂O:
Рассчитано, C 71,65, H 6,55, N 6,19
Найдено, C 71,43, H 6,46, N 5,84
Пример 33. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(4-метокси- 3-пиридил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 32, за исключением того, что исходят из 4-метоксипиридина, названное соединение получают с выходом 72% в виде белого твердого вещества, т.пл. 207-210^oC (разл.), свободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,43 (с, 1H), 8,42 (д, J 5,1 Гц, 1H), 7,23 (м, 4H), 6,93 (м, 4H), 6,82 (д, J 5,7 Гц, 1H), 4,27 (с, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,48 (с, 2H), 3,43 (с, 1H), 2,84 (м, 4H), 2,62 (д, J 1,4 Гц, 2H), 2,13 (дт, J 4,9, 12,4 Гц, 2H), 1,98 (м, 2H), МС (Cl, CH4) м/з 413 (M + 1,100), 441 (M + 29,12), 395 (14) хлоргидратная соль:
Анализ для C₂₇H₂₈N₂O₂•2HCl•1,5H₂O:
Рассчитано, C 63,88, H 6,49, N 5,47
Найдено, C 62,92, H 6,20, N 5,43
Пример 34. 1-(2-Хлор-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2- метокси-3-пиридил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 32, за исключением того, что исходят из 1-(2-хлор-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинона (описанного в примере 1m), получают названное соединение с выходом 85% в виде белого твердого вещества, т.пл. 195-200^oC, свободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃, 250 МГц) 8,05 (дд, J 1,6, 4,9 Гц, 1H), 7,51 (дд, J 7,4, 1,7 Гц, 1H), 7,20 (м, 4H), 6,96 (м, 2H), 6,88 (м, 2H), 4,25 (с, 1H), 4,03(с, 3H), 3,77 (с, 1H), 3,43 (с, 2H), 2,82 (м, 4H), 2,61 (д, J 1,1 Гц, 2H), 1,99 (м, 4H), МС (Cl, CH4) м/з 447 (M + 1,100), 475 (M + 29,15), 429 (27), 449 (37) хлоргидратная соль:
Анализ для C₂₇H₂₇N₂O₂Cl:
Рассчитано, C 64,64, H 5,73, N 5,58
Найдено, C 64,66, H 5,66, N 5,34
Пример 35. 1-(2,7-Дихлор-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4- (2-метокси-3-пиридил)-пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 32, за исключением того, что исходят из 1-(2,7-дихлор-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинона, получают названное соединение с выходом 36% в виде белого твердого вещества, т.пл. 187-189^oC (разл.). Анализ ТСХ на свободное основание (R_f 0,31, 40% этилацетат в гексане), свободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,06 (дд, J 1,8, 4,9 Гц, 1H), 7,52 (дд, J 1,8, 7,4 Гц, 1H), 7,18 (м, 4H), 6,90 (м, 3H), 4,23 (с, 1H), 4,03(с, 3H), 3,77 (с, 1H), 3,39 (с, 2H), 2,82 (м, 4H), 2,61 (д, J 1,4 Гц, 2H), 2,01 (м, 4H), МС (Cl, CH4) м/з 481 (M +1,100), 483 (63), 485 (12), 509 (M + 29,9), 463 (26), хлоргидратная соль:
Анализ для C₂₇H₂₆Cl₂N₂O₂•2HCl:
Рассчитано, C 58,50, H 5,09, N 5,05
Найдено, C 58,24, H 4,94, N 4,89
Исходный пиперидинон получают следующим образом.

a. Метил 2-хлор-9,10-дигидро-9,10-метано-9-антраценкарбоксилат.

К раствору 2-хлор-9,10-дигидро-9,10-метано-9-антраценкарбоновой кислоты (описанной в примере 1j) (10,03 г, 37,1 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляют тионил хлорид (4,05 мл, 55,7 ммоль, 1,5 экв). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником, контролируя выделение газа с помощью барбатера с минеральным маслом. Выделение газа прекращается через 30 мин, в течение этого периода времени реакционная смесь охлаждается под азотом и к ней добавляют большой избыток метанола (10 мл). Раствор снова нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают до комнатной температуры под азотом и перемешивают в течение 18 часов. Водный NaOH (2,5н. 60 мл) добавляют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (2 x 70 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют до твердого вещества. Реакционный продукт очищают флеш-хроматографией на силикагеле (250 мл, элюент: 15% этилацетат в гексане), получая 10,2 г (97% ) названного соединения в виде высоко кристаллического белого твердого вещества ТСХ (R_f 0,45, 10% этилацетат в гексане). МС (Cl, CH4) м/з 285 (M +1,100), 287 (31), 313 (M + 29,11), 253 (14), 225 (14), 205 (8)
b. Метил 2-хлор-7-нитро-9,10-дигидро-9,10-метано-9-антраценкарбоксипат и метил 2-хлор-6-нитро-9,10-дигидро-9,10-метано-9-антраценкарбоксилат.

К метил 2-хлор-9,10-дигидро-9,10-метано-9-антраценкарбоксилату (описанному в примере 35a) (20,33 г, 71,4 ммоль) добавляют твердый нитрат аммония (6,09 г, 67,8 ммоль, 0,95 экв) и трифторуксусный ангидрид (35,3 мл, 250 ммоль, 3,5 экв) под азотом. Добавляют охлажденный ацетонитрил (0^oC, 300 мл) и суспензия становится гомогенной в пределах 5 мин. Хотя присутствует ледяная баня, раствор нагревается до комнатной температуры за счет выделения тепла при реакции. Как только температура реакции начинает падать, баню удаляют и реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь осторожно гасят насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл). Водяную фазу экстрагируют этилацетатом (3 x 200 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до частично кристаллического маслянистого продукта. Часть 7-нитро названного соединения (6,86 г) очищают от сырой реакционной смеси с помощью кристаллизации из смеси гексан/этилацетат (2 перекристаллизации, 200 мл гексан: 50 мл этилацетата). Остаток вещества, включая маточные растворы от кристаллизации, очищают флеш- хроматографией на силикагеле (500 мл элюента: 10% этилацетат в гексане с повышением до 12% на протяжении времени). Две схемы очистки приводят к получению 10,83 г (46%) 7-нитро названного соединения и 6,59 г (28%) 6-нитро изомера. Анализ ТСХ (R_f 0,26 (2,7), 0,22 (2,6), 10% этилацетат в гексане). МС (Cl, CH4) м/з 2,7: 330 (M + 1,100), 332 (36), 358 (M +29,11); 2,6: 330 (M + 1,100), 332 (38), 358 (M + 29,12).

c. Метил 2-амино-7-хлор-9,10-дигидро-9,10-метано-9-антраценкарбоксилат.

К суспензии метил 2-хлор-7-нитро-9,10-дигидро-9,10-метано9-антраценкарбоксилата (описанного в примере 35b) (7,36 г, 22,32 ммоль) в этаноле (150 мл) добавляют дигидрат хлорида олова (25,2 г, 112 ммоль, 5 экв). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником и в это время смесь становится гомогенной. После нагревания в течение 2,5 ч раствор охлаждают до 0^oC и гасят сначала льдом, а затем 10% NaOH (200 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3 x 150 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до твердого вещества. Реакционный продукт очищают флеш-хроматографией на силикагеле (400 мл, элюент: 25% этилацетат в гексане), получая 5,06 (76%) названного соединения. Анализ ТСХ (R_f 0,16, 30% этилацетат в гексане). МС (Cl, CH4) м/з 300 (M + 1,100), 302 (33), 328 (M + 29,9), 264 (12), 182 (11), 121 (11), 89 (44).

d. Метил 2.7-дихлор-9,10-дигидро-9,10-метано-9-антраценкарбоксилат.

К энергично перемешиваемому раствору хлористой меди (2) (161 мг, 1,2 ммоль, 1,2 экв) в сухом ацетонитриле (5 мл) под азотом добавляют т-бутилнитрит (30% 0,178 мл, 1,50 ммоль, 1,5 экв). Затем добавляют порциями метил 2-амино-7-хлор-9,10-дигидро-9,10-метано-9-антраценкарбоксилат (описанный в примере 35c) (300 мг, 1,0 ммоль). В течение этого времени происходит выделение газа и изменяется окраска от желто-зеленой до темно-желто-коричневой. Перемешивание реакционной смеси продолжают дополнительно в течение 1,5 ч в конце концов добавив субстрат. Реакционную смесь гасят добавлением 3н. HCl (10 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3 x 10 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до масла. Реакционный продукт очищают флеш- хроматографией на силикагеле (30 мл, элюент: 40% метиленхлорид в гексане), получая 230 мг (72% ) названного соединения в виде белого твердого вещества. Анализ ТСХ (R_f 0,28 40% метиленхлорид в гексане). МС (Cl, CH4) м/з 319 (M + 1,35), 321 (24), 323 (3), 285 (20), 84 (100).

e. 2,7-Дихлор-9,10-дигидро-9,10-метано-9-антраценкарбоновая кислота.

К раствору метил 2,7-дихлор-9,10-дигидро-9,10-метано-9-антраценкарбоксилату (описанный в примере 35d) (3,35 г, 10,2 ммоль) в тетрагидрофуран/метанол смеси (1:1, 70 мл) добавляют водный раствор (35 мл) моногидрата гидроксила лития (4,28 г, 102 ммоль, 10 экв). При добавлении происходит некоторое выделение тепла. Реакционную смесь энергично перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре и на протяжении этого времени наблюдается помутнение. Растворители удаляют и заменяют на 3н. HCl (50 мл), насыщенный хлоридом натрия. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3 x 50 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до масла. Выход 3,11 г (количественный) названного соединения, дополнительная очистка не требуется.

f. 1-(2,7-Дихлор-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илкарбонил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 1k, за исключением того, что исходят из 2,7-дихлор-9,10-дигидро-9,10-метано-9-антраценкарбоновой кислоты (описанной в примере 35e), получают названное соединение с количественным выходом в виде низкого масла. С учетом грубого ЯМР дополнительная очистка или исследование не ставится целью.

g. 1-(2,7-Дихлор-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 1l, за исключением того, что исходят из 1-(2,7-дихлор-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илкарбонил)пиперидин-4-ола (описанного в примере 35f), получают названное соединение с выходом 86% в виде белого твердого вещества. Анализ ТСХ (R_f 0,15, 50% этилацетат в гексане). МС (Cl, CH4) м/з 373 (M + 1,100), 375 (62), 377 (9), 401 (M + 29, 10), 355 (18).

h. 1-(2,7-Дихлор-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)- 4-пиперидинон.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 1m, за исключением того, что исходят из 1-(2,7-дихлор-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)пиперидин-4-ола (описанный в примере 35g), получают названное соединение с выходом 39% в виде белого твердого вещества. Анализ ТСХ (R_f 0,18, 20% этилацетат в гексане).

1H ЯМР (CDCl₃, 250 МГц) 7,17 (д, J 7,7 Гц, 2H), 7,13 (д, J 1,8 Гц, 2H), 6,93 (дд, J 7,8, 1,8 Гц, 2H), 4,29 (с, 1H), 3,46 (с, 2H), 2,96 (т, J 6,1 Гц, 4H), 2,63 (д, J 1,3 Гц, 2H), 2,45 (д, J 6,1 Гц, 4H) МС (Cl, CH4) м/з 372 (M + 1,100 ), 374 (64), 376 (12), 400 (M + 29,9), 338 (31), 289 (7)
Пример 36. 4-(2-Гидрокси-3-пиридил)-1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен- 9-илметил)пиперидин-4-ол.

К раствору гидрида натрия (60% в минеральном масле, 58 г, 1,46 ммоль, 2,5 экв) в диметилформамиде (3,5 мл) под азотом добавляют этантиол (0,108 мл, 1,46 ммоль, 2,5 эк) с помощью газового герметического шприца. Как только выделение газа прекратится, добавляют раствор 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-метокси-3-пиридил) пиперидин-4-ола (описанного в примере 32) (240 мг, 0,58 ммоль) в диметилформамиде (2,0 мл) одной порцией. После того как реакционную смесь покипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, ее охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой (25 мл). Полученный осадок отфильтровывают и очищают с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (140 мл, элюент: 15% метанол в метиленхлориде), получая 190 мг (83% ) названного соединения в виде белого твердого вещества. Анализ ТСХ (R_f 0,10, 15% метанол в метиленхлориде).

1H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц), 7,36 (дд, J 2,0, 7,2 Гц, 1H), 7,23 (м, 5H), 6,94 (м, 4H), 6,31 (дд, J 6,7, 6,8 Гц, 1H), 5,82 (с, 1H), 4,27 (с, 1H), 3,48 (с, 2H), 2,84 (м, 2H), 2,61 (д, J 1,4 Гц, 1H), 2,00 (м, 2H), 1,39 (м, 2H), МС (Cl, CH4) м/з 399 (M + 1,100), 427 (M + 29,7), 381 (18). Свободное основание растворяют в смеси метанол/метиленхлорид, подкисляют эфирной HCl и осаждают хлоргидратную соль с помощью эфирного разбавления. Соль отфильтровывают, промывают свежеперегнанным диэтиловым эфиром и сушат в вакууме (50^oC, 75 Па, 18 ч), получая белое твердое вещество, т.пл. 195-199^oC.

Анализ для C₂₆H₂₆N₂O₂•1,9•HCl:
Рассчитано, C 66,76, H 6,01, N 5,99
Найдено, C 66,98, H 5,90, N 5,93
Пример 37. 4-(4-Гидрокси-3-пиридил)-1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен- 9-илметил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 36, за исключением того, что исходят из 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(4-метокси-3-пиридил)пиперидин-4-ола (описанного в примере 33), получают названное соединение с выходом 94% в виде белого твердого вещества, т.пл. 233-235^oC, свободное основание:
1H ЯМР (D₆ DMCO, 250 МГц) 7,64 (с, 1H), 7,62 (д, J 7,1 Гц, 1H), 7,26 (дд, J 2,1, 6,2 Гц, 2H), 7,20 (дд, J 1,7, 7,7 Гц, 2H), 6,91 (м, 4H), 6,55 (с, 1H), 6,12 (д, J 6,9 Гц, 1H), 4,31 (с, 1H), 3,38 (с, 2H), 2,69 (м, 4H), 2,48 (с, 2H), 1,96 (м, 2H), 1,59 (м, 2H), МС (Cl, CH4) м/з 399 (M + 1,100), 427 (M + 29,15), 381 (88), хлоргидратная соль:
Анализ для C₂₆H₂₆N₂O₂•2HCl•1,1H₂O:
Рассчитано, C 63,57, H 6,21, N 5,70
Найдено, C 63,61, H 6,10 N 5,60
Пример 38. 4-(6-Гидрокси-2-пиридил)-1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен- 9-илметил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 36, за исключением того, что исходят из 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(6-метокси-2-пиридил)пиперидин-4-ола (описанного в примере 13), получают названное соединение с выходом 65% в виде белого твердого вещества, т.пл. 218-222^oC (разл.), свободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃, 250 МГц) 7,39 (дд, J 7,1, 7,7 Гц, 1H), 7,20 (м, 4H), 6,94 (м, 4H), 6,42 (д, J 8,9 Гц, 1H), 6,15 (д, J 6,4 Гц, 1H), 4,50 (ш с, 1H), 4,27 (с, 1H), 3,47 (с, 2H), 2,94 (м, 2H), 2,73 (м, 2H), 2,59 (д, J 1,0 Гц, 2H), 1,98 (дт, J 4,5, 12,7 Гц, 2H), 1,79 (м, 2H), МС (Cl, CH4) м/з 399 (M + 1,3), 427 (M + 29,03), 443 (41), 381 (0,4), 19 (100) хлоргидратная соль:
Анализ для C₂₆H₂₆N₂O₂•2HCl•0,75H₂O:
Рассчитано, C 64,40, H 6,13, N 5,78
Найдено, C 64,40, H 6,28, N 5,72
Пример 39. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-N-метил- амино-3-пиридил)пиперидин-4-ол.

Раствор н-бутиллития (2,0 М в гексане, 7,0 мл, 14 ммоль, 6,3 экв) добавляют к тетрагидрофурану (25 мл), предварительно охлажденному до -72^oC в атмосфере азота. Большой избыток метиламина (40 мл) конденсируют с помощью сосуда с сухим льдом с двойными стенками и добавляют по каплям к раствору бутиллития. После перемешивания в течение 15 мин, 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-метокси-3-пиридил)пиперидин-4-ол гидрохлорид (описанный в примере 32) (1,00 г, 2,22 ммоль) добавляют одной порцией. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и удаляют избыток метиламина. После кипячения с обратным холодильником в течение 18 ч, сосуд охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают водой (25 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3 x 25 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до масла. Реакционную смесь очищают флеш-хроматографией на силикагеле (60 мл, элюент: 40% этилацетат в гексане), получая 520 мг (57%) названного соединения в виде белого твердого вещества. Анализ ТСХ (R_f 0,16 30% этилацетат в гексане).

1H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,05 (дд, J 1,4, 4,9 Гц, 1H), 7,22 (м, 5H, 6,93(м, 4H), 6,47 (дд, J 5,0, 7,3 Гц, 1H),6,42 (м, 1H), 4,27 (с, 1H), 3,47 (с, 2H), 2,97 (дд, J 4,2 Гц, 3H), 2,90 (м, 2H), 2,73 (ддд, J3,3, 11,1 11,1 2H), 2,60 (д, J 1,0 Гц, 2H), 2,03 (м, 2H), 1,65 (м, 2H), МС (Cl, CH2) м/з 412 (M + 1,100), 440 (M + 29,15 ), 394 (25). Свободное основание растворяют в метиленхлориде, обрабатывают избытком эфирной HCl и осаждают хлоргидратную соль разбавлением диэтиловым эфиром. Хлоргидратную соль отфильтровывают, промывают свежеперегнанным эфиром и сушат в вакууме (50^oC, 10 Па, 18 ч), получая не совсем белое твердое вещество, т.пл. 220-221^oC (разл.)
Анализ для C₂₇H₂₉N₃O•2HCl•H₂O:
Рассчитано, C 64,54, H 6,62, N 8,36
Найдено, C 64,62, H 6,64, N 8,12
Пример 40. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-N-пропил- амино-3-пиридил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 39, кроме применения пропиламина, получают названное соединение с выходом 79% в виде белого твердого вещества, т.пл. 215-220^oC (разл.), свободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,01 (дд, J 1,7, 4,9 Гц, 1H), 7,21 (м, 5H), 6,93 (м, 4H), 6,45 (дд, J 4,9, 4,9 Гц, 1H), 4,27 (с, 1H), 3,47 (с, 2H), 3,39 (дт, J 7,1, 5,2 Гц, 2H), 2,90 (м, 2H), 2,73 (дт, J 2,9, 11,0, 11,2 Гц, 2H), 2,60 (д, J 1,4 Гц, 2H), 2,02 (м, 4H), 1,65 (м, 2H), 0,99 (т, J 7,4 Гц, 3H) МС (Cl, CH4) м/з 440 (M + 1,100), 468 (M + 29,15), 422 (11) хлоргидратная соль:
Анализ для C₂₉H₃₃N₃O•2HCl•0,6H₂O:
Рассчитано, C 66,56, H 6,97, N 8,03
Найдено, C 66,39, H 6,96, N 7,66
Пример 41. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-N-про- пиламино-5-пиридил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 39, за исключением того, что исходят из 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-метокси-5-пириди- л)пиперидин-4-ола (описанного в примере 11) и применения пропиламина, получают названное соединение с выходом 83% в виде белого кристаллического твердого вещества, т. пл. 235-237^oC (разл.). Анализ ТСХ свободного основания (R_f 0,25 в этилацетате). Свободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃, 250 МГц) 8,18 (д, J 2,5 Гц, 1H), 7,54 (дд, J 2,5, 8,7 Гц, 1H), 7,21 (м, 4H), 6,93 (м, 4H), 6,35 (д, J 8,7 Гц, 1H), 4,50 (ш т, J 5,6 Гц, 1H), 4,27 (с, 1H) 3,46 (с, 2H), 3,20 (дт, J 7,0, 5,9 Гц, 2H), 2,88 (м, 2H), 2,71 (дт, J 11,7, 2,4, 11,7 Гц, 2H), 6,61 (д, J 1,3 Гц, 2H), 2,05 (дт, J 4,4, 13,2, 12,1 Гц, 2H), 1,72 (м, 2H), 1,62 (м, 2H), 0,99 (т, J 7,3 Гц, 3H), МС (Cl, CH4) м/з 440 (M + 1,100), 468 (M + 29,18), 422 (56) хлоргидратная соль:
Анализ для C₂₉H₃₃N₃O•2HCl•0,25H₂O:
Рассчитано, C 67,37, H 6,92, N 8,13
Найдено, C 67,35, H 6,93, N 8,12
Пример 42. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-метокси- 3-хинолинил)пиперидин-4-ол.

К охлажденному раствору (-72^oC) или т-бутиллитию (1,7 М в пентане, ограничивающий реагент, 1,90 мл, 3,19 ммоль) в тетрагидрофуране (24 мл) под азотом добавляют несколько капель диизопропиламина (каталитическое количество). Вслед за этим добавляют 2-метоксихинолин (0,69 мл, 4,39 ммоль, 1,38 экв). Реакционную смесь перемешивают при -72^oC в течение 1 ч, нагревают до 0^oC и перемешивают при этой температуре в течение 3 ч. После повторного охлаждения до -72^oC, раствор 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинона (описанный в примере 5d) (1,00 г, 3,30 ммоль, 1,03 эк) в тетрагидрофуране (3,0 мл) добавляют по каплям к раствору литийхинолина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 13 ч и гасят водой (10 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (200 мл). Органический экстракт промывают водой (2 x 200 мл), сушат безводным сульфатом натрия и концентрируют до масла. Реакционную смесь очищают флеш хроматографией на силикагеле (100 мл, элюент: 25% этилацетат в гексане), получая 1,00 г (66% ) названного соединения в виде белого твердого вещества. Анализ ТСХ (R_f 0,19, 25% этилацетат в гексане).

1H ЯМР (CDCl₃, 250 МГц) 7,89 (с, 1H), 7,81 (д, J 8,4 Гц, 1H), 7,88 (д, J 7,7 Гц, 1H), 7,59 (дд, J 6,8, 7,3 Гц, 1H), 7,38 (дд, J 7,4, 7,5 Гц, 1H), 7,23 (м, 4H), 6,93 (м, 4H), 4,27 (с, 1H), 4,16 (с, 3H), 3,80 (с, 1H), 3,49 (с, 2H), 2,87 (м, 4H), 2,63 (с, 2H), 2,09 (м, 4H), МС (Cl, CH4) м/з 463 (M + 1,100), 491 (M + 29,19), 445 (23).

Свободное основание растворяют в метиленхлориде, обрабатывают эфирным HCl, и осаждают хлоргидратную соль эфирным разбавлением. Твердое вещество отфильтровывают, промывают свежеперегнанным диэтиловым эфиром и сушат в вакууме (50^oC, 10 Па, 18 ч), получая белое твердое вещество, т.пл. 213-217^oC (разл.)
Анализ для C₃₁H₃₀N₂O₂•1,5HCl:
Рассчитано, C 71,98, H 6,14, N 5,42
Найдено, C 71,78, H 6,07, N 5,40
Пример 43. 4-(2-Бензотиазил)-1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 42, кроме применения бензотиазола, получают названное соединение с выходом 65% в виде белого твердого вещества, т.пл. 307-310^oC (разл.), свободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 7,97 (д, J 8,0 Гц, 1H), 7,87 (д, J 8,0 Гц, 1H), 7,47 (дд, J 8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,37 (дд, J 8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,23 (м, 4H), 6,94 (м, 4H), 4,30(с, 1H), 3,50 (с, 2H), 3,10 (с, 1H), 2,97 (м, 2H), 2,76 (м, 2H), 2,63 (с, 2H), 2,32 (м, 2H), 1,89 (м, 2H) МС (Cl, CH4) м/з 439 (M + 1,100), 467 (M + 29,18), 421 (15), 89 (50) хлоргидратная соль:
Анализ для C₂₈H₂₆N₂OS•2HCl•H₂O:
Рассчитано, C 63,51, H 5,71, N 5,29
Найдено, C 63,26, H 5,38, N 4,76
Пример 44. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-пиридил- метил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 42, кроме применения 2-пиколина, получают названное соединение с количественным выходом в виде белого твердого вещества, т.пл. 205-207^oC (разл.), свободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц), 3,40 (с, 1H), 7,53 (д, J 7,7 Гц, 1H), 7,17 (м, 6H), 6,91 (м, 4H), 4,25 (с, 1H), 3,42 (с, 2H), 2,78 (м, 2H), 2,71 (с, 2H), 2,58 (с, 2H), 2,54 (м, 2H), 1,68 (м, 2H), 1,46 (м, 2H), МС (Cl, CH4) м/з 397 (M + 1,100), 425(M + 29,19), 379 (17) хлоргидратная соль:
Анализ для C₂₇H₂₈N₂O•2HCl•1,5H₂O:
Рассчитано, C 65,32, H 6,69, N 5,64
Найдено, C 65,34, H 6,46, N 5,50
Пример 45. 1-(2-Хлор-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2- метокси-3-хинолинил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 42, за исключением того, что исходят из 1-(2-хлор-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидона (описанного в примере 1m), получают названное соединение с 46% выходом в виде белого твердого вещества, т.пл. 225-230^oC (разл.), свободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃, 250 МГц), 7,90 (с, 1H), 7,82 (д, J 8,2 Гц, 1H), 7,69 (дд, J 1,1, 8,1 Гц, 1H), 7,60 (ддд, J 1,5, 7,1, 8,2 Гц, 1H), 7,38 (м, 1H), 7,20 (м, 4H), 6,94 (м, 4H), 4,25 (с, 1H), 4,17 (с, 3H), 3,79 (с, 1H), 3,46 (с, 2H), 2,85 (м, 4H), 2,62 (д, J 0,9 Гц, 2H), 2,08 (м, 4H) МС (Cl, CH4) м/з 497 (M + 1,100), 499 (39), 525 (M + 29,20), 479 (29) хлоргидратная соль:
Анализ для C₃₁H₂₉N₂O₂Cl•HCl•H₂O:
Рассчитано, C 67,51, H 5,84, N 5,08
Найдено, C 67,63, H 5,51, N 5,02
Пример 46. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(4-метокси- бензил)пиперидин-4-ол.

Магниевые стружки (0,32 г, 1,32 ммоль, 1,3 экв) перемешивают в отсутствии растворителя в течение 15 мин под азотом. Добавляют диэтиловый эфир (20 мл) и каталитический иодид лития, и суспензию перемешивают энергично в течение дополнительных 15 мин, и в это время в реакционный сосуд порциями впрыскивают 4-метоксибензилхлорид (1,08 мл, 7,0 ммоль, 8 экв). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, чтобы гарантировать образование Гриньяра и охлаждают до комнатной температуры. Добавляют по каплям 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинон (описанный в примере 5d) (0,30 г, 1,00 ммоль) в виде раствора в тетрагидрофуране (25 мл). После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь гасят водой (10 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (200 мл). Органический экстракт промывают водой (2x100 мл), сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют до масла. Реакционную смесь очищают флеш- хроматографией на силикагеле (25 мл, элюент: 20% этилацетата в гексане), получая 0,29 г (69%) названного соединения в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 7,23 (м, 2H), 7,13 (м, 4H), 6,38 (м, 6H), 4,25 (с, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,41 (с, 2H), 2,76 (м, 2H), 2,66 (с, 2H), 2,57 (д, J 1,2 Гц, 2H), 2,52 (м, 2H), 1,67 (м, 2H), 1,47 (м, 2H), 1,57 (с, 1H), МС (Cl, CH4) м/з 426 (M + 1,100), 454 (M + 29,13), 408 (20). Свободное основание растворяют в метаноле и метиленхлориде, подкисляют эфирным HCl и осаждают соль эфирным разбавлением. Хлоргидратную соль отфильтровывают, промывают свежеперегнанным эфиром и сушат в вакууме (50^oC, 10 Па, 18 ч), получая белое твердое вещество, т.пл. 267-268^oC (разл.)
Анализ для C₂₉H₃₁NO₂•HCl•0,7H₂O:
Рассчитано, C 73,39, H 7,09, N 2,95
Найдено, C 73,48, H 6,85 N 2,85
Пример 47. 4-(4-Хлорбензил)-1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)- пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 46, кроме применения 4-хлорбензилхлорида, получают названное соединение с выходом 36% в виде белого твердого вещества, т.пл. 264-265^oC, свободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃, 250 МГц) 7,22 (м, 8H), 6,93 (м, 4H), 4,66 (с, 1H), 4,25 (с, 1H), 3,40 (с, 2H), 2,77 (м, 2H), 2,69 (с, 2H), 2,56 (д, J 1,5 Гц, 2H), 2,49 (м, 2H), 1,66 (м, 2H), 1,45 (м, 2H), МС (Cl, CH4) м/з 430 (M + 1,100), 458 (M + 29,25), 412 (39), 431 (35), 432 (36), 125 (30), 113 (22) хлоргидратная соль:
Анализ для C₂₈H₂₈NOCl•HCl•0,1H₂O:
Рассчитано, C 71,82, H 6,29, N 2,99
Найдено, C 71,66, H 6,31, N 2,94
Пример 48. 4-Бензил-1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 46, кроме применения бензилхлорида, получают названное соединение с выходом 54% в виде белого твердого вещества, т.пл. 193-195^oC (разл.), свободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃, 250 МГц) 7,21 (м, 9H), 6,93 (м, 4H), 4,25 (с, 1H), 3,41 (с, 2H), 2,78 (м, 2H), 2,73 (с, 2H), 2,57 (с, 2H), 1,69 (дт, J 4,4, 13,4 Гц, 2H), 1,56 (с, 1H), 1,47 (м, 2H), МС (Cl, CH4) м/з 396 (M + 1,100), 424 (M + 29,17), 378 (10) хлоргидратная соль:
Анализ для C₂₈H₂₉NO•HCl•0,3H₂O:
Рассчитано, C 76,89, H 7,05, N 3,20
Найдено, C 76,68, H 7,12, N 3,21
Пример 49. 1-(Хлор-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(1,1- диметилэтил)пиперидин-4-ол.

К охлажденному раствору (-78^oC) бромида лития (770 мг, 3,87 ммоль, 1,5 экв) в тетрагидрофуране (60 мл) под азотом добавляют только что титрованный т-бутиллитий (1,7 М в пентане, 4,20 мл, 7,10 ммоль, 1,2 эк). Полученный ярко-желтый цвет раствора гасят добавлением раствора 1-(2-хлор-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинона (описанного в примере 1m) (2,00 г, 5,92 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры на протяжении 10 мин и гасят водой (60 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3x60 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до масла. Реакционную смесь очищают с помощью флеш- хроматографии на силикагеле (150 мл, элюент: 15% этилацетат в гексане), получая 1,22 г (52%) названного соединения в виде белого твердого вещества. Анализ ТСХ (R_f 0,23, 20% этилацетат в гексане).

1H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 7,24 (м, 1H), 7,14 (м, 2H), 6,95 (м, 3H), 6,87 (м, 1H), 4,24 (ш с, 1H), 3,56 (с, 2H), 2,82 (м, 2H), 2,59 (д, J 1,4 Гц, 2H), 2,50 (м, 2H), 1,74 (м, 2H), 1,50 (м, 2H), 0,91 (ш с, 9H), МС (Cl, CH4) м/з 396 (M + 1,100), 398 (35), 424 (M + 29,17), 378 (45), 360 (6)
Свободное основание растворяют в диэтиловом эфире, содержащем небольшое количество метиленхлорида и подкисляют эфирным HCl. Хлоргидратную соль отфильтровывают, промывают свежеперегнанным эфиром и сушат в вакууме (60^oC, 13 паскаль, 18 ч), получая белое твердое вещество, т.пл. 294-296^oC.

Анализ для C₂₅H₃₀ClNO•HCl•0,5H₂O:
Рассчитано, C 68,02, H 7,31, N 3,17
Найдено, C 67,96, H 6,98, N 3,03
Пример 50. 1-(2,7-Дихлор-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4- (1,1-диметилэтил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 49, за исключением того, что исходят из 1-(2,7-дихлор-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинона (описанного в примере 35h), получают названное соединение с 51% выходом в виде белого твердого вещества, т.пл. 194-196^oC. Анализ ТСХ на свободное основание (R_f 0,27, 20% этилацетат в гексане), свободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 7,15 (д, 1,8 Гц, 2H), 7,13 (д, J 7,8 Гц, 2H), 6,90 (дд, J 1,8, 7,7 Гц, 2H), 4,22 (с, 1H), 3,33 (с, 2H), 2,80 (ш.д. J 10,8 Гц, 2H), 2,59 (с, 2H), 2,52 (ш.т. J 11,2 Гц, 2H), 1,74 (ш.дт. 2H), 1,50 (ш. дд. 2H), 0,92 (с, 9H), МС (Cl, CH4) м/з 430 (M + 1,100), 432 (60), 434 (11), 458 (M + 29,14), 412 (61), 414 (44), 394 (11), 170 (11) хлоргидратная соль:
Анализ для C₂₅H₂₉Cl₂NO•HCl:
Рассчитано, C 64,32, H 6,48, N 3,00
Найдено, C 64,03, H 6,33, N 2,89
Пример 51. 4-Бутил-1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 49, за исключением того, что исходят из 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинона (описанного в примере 5d) и применения н-бутиллития, получают названное соединение в виде белого твердого вещества, т. пл. 194-196^oC. Анализ ТСХ на основание (R_f 0,22, 30% этилацетат в гексане), свободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃, 250 МГц) 7,20 (м, 4H), 8,94 (м, 4H), 4,26 (с, 1H), 3,41 (с, 2H), 2,73 (м, 2H), 2,60 (д, J 2,0 Гц, 2H), 1,53 (м, 10H), 0,9 (т, 3H), MC (Cl, CH4) м/з 362 (M + 1,100), 390 (M + 29,13), 344 (47), 304 (44) хлоргидратная соль:
Анализ для C₂₅H₃₁NO•HCl•0,6H₂O:
Рассчитано, C 73,45, H 8,18, N 3,43
Найдено, C 73,09, H 7,80, N 4,09
Пример 52. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(6-метокси- 2-бензотиазил)пиперидин-4-ол
К охлажденному раствору (-72^oC) н-бутиллития (2,5 М в гексане, 0,84 мл, 2,1 ммоль, 1,05 экв) в тетрагидрофуране (20 мл) под азотом добавляют 6-метоксибензтиазол (получение литература: M.D. Friedman, P.L. Stotter, T.H. Porter, K. Folkers, J. Med. Chem. 1973, 16, 1314) (0,36 г, 2,2 ммоль, 1,1 экв) в виде раствора в тетрагидрофуране (2 мл). После 40 мин тетрагидрофурановый раствор (3 мл) 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинона (описанного в примере 5d) добавляют по каплям и нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч и гасят водой (20 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (200 мл). Органическую фазу промывают водой (2 x 100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют до масла. Реакционную смесь очищают флеш- хроматографией на силикагеле (100 мл, элюент: 30% этилацетат в гексане), получая 0,74 г (72%) названного соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Анализ ТСХ (R_f 0,21, 30% этилацетат в гексане).

1H ЯМР (CDCl₃, 250 МГц) 7,82 (д, J 8,9 Гц, 1H), 7,30 (д, J 2,5 Гц, 1H), 7,25 (дд, J 3,1, 5,8 Гц, 2H), 7,17 (дд, J 2,2, 5,2 Гц, 2H), 7,04 (дд, J 2,5, 9,0 Гц, 1H), 6,93 (м, 4H), 4,27 (с, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,48 (с, 2H), 3,10 ш. с. 1H), 2,95 (м, 2H), 2,74 (дт, J 2,2, 11,6 Гц, 2H), 2,61 (д, J 1,2 Гц, 2H), 2,28 (дт, J 4,5, 12,5 Гц, 2H), 1,87 (м, 2H), MC (Cl, CH4) м/з 469 (M + 1,100), 497 (M + 29,19), 451 (17).

Свободное основание растворяют в диэтиловом эфире, содержащем небольшое количество метиленхлорида, подкисляют эфирным HCl, и суспензию хлоргидратной соли разбавляют дополнительным эфиром. Соль отфильтровывают, промывают свежеперегнанным эфиром и сушат в вакууме (50^oC, 10 Па, 18 ч), получая не совсем белое твердое вещество, т. пл. 249-251^oC (разл.).

Анализ для C₂₉H₂₈N₂O₂•2HCl•0,25H₂O:
Рассчитано, C 63,79, H 5,63, N 5,13
Найдено, C 63,71, H 5,49, N 5,06
Пример 53. 4-(2-Бензтиенил)-1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)- пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 52, кроме применения бензтиофена, получают названное соединение с выходом 90% в виде белого твердого вещества, т. пл. 278-285^oC, свободное основание:
1H ЯМР (Д₆-ДМСО, 300 МГц) 7,87(д, J 7,5 Гц, 1H) 7,72 (д, J 6,0 Гц, 1H), 7,26 (м, 7H), 6,92 (м, 4H), 4,32 (с, 1H), 3,41 (с, 2H), 2,79 (м, 2H), 2,69 (м, 2H), 2,50 (с, 2H), 1,97 (м, 2H), 1,82 (м, 2H), MC (Cl, CH4) м/з 438 (M + 1,100), 446 (M + 29,20), 420 (35) хлоргидратная соль:
Анализ для C₂₉H₂₇NOS•HCl•0,2H₂O:
Рассчитано, C 72,92, H 5,99, N 2,93
Найдено, C 72,72, H 5,80, N 2,87
Пример 54. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-фуранил)- пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 52, кроме применения фурана, получают названное соединение с выходом 33% в виде не совсем белого твердого вещества, т. пп. 265-272^oC (разл.), свободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 7,24 (м, 5H), 6,93 (м, 4H), 6,30 (м, 1H), 6,20 (м, 1H), 4,26 (ш.с. 1H), 3,43 (с, 2H), 2,70 (м, 4H), 2,59 (д, 2H), 2,05 (м, 2H), 1,92 (м, 2H), MC (Cl, CH4) м/з 372 (M + 1,100), 400 (M + 29,17), 354 (60), 332 (22) хлоргидратная соль:
Анализ для C₂₅H₂₅NO₂•1,3HCl•0,2H₂O:
Рассчитано, C 71,07, H 6,37, N 3,12
Найдено, C 70,94, H 6,13, N 3,17
Пример 55. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-тионил)- пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 52, кроме применения тиофена, получают названное соединение с выходом 72% в виде белого твердого вещества, т. пл. 134-138^oC (разл.), свободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 7,20 (м, 4H), 6,94 (м, 7H), 4,27 (ш.с. 1H), 3,48 (с, 2H), 2,86 (м, 2H), 2,73 (м, 2H), 2,61 (с, 2H), 2,13 (м, 2H), 1,93 (м, 2H), MC (Cl, CH4) м/з 388 (M + 1,100), 416 (M + 29,24), 370 (76), 304 (19), 196 (12), 91 (17) хлоргидратная соль:
Анализ для C₂₅H₂₅NOS•1,4HCl•0,1H₂O:
Рассчитано, C 68,16, H 6,09, N 3,18
Найдено, C 67,78, H 5,72, N 3,14
Пример 56. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(5-тиазил)- пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 52, кроме применения тиазола, получают названное соединение с выходом 28% в виде белого твердого вещества, т. пл. 196-198^oC (разл. ). Анализ ТСХ свободного основания (R_f 0,14, этилацетат). Свободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц), 8,71 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,24 (м, 2H), 7,16 (м, 2H), 6,95 (м, 4H), 4,27 (ш.с. 1H), 3,46 (с, 2H), 2,87 (м, 2H), 2,74 (м, 2H), 2,60 (д, J 1,4 Гц, 1H), 2,14 (м, 2H), 1,93 (м, 2H) MC (Cl, CH4) м/з 389 (M + 1,100), 417 (M + 29,23), 371 (23), хлоргидратная соль:
Анализ для C₂₄H₂₅N₂OS•2HCl•1,1H₂O:
Рассчитано, C 59,90, C 5,90, N 5,82
Найдено, C 59,52, H 5,64, N 5,64
Пример 57. 1-(2-Хлор-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(5- тиазил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 52, кроме применения 2-(триметилсилил)тиазола и 1-(2-хлор-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинона (описанного в примере 1m), получают названное соединение с выходом 40% в виде белого твердого вещества, т. пл. 206-210^oC (разл.), свободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,71, (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,20 (м, 1H), 7.14 (м, 2H), 6,97 (м, 2H), 6,89 (дд, J 1,8, 7,7 Гц, 1H), 4,26 (ш.с. 1H), 3,42 (ш. с. 2H), 2,84 (м, 2H), 2,73 (м, 2H), 2,61 (ш.с. 2H), 2,13 (м, 2H), 1,98 (м, 2H). MC (Cl, CH4) м/з 423 (M + 1,100), 425 (40), 451 (M + 29,19), 405 (24) хлоргидратная соль:
Анализ для C₂₄H₂₃ClN₂OS•2HCl•0,5H₂O:
Рассчитано, C 57,09, H 5,19, N 5,55
Найдено, C 56,80, H 5,12, N 5,37
Исходный 2-(триметилсилил)тиазол получают следующим способом.

a. 2-(Триметилсилил)тиазол.

К охлажденному раствору (-98^oC) н-бутиллития (2,5 М в гексане, 5,39 мл, 13,4 ммоль, 1,1 экв) в тетрагидрофуране (100 мл) под азотом добавляют раствор 2-бромтиазола (2,00 г, 12,2 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл). Суспензию в виде субстрата добавляют. После перемешивания при -90^oC в течение 30 мин добавляют свежеперегнанный триметилсилилхлорид (1,55 мл, 12,2 ммоль, 1,0 экв). Реакционную смесь нагревают до -30^oC в течение 1 ч и гасят насыщенным водным бикарбонатом натрия (50 мл). Водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром (2 x 40 мл). Объединенные органические экстракты промывают водным бикарбонатом (2 x 40 мл), насыщенным соляным раствором (1 x 40 мл) и сушат с безводным сульфатом натрия. Растворители удаляют и продукт очищают Kugelrohr дистилляцией при пониженном давлении (2400 Па, 110^oC). Согласно ЯМР названное соединение загрязнено небольшими количествами исходного вещества и рассматривается без дальнейшей очистки. Точный выход не установлен. MC (Cl, CH4) м/з 158 (M + 1,100), 186 (M + 29,17).

Пример 58. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-фтор-3- пиридил)пиперидин-4-ол.

К охлажденному раствору (-72^oC) перегнанного диизопропиламина (9,86 мл, 56,1 ммоль, 1,3 экв) в смеси тетрагидрофуран/гексан (57 мл/37 мл) под азотом добавляют н-бутиллитий (2,5 М в гексане, 239 мл, 59,4 ммоль, 1,4 экв). Образующийся раствор нагревают до -20^oC, чтобы гарантировать депротенизацию и затем снова охлаждают до -72^oC. Тетрагидрофурановый (13 мл) раствор 2-фторпиридина (4,50 мл, 53,5 ммоль, 1,25 экв) затем добавляют по каплям с образованием желтого осадка. Депротонированную реакционную смесь нагревают по -50^oC в течение 45 мин и кратко позволяют достичь -30^oC, перед тем как повторно охладить -72^oC. К этому раствору добавляют смесь 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинона (описанного в примере 5d) (13,0 г, 42,9 ммоль) и бромида лития (7,45 г, 85,8 ммоль, 2 экв) в тетрагидрофуране (43 мл) по каплям. В ходе добавления желтый осадок растворяется. Реакционную смесь нагревают до -20^oC в течение 1,5 ч и гасят уксусной кислотой (10 мл). Раствор разбавляют водой (400 мл), подщелачивают 2,5н. NaOH и экстрагируют этилацетатом (3 x 300 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют до твердого вещества. Продукт очищают рекристаллизацией из этилацетата (3 раза), получая 13,3 г (77%) названного соединения в виде белого твердого вещества. Анализ ТСХ (R_f 0,22, 30% этилацетат в гексане).

1H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,09 (д, J 8,2 Гц, 1H), 7,91 (дд, J 8,2, 9,4 Гц, 1H), 7,21 (м, 5H), 6,94 (м, 4H), 4,27 (с, 1H), 3,48 (с, 2H), 2,91 (м, 2H), 2,74 (м, 2H), 2,62 (с, 2H), 2,26 (м, 2H), 1,78 (м, 2H), MC (Cl, CH4), м/з 401 (M + 1,100), 429 (M + 29,15), 383 (21). Свободное основание растворяют в эфире и подкисляют эфирным HCl. Хлоргидратную соль фильтруют, промывают свежеперегнанным эфиром и сушат в вакууме (комнатная температура, 10 Па, 13 ч), получая белое твердое вещество, т. пл. 188-191^oC (разл.)
Анализ для C₂₆H₂₅FN₂O•HCl•0,4H₂O:
Рассчитано, C 70,31, H 6,08, N 6,31
Найдено, C 70,65, H 6,12, N 5,83
Пример 59. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метанантрацен-9-илметил)-4-(3- пиридил-метил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 58, кроме применения 3-пиколина, получают названное соединение с выходом 46% в виде белого твердого вещества, т. пл. 140-142^oC (разл.), свободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц), 8,48 (д, J 3,0 Гц, 1H), 7,61 (ддд, J 1,8, 7,7, 7,7 Гц, 1H), 7,20 (м, 6H), 6,92 (м, 4H), 4,24 (с, 1H), 3,42 (с, 2H), 2,88 (с, 2H), 2,70 (м, 4H), 2,57 (с, 2H), 1,54 (м, 4H), MC (Cl, CH4) м/з 397 (М + 1,100), 425 (М + 29,14), 379 (16), 304 (16), 89 (32)хлоргидратная соль:
Анализ для C₂₇H₂₈N₂O•2HCl•1,5H₂O:
Рассчитано, C 65,32, H 6,70, N 5,64
Найдено, C 65,31, H 6,59, N 5,31
Пример 60. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-эрилтио- 3-пиридил)пиперидин-4-ол.

К раствору 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4- (2-фтор-3-пиридил)пиперидин-4-ола (описанного в примере 58) (2,00 г, 5,00 ммоль, 1 экв) в тетрагидрофуране (50 мл) под азотом добавляют натриевую соль этанотиола (0,90 г, 10,7 ммоль, 2,2 эк). Тиолатную соль получают из этантиола и гидрида натрия при стандартных условиях. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч и гасят выливанием в воду (100 мл). Водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром (2 x 100 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (2 x 100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют до масла. Реакционный продукт очищают флеш-хроматографией на силикагеле (200 мл, элюент: 50% эфир в гексане), получая 2,00 г (90%) названного соединения. Анализ ТСХ (R_f 0,29, 50% эфир в гексане).

1H ЯМР (CDCl₃, 250 мГц) 8,35 (дд, J 1,6, 4,7 Гц, 1H), 7,58 (дд, J 1,7, 7,7 Гц, 1H), 7,22 (м, 4H), 6,95 (м, 5H), 4,27 (с, 1H), 3,58 (с, 1H), 3,48 (с, 2H), 3,28 (к, J 7,3 Гц, 2H), 2,89 (м, 2H), 2,80 (ддд, J 9,3, 14,9, 10,7 Гц, 2H), 2,62 (д, J 1,5 Гц, 2H), 2,12 (м, 4H), 1,35 (т, J 7,2 Гц, 3H), MC (Cl, CH4) м/з 443 (M + 1,100), 471 (M + 29,16), 425 (25).

Свободное основание растворяют в эфире и подкисляют эфирным HCl. Хлоргидратную соль отфильтровывают, промывают свежоперегнанным эфиром и сушат в вакууме (комнатная температура, 10 Па, 18 ч), получая белое твердое вещество, т.пп. 176-179^oC (разл.)
Анализ для C₂₈H₃₀N₂OS•2HCl•0,5H₂O:
Рассчитано, C 64,11, H 6,34, N 5,34
Найдено, C 64,05, H 6,32, N 5,26
Пример 61. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-пропил- окси-3-пиридил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 60, кроме применения н-пропанола, получают названное соединение с 86% выходом в виде белого твердого вещества, т. пл. 172-175^oC (разл.), свободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃, 200 МГц) 8,03 (дд, J 1,7, 5,0 Гц, 1H), 7,53 (дд, J 1,8, 7,5 Гц, 1H), 7,22 (м, 4H), 6,92 (м, 5H), 4,37 (т, J 6,5 Гц, 2H), 4,29 (с, 1H, 3,88 (с, 1H), 3,48 (с, 2H), 2,80 (м, 4H), 2,62 (с, 2H), 2,02 (м, 4H), 1,83 (м, J 6,7, 7,3 Гц, 2H), 1,04 (т, J 7,4 Гц, 3H), MC (Cl, CH4) м/з 441 (M + 1,100), 469 (M + 29,14), 423 (31), 206 (4), 138 (8) хлоргидратная соль:
Анализ для C₂₉H₃₂N₂O₂•2HCl•0,5H₂O:
Рассчитано, C 66,66, H 6,75, N 5,36
Найдено, C 67,76, H 6,59, N 5,16
Пример 62. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-(2,2,2- трифторэтокси)-3-пиридил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 60, кроме применения 2,2,2-трифторэтанола, получают названное соединение с выходом 94% в виде белого твердого вещества, т. пл. 165-170^oC (разл.), свободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,03 (дд, J 1,2, 4,9 Гц, 1H), 7,65 (дд, J 1,8, 7,5 Гц, 1H), 7,23 (м, 4H), 6,95 (м, 5H), 4,84 (к, J(H,F) 8,5 Гц, 2H), 4,27 (с, 1H), 3,48 (с, 2H), 2,88 (м, 2H), 2,80 (ддд, J 2,3, 11,6, 11,7 Гц, 2H), 2,61 (д, J 1,4 Гц, 2H), 2,12 (ддд, J 4,5, 12,0, 11,9 Гц, 2H), 1,92 (м, 2H), MC (Cl, CH4) м/з 481 (M + 1,100), 509 (M + 29,1), 463 (27) хлоргидратная соль:
Анализ для C₂₈H₂₇N₂O₂F₃•1,5HCl
Рассчитано, C 62,84, H 5,37, N 5,23
Найдено, C 62,98, H 5,40, N 5,20
Пример 63. 4-(2-Бензилокси-3-пиридил)-1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 60, кроме применения бензилового спирта, получают названное соединение с выходом 94% в виде белого твердого вещества, т. пл. 170-180^oC (разл.), свободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,07 (дд, J 1,8, 5,0 Гц, 1H), 7,57 (дд, J 1,8, 7,5 Гц, 1H), 7,42 (м, 2H), 7,34 (м, 3H), 7,25 (м, 2H), 7,18 (м, 2H), 6,93 (м, 6H), 5,48 (с, 2H), 4,26 (с, 1H), 3,72 (с, 1H), 3,45 (с, 2H), 2,86 (м, 2H), 2,75 (ддд, J 2,5, 11,6, 11,4 Гц, 2H), 2,60 (д, J 1,4 Гц, 2H), 2,09 (м, 2H), 1,96 (м, 2H), MC (Cl, CH4) м/з 489 (M + 1,100), 517 (M + 29,13), 471 (27) хлоргидратная соль:
Анализ для C₃₃H₃₂N₂O₂•2HCl•H₂O:
Рассчитано, C 68,39, H 6,26, N 4,83
Найдено, C 68,30, H 6,00, N 4,97
Пример 64. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-метокси- 3-пиридил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 60, кроме применения метанола, получают названное соединение с выходом 94% в виде белого твердого вещества, т.пл. 225-228^oC (разл.), свободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц), 8,05 (дд, J 4,9, 1,7 Гц, 1H), 7,49 (дд, J 7,5, 5,7 Гц, 1H), 7,22 (м, 4H), 6,92 (м, 5H), 4,27 (с, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,78 (с, 1H), 3,48 (с, 2H), 2,83 (м, 4H), 2,61 (д, J 1,4 Гц, 2H), 2,00 (м, 4H), MC (Cl, CH4) м/з 413 (M + 1,100), 441 (M + 29,13), 395 (24) хлоргидратная соль:
Анализ для C₂₇H₂₈N₂O₂•HCl•0,2H₂O:
Рассчитано, C 71,65, H 6,55, N 6,19
Найдено, C 71,43, H 6,46, N 5,84
Пример 65. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4- (2-(1-метилэтокси)-3-пиридил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 60, кроме применения 2-пропанола, получают названное соединение с количественным выходом в виде белого твердого вещества, т. пл. 156-160^oC (разл.), свободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃, 300 мГц), 8,02 (дд, J 1,8, 5,0 Гц, 1H), 7,48 (дд, J 1,8, 7,5 Гц, 1H), 7,22 (м, 4H), 6,95 (м, 4H), 6,84 (дд, J 4,9, 7,5 Гц, 1H), 5,48 (м, 1H), 4,27 (ш.с. 1H), 4,09 (ш.с. 1H), 2,82 (м, 4H), 2,61 (д, J 1,4 Гц, 2H), 1,99 (м, 4H), 1,39 (д, J 6,2 Гц, 6H), MC (Cl, CH4) м/з 441 (M + 1,100), 469 (M + 29,8), 423 (27), 399 (22), 304 (2), 249 (9), 235 (5), 192 (9), 164 (69) хлоргидратная соль:
Анализ для C₂₉H₃₂N₂O₂•2,3HCl•H₂O:
Рассчитано, C 64,20, H 6,74, N 5,16
Найдено, C 64,55, H 6,27, N 4,71
Пример 66. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-(N-пир- ролидинил)-3-пиридил)пиперидин-4-ол.

К охлажденному раствору (0^oC) пирролидина (0,417 мл, 5,00 ммоль, 5 экв) в тетрагидрофуране (10 мл) под азотом добавляют н-бутиллитий (2,5 М в гексане, 1,92 мл, 4,80 ммоль, 4,8 экв). Затем добавляют 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)- 4-(2-фтор-3-пиридил)пиперидин-4-ол (описанный в примере 58) (0,400 г, 1 00 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Баню удаляют и раствор нагревают до комнатной температуры в течение 1,5 ч. Взаимодействие не очевидно в течение 18 ч. Чтобы ускорить реакцию, 18-краун-6 (0,528 г, 2,00 ммоль, 2,0 экв) добавляют и раствор нагревают до 60^oC в течение 5 ч. Реакцию гасят водой (30 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 x 20 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до масла. Реакционный продукт очищают флеш- хроматографией на силикагеле (35 мл, элюент: 50% этилацетат в гексане), получая 0,450 г (количественный) названного соединения. Анализ ТСХ (R_f 0,23, 50% этилацетат в гексане).

1H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,35 (дд, J 1,7, 4,6 Гц, 1H), 7,63 (дд, J 1,8, 7,9 Гц, 1H), 7,22 (м, 4H), 7,12 (дд, J 7,9, 4,6 Гц, 1H), 6,93 (м, 4H), 4,27 (ш с, 1H), 3,48 (с, 2H), 3,21 (м, 4H), 2,85 (м, 2H), 2,76 (м, 2H), 2,63 (д, J 1,3 Гц, 2H), 2,01 (м, 6H), 1,70 (м, 2H), МС (Cl, CH4) м/з 452 (M + 1,100), 480 (M + 29,12), 434 (16). Свободное основание растворяют в эфире и подкисляют эфирным HCl. Хлоргидратную соль отфильтровывают, промывают свежеперегнанным эфиром и сушат в вакууме (60^oC, 16 Па, 18 ч), получая белое твердое вещество, т.пл. 249-253^oC.

Анализ для C₃₀H₃₃N₃O•2HCl•H₂O:
Рассчитано, C 66,60, H 6,86, N 7,77
Найдено, C 66,78, H 6,66, N 7,64
Пример 67. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-(N -метилэтиламино)-3-пиридил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 66, кроме применения N-метилэтиламина, получают названное соединение с выходом 59% в виде белого твердого вещества, т.пл. 179-182^oC (разл.), свободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃, 250 МГц) 8,36 (дд, J 1,8, 4,6 Гц, 1H), 7,67 (дд, J 1,7, 7,9 Гц, 1Н), 7,23 (м, 4H), 7,13 (дд, J 5,1, 8,5 Гц, 1Н), 6,93 (м, 4H), 4,27 (с, 1H), 3,48 (с, 2H), 3,05 (к, J 7,1 Гц, 2H), 2,80 (м, 4H), 2,68 (с, 3H), 2,63 (д, J 1,3 Гц, 2H), 2,03 (ддд, J 4,8, 11,9, 12,0 Гц, 2H), 1,70 (м, 2H), 1,58 (ш с, 1H), 1,07 (т, J 7,3 Гц, 3H), МС (Cl, CH4) м/з 440 (M + 1,100), 468 (M + 29,15), 422 (21), 420 (13), 248 (8), 137 (9) хлоргидратная соль:
Анализ для C₂₉H₃₃N₃O•2,5HCl•0,5H₂O:
Рассчитано, C 64,53, H 6,82, N 7,78
Найдено, C 64,71, H 6,95, N 7,44
Пример 68. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-(N-метиламино)-3-пиридил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 66, кроме применения метиламина, получают названное соединение с выходом 89% в виде белого твердого вещества, т.пл. 220-221^oC (разл.), свободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,05 (дд, J 1,4, 4,9 Гц, 1H), 7,22 (м, 5H), 6,93(м, 4H), 6,47 (дд, J 5,0, 7,3 Гц, 1H), 6,42 (м, 1H), 4,27 (с, 1H), 3,47 (с, 2H), 2,97 (д, J 4,2 Гц, 3H), 2,90 (м, 2H), 2,73 (ддд, J 3,3, 11,1, 11,1 Гц, 2H), 2,60 (д, J 1,0 Гц, 2H), 2,03 (м, 2H), 1,65 (м, 2H), МС (Cl, CH4) м/з 412 (M + 1,100), 440 (M + 29,15 ), 394 (25) хлоргидратная соль:
Анализ для C₂₇H₂₉N₃O•2HCl•H₂O:
Рассчитано, C 64,54, H 6,62, N 8,36
Найдено, C 64,62, H 6,64 N 8,12
Пример 69. 1-(2-Хлор-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(5- (гидроксиметил)-3-пиридил)пиперидин-4-ол
Тетрагидрофурановый раствор (15 мл) 4-(5-(трет-бутилдиметилсилил)оксиметил-3-пиридил)-1-(2-хлор-9,10-дигидро-9,10- метаноантрацен-9-илметил)пиперидин-4-ола (1,70 г, 3,04 ммоль) охлаждают по 0^oC под азотом и обрабатывают фторидом тетрабутиламмония (1,0 N в тетрагидрофуране, 3,20 мл, 3,20 ммоль, 1,05 экв). Реакционную смесь нагревают по комнатной температуры и перемешивают при той же температуре в течение 3 ч. Добавляют воду (15 мл) и полученную водную фазу экстрагируют этилацетатом (3 x 15 мл). Объединенные органические экстракты сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют до масла. В результате получают 1,20 г (89%) названного соединения. Анализ ТСХ (R_f 0,11, 5% метанол в диэтиловом эфире). Дополнительной очистки не требовалось.

1H ЯМР (CDCl₃, 250 МГц) 8,62 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,21 (м, 4H), 6,94 (м, 3H), 4,69 (с, 2H), 4,27 (с, 1H), 3,44 (с, 2H), 2,90 (м, 2H), 2,74 (м, 2H), 2,62 (д, J 1,3 Гц, 2H), 2,11 (м, 2H), 1,76 (м, 2H), МС (Cl, CH4) м/з 447 (M + 1,100), 449 (32), 475 (M + 29,19), 429 (71), 431 (25).

Свободное основание растворяют в эфире и подкисляют эфирным HCl. Хлоргидратную соль отфильтровывают, промывают свежеперегнанным эфиром и сушат в вакууме (комнатная температура, 10 Па, 18 ч), получая белое твердое вещество, т.пл. 235-240^oC (разл.)
Анализ для C₂₇H₂₇N₂O₂•2HCl•0,7H₂O:
Рассчитано, C 60,55, H 6,23, N 5,23
Найдено, C 60,26, H 5,71, N 5,13
Исходный силиловый эфир получают следующим образом.

а. 3-Бром-5-(гидроксиметил)пиридин.

К толуольной суспензии (100 мл) 5-бромникотиновой кислоты (15,00 г, 74,3 ммоль) добавляют тионилхлорид (6,00 мл, 81,7 ммоль, 11 экв). Суспензию нагревают с обратным холодильником, контролируя выделение газа с помощью барбатера с минеральным маслом. Через 60 мин система становится гомогенной и достигает стабильных условий в отношении выделения газа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Удаляют избыток тионилхлорида и растворителя в вакууме, получая твердую гидрохлоридную соль хлорангидрида. В отдельном сосуде боргидрид натрия (9,10 г, 241 ммоль, 13 экв) добавляют к абсолютному этанолу (200 мл) и охлаждают до -10^oC под азотом. Хлорангидрид добавляют порциями на протяжении 20 мин, поддерживая температуру реакции при 0^oC в этот период. После полного добавления реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Добавляют воду (200 мл) и водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром (2 x 200 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (100 мл), сушат над безводным карбонатом калия и фильтруют. Продукт осушают в виде его хлоргидратной соли путем обработки раствора эфирным HCl. Твердое вещество сушат в вакууме (комнатная температура, 16 Па, 7 ч). Дополнительной очистки не требуется. В результате получают хлоргидратную соль 10,04 г (60%) названного соединения. МС (Cl, CH4) м/з 188 (M + 1,100), 190 (99), 216 (M + 29,8), 218 (8), 170 (25), 172 (24)
b. 3-Бром-6-(трет-бутилдиметилсилил)оксиметилпиридин.

К метиленхлоридному раствору (20 мл) 3-бром-5-(гидроксиметил)пиридингидрохлорида (описанного в примере 69а) (1,00 г), 4,48 ммоль) под азотом добавляют триэтиламин (2,50 мл, 17,9 ммоль, 4 экв) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (0,75 г, 5,0 ммоль, 1,1 экв). Полученный раствор нагревают с обратным холодильникам в течение 18 ч, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют диэтиловым эфиром (200 мл). Органическую фазу промывают 2,5н. NaOH (1 x 100 мл), водой (3 x 100 мл) и насыщенным соляным раствором (1 x 100 мл). Эфирный раствор сушат безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до бесцветного масла. В результате получают 1,10 г (81% ) названного соединения. Продукт не требует дополнительной очистки. Анализ ТСХ (R_f 0,19, этилацетат) МС (Cl, CH4) м/з 302 (M + 1,100), 304 (96), 330 (M + 29,4), 332 (4)
c. 4-(5-(трет-бутилдиметилсилил)оксиметил-3-пиридил)-1-(2-хлор-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, кроме применения 3-бром-5-(трет-бутилдиметилсилил)оксиметилпиридина (описанного в примере 69b) и 1-(2-хлор-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинона (описанного в примере 1m), получают названное соединение с 51% выходом в виде масла. Анализ ТСХ (R_f 0,20, 25% этилацетат в гексане) МС (Cl, CH4), м/з 561 (M + 1,100), 563 (40), 589 (M + 29,20), 545 (26), 429 (26).

Пример 70. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(5-(гидрокси- метил)-3-пиридил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 69, за исключением того, что исходят из 4-(5-(трет-бутилдиметилсилил)оксиметил-3-пиридил)-1-(9,10-дигидро-9, - 10-метаноантрацен-9-илметил)пиперидин-4-ола, получают названное соединение с выходом 85% в виде белого твердого вещества, т.пл. 210-215^oC, свободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃, 250 МГц) 8,65 (д, J 2,0 Гц, 1H), 8,42 (д, J 1,4 Гц, 1H), 7,84 (дд, J 2,5, 1,3 Гц, 1H), 7,22 (м, 4H), 6,93 (м, 4H),4,89 (ш т, 1H), 4,63 (д, J 2,8 Гц, 2H), 4,46 (ш с, 1H), 4,29 (с, 1H), 3,49 (с, 2H), 2,87 (м, 4H), 2,63 (с, 2H), 2,06 (м, 2H), 1,73 (м, 2H), МС (Cl, CH4) м/з 413 (M + 1,100), 441 (M + 29,17), 395 (61) хлоргидратная соль:
Анализ для C₂₇H₂₈N₂O₂•2HCl•0,9H₂O:
Рассчитано, C 64,64, H 6,39, N 5,58
Найдено, C 64,50, H 6,34, N 5,48
Исходный силиловый эфир получают следующим образом.

a. 4-(5-(трет-бутилдиметилсилил)оксиметил-3-пиридил)-1-(9,10- дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, за исключением того, что исходят из 1-(9,10-дигидро-9,10- метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинона (описанного в примере 5d) и применения 3-бром-5-(трет-бутилдиметилсилил)оксиметилпиридина (описанного в примере 69b), получают названное соединение с выходом 62% в виде масла. Анализ ТСХ (R_f 0,25, 30% этилацетат в гексане). МС (C2, CH4) м/з 527 (M + 1,100), 555 (M + 29.14), 509 (20), 395 (20)
Пример 71. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-(гидрокси-метил)-5-тиазил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 69, за исключением того, что исходят из 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(5-(2-(трет-бутилдиметилсилоксиметил)тиазил)) пиперидин-4-ола, получают названное соединение с выходом 48% в виде белого твердого вещества, т.пл. 145-150^oC. Анализ ТСХ свободного основания (R_f 0,18, этилацетат).

Свободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 7,56 (с, 1H), 7,25 (м, 2H), 7,16 (м, 2H), 6,94 (м, 4H), 4,39 (с, 2H), 4,28 (ш с, 1H), 3,46 (с, 2H), 2,85 (м, 2H), 2,73 (м, 2H), 2,11 (м, 2H), 1,93 (м, 2H), МС (Cl, CH2) м/з 419 (M + 1,100), 447 (M + 29,16). 401 (42), 304 (50) хлоргидратная соль:
Анализ для C₂₅H₂₆N₂O₂S•C₆H₈O₇:
Рассчитано, C 60,97, H 5,61, N 4,59
Найдено, C 60,86, H 5,80, N 4,35
Исходный силиловый эфир получают следующим образом.

a. 2-Формилтиазол.

К охлажденному раствору (-95^oC) т-бутиллития (1,7 М в пентане, 17,9 мл, 30,5 ммоль, 2,0 экв в тетрагидрофуране (150 мл) под азотом добавляют 2-бромтиазол (2,50 г, 15,3 ммоль). Полученную суспензию перемешивают при ниже -80^oC в течение 45 мин. Раствор литированного тиазола переносят с помощью канюли в раствор диметилформамида (1,42 мл) в тетрагидрофуране (100 мл) при -90^oC. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры на протяжении 2 ч и гасят добавлением воды (100 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3 x 75 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до неочищенного масла с 87% выходом. Анализ ТСХ (R_f 0,50, 40% этилацетат в гексане). Дальнейшей охарактеризации не предусматривается; неочищенное названное соединение берется для восстановления боргидридом натрия.

b. 2-(Гидроксиметил)тиазол.

К охлажденному раствору (0^oC) 2-формилтиазола (описанного в примере 71a) (1,50 г, 13,27 ммоль) в метаноле (25 мл) под азотом добавляют боргидрид натрия (0,300 г, 7,94 ммоль). После окончания добавления реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 1 ч и перемешивают при комнатной температура в течение 3 ч. Избыток реагента гасят ацетоном (10 мл) и перемешивают в течение 18 ч. Реакционную смесь подкисляют 3н. HCl (25 мл), охлаждают до 0^oC и подщелачивают 2,5н. NaOH (40 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3 x 25 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до относительно чистого масла с выходом 62% Анализ ТСХ (R_f 0,15, 40% этилацетат в гексане). Дальнейшей очистки не требуется. МС (Cl, CH4) м/з 116 (M + 1,82), 144 (M + 29,17), 98 (100).

c. 2-(трет-бутилдиметилсилил)оксиметилтиазол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 69b, за исключением того, что исходят из 2-(гидроксиметил)тиазола (описанного в примере 71b), получают названное соединение с выходом 92% Анализ ТСХ (R_f 0,21, 10% эфир в гексане). МС (Cl, CH4) м/з 230 (M + 1,26), 258 (M + 29,11), 214 (24), 172 (100).

d. 4-(2-(трет-бутилдиметилсилил)оксилметил-5-тиазил)-1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, за исключением того, что исходят из 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинона (описанного в примере 5d) и применения 2-(трет-бутилдиметилсилил)оксиметилтиазола (описанного в примере 71c), получают названное соединение с 58% выходом в виде желтого масла. Анализ ТСХ (R_f 0,19, 25% этилацетат в гексане). МС (Cl, CH4) м/з 533 (M + 1,100), 561 (M + 29,16), 515 (21), 475 (12)
Пример 72. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(5-N-метил- карбамоилметил-3-пиридил)пиперидин-4-ол.

К раствору 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)- 4-(5-(гидроксиметил)-3-пиридил)пиперидин-4-ола (описанного в примере 70) (0,50 г, 112 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) добавляют метилизоцианат (0,070 мл, 118 ммоль, 1,05 экв) и N-метилпиперидин (0,10 мл, 0,82 ммоль, 0,75 ммоль). Полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 9 ч, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом (100 мл). Органическую фазу промывают водой (2 x 100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Реакционный продукт очищают флеш-хроматографией на силикагеле (80 мл, элюент: 75% этилацетат в гексане), получая 0,380 г (87%) названного соединения в виде белого твердого вещества. Анализ ТСХ (R_f 0,22, 75% этилацетат в гексане).

1H ЯМР (CDCl₃, 250 МГц), 8,70 (д, J 2,1 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,20 (м, 4H), 6,95 (м, 3H), 5,12 (с, 2H), 4,73 (ш м, 1H), 4,27 (с, 1H), 3,44 (с, 2H), 2,90 (м, 2H), 2,81 (д, J 4,8 Гц, 3H), 2,73 (м, 2H), 2,62 (с, 2H), 2,10 (м, 2H), 1,77 (м, 2H). МС (Cl, CH4) м/з 504 (M + 1,100 ), 506 (38), 532 (M + 29,11), 486 (25), 447 (45), 429 (32).

Свободное основание растворяют в эфире, содержащем метиленхлорид, и подкисляют эфирным HCl. Хлоргидратную соль осаждают эфирным разбавлением, фильтруют, и сушат в вакууме (комнатная температура, 10 Па, 13 ч), получая белое твердое вещество, т.пл. 200-204^oС (разл.).

Анализ для C₂₉H₃₀ClN₃O₃•2HCl•H₂O
Рассчитано, C 58,54, H 5,76, N 7,06
Найдено, C 58,56, H 5,67, N 7,10
Пример 73. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(5-(1-гидроксиэтил)-3-пиридил)пиперидин-4-ол.

Суспензию 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(5-формил-3-пиридил)пиперидин-4-ола(0,350 г, 0,852 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) под азотом охлаждают до 0^oC. Метиллитий (1,0 М в диэтиловом эфире, 1,72 мл, 2 экв) добавляют по каплям, что сопровождается растворением суспензии. Раствор становится золотисто-коричневого цвета. Реакционную смесь нагревают до 10^oC и перемешивают при этой температуре в течение 2,5 ч. По окончании этого периода времени реакционную смесь гасят водой (25 мл) и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3 x 20 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до масла. Реакционный продукт очищают флеш-хроматографией на силикагеле (30 мл, элюент: 10% метанол в диэтиловом эфире), получая 0,280 г (77%) названного соединения в виде белого твердого вещества. Анализ ТСХ (R_f 0,17, 10% метанол в диэтиловом эфире).

1H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,65 (д, J 2,2 Гц, 1H), 8,48 (д, J 2,0 Гц, 1H), 7, 83 (т, J 2,1 Гц, 1H), 7,24 (м, 2H), 7,18 (м, 2H), 6,95 (м, 4H), 4,95 (к, J 6,5 Гц, 1H), 4,28 (ш с, 2H), 3,49 (ш с, 2H), 2,94 (м, 2H), 2,74 (м, 2H), 2,63(ш с, 2H), 2,13 (м, 2H), 1,76 (м, 2H), 1,59 (м, 3H), МС (Cl, CH4) м/з 427 (M + 1,100), 455 (M + 29,17), 409 (62), 235 (11), 221 (22), 206 (17), 169 (28).

Свободное основание растворяют в метиленхлориде, содержащем небольшое количество метанола, и подкисляют эфирным HCl. Хлоргидратную соль осаждают эфирным разбавлением, фильтруют, промывают свежеперегнанным эфиром и сушат в вакууме (60^oC, 10 Па, 18 ч), получая белое твердое вещество, т.пл. 177-183^oC. Анализ дигидрохлорида не находится в соответствии с расчетным: 1H ЯМР и МС соли полностью соответствуют предполагаемой структуре.

Исходное производное пиридинового ангидрида получают следующим образом.

a. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(5-формил- 3-пиридил)пиперидин-4-ол.

К охлажденному раствору (-78^oC) оксалилхлорида (0,537 мл, 6,84 ммоль, 2 экв) в метиленхлориде (15 мл) под азотом добавляют свежеперегнанный диметилсульфоксид (0,971 мл, 13,68 ммоль, 4 экв). Через 10 мин 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9- илметил)-4-(5-(гидроксиметил)-3-пиридил)пиперидин-4-ол (описанный в примере 70) (1,41 г, 342 ммоль) добавляют в виде раствора в диметилсульфоксиде (15 мл). Реакционную смесь перемешивают при -78^oC в течение 1 ч до добавления триэтиламина (3,81 мл, 27,4 ммоль, 8 экв). Охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 2 ч. Добавляют воду (35 мл), чтобы погасить реакцию и продукт экстрагируют метиленхлоридом (3 x 20 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до твердого вещества. Реакционный продукт очищают флеш хроматографией на силикагеле (35 мл, элюент: 10% гексан в этилацетате с переходом непосредственно к этилацетату), получая 1,04 г (74%) названного соединения. Анализ ТСХ (R_f 0,25, 10% гексан в этилацетате). МС (Cl, CH4) м/з 411 (M + 1,100), 439 (M + 29,14), 393 (18), 260 (7), 219 (10), 206 (25), 169 (12).

Пример 74. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(5-(метокси- карбонил)-3-пиридил)пиперидин-4-ол.

К гетерогенному раствору (1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(5-(4-метил-2,6,7- триоксабицикло[2,2,2]окт1-ил)-3-пиридил) пиперидин-4-ола (0,970 г, 1,90 ммоль) в метаноле (5 мл) под азотом добавляют серную кислоту (0,21 мл, 2 экв). Суспензия растворяется как только добавляют кислоту. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч и подщелачивают 2,5н. NaOH (25 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3 x 20 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до масла. Реакционный продукт очищают флеш- хроматографией на силикагеле (65 мл, элюент: 20% гексан в этилацетате), получая 0,560 г (67%) названного соединения в виде белого твердого вещества. Анализ ТСХ (R_f 0,21, 20% гексан в этилацетате).

1H ЯМР (CDCl₃ 300 МГц) 9,10 (д, J 1,8 Гц, 1H), 8,93 (д, J 2,3 Гц, 1H), 8,38 (т, J 2,1 Гц, 1H), 7,27(м, 2H), 7,18 (м, 2H), 6,95 (м, 4H), 4,29 (ш с, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,49 (с, 2H), 2,95 (м, 2H), 2,73 (м, 2H), 2,63 (с, 2H), 2,15 (м, 2H), 1,76 (м, 2H) МС (Cl, CH4) м/з 441 (M + 1,100), 469 (M + 29,15), 423 (11), 145 (9), 103 (11), 85 (20).

Свободное основание растворяют в эфире, содержащем метиленхлорид, и подкисляют эфирным HCl. Хлоргидратную соль осаждают эфирным разбавлением, фильтруют, промывают свежеперегнанным эфиром и сушат в вакууме (60^oC, 10 Па, 18 ч), получая белое твердое вещество, т.пл. 243-247^oC (разл.)
Анализ для C₂₈H₂₈N₂O₃•2HCl•H₂O:
Рассчитано, C 63,28, H 6,07, N 5,27
Найдено, C 63,24, H 5,90, N 5,03
Исходный орто-сложный эфир получают следующим образом.

a. 3-Метил-3-оксетанметил-5-бромникотинат.

К суспензии (50 мл) в толуоле 5-бромникотиновой кислоты (5,02 г, 24,9 ммоль) добавляют тионилхлорид (2,0 мл, 27,4 ммоль, 1,1 экв). Суспензию нагревают с обратным холодильником, контролируя выделение газа с помощью барбатера с минеральным маслом. Через 15 мин система становится гомогенной и достигает стабильного состояния с точки зрения газовыделения. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Избыток тионилхлорида и растворителя удаляют в вакууме и заменяют на метиленхлорид (50 мл), добавляют оксетан метанол (2,73 мл, 27,4 ммоль, 1,1 экв), а затем триэтиламин (8,70 мл, 62,3 ммоль, 2,5 экв). Образуется значительное количество осадка, как только реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре под азотом. Через 24 ч избыток реагента гасят водой (40 мл) и водную фазу экстрагируют метиленхлоридом (2 x 50 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до масла. Реакционный продукт очищают флеш- хроматографией на силикагеле (250 мл, элюент: 20% этилацетат в гексане), получая 5,10 г (72%) названного соединения в виде высокого кристаллического белого твердого вещества. Анализ ТСХ (R_f 0,15, 20% этилацетат в гексане). МС (Cl CH4) м/з 286 (M + 1,100), 288 (99), 314 (M + 29,15), 316 (15)
b. 3-Бром-5-(4-метил-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2]октил)пиридин.

Раствор (30 мл) в метиленхлориде 3-метил-3-оксетанметил 5-бромникотината (описанного в примере 74a) (2,50 г, 8,73 ммоль) охлаждают до 0^oC под азотом. Добавляют бортрифторидэфират (1,34 мл, 10,9 ммоль, 1,25 экв) и полученный раствор перемешивают при 0^oC в течение 25 ч. Реакционную смесь гасят избытком триэтиламина и разбавляют диэтиловым эфиром, чтобы осадить соли амина. Раствор отфильтровывают через силикагель (20 г, предварительно обработанные 10 триэтиламином в эфире), чтобы удалить основные примеси. Реакционный продукт очищают флеш-хроматографией на силикагеле (150 мл, элюент:15% этилацетат в гексане), получая 2,02 г (81% ) названного соединения в виде бесцветного масла. Анализ ТСХ (R_f 0,29, 20% этилацетат в гексане, содержащем 1% триэтиламина). МС, (Cl, CH4) м/з 286 (M + 1,100), 288 (99), 222 (19), 314 (M + 29,19), 316 (19).

c. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(5-(4- метил-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2]-1-октил)-3-пиридил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, за исключением того, что исходят из 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинона (описанного в примере 5d) и применения 3-бром-5-(4-метил-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2] октил)пиридина (описанного в примере 74b), получают названное соединение с выходом 75% в виде белого твердого вещества. Анализ ТСХ (R_f 0,25, 20% гексан в этилацетате) МС (Cl, CH4) м/з 511 (M + 1,100), 539 (M + 29,16), 493 (16)
Пример 75. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(5-(N-пропилкарбоксамидо)-3-пиридин)пиперидин-4-ол.

Раствор 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(5-(метоксикарбонил)-3-пиридил)пиперидин-4-ола (описанного в примере 74) (0,560 г, 127 ммоль) в пропиламине (5 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 68 ч под азотом. Растворитель удаляют в вакууме, получая масло. Сырой реакционный продукт очищают флеш- хроматографией на силикагеле (35 мл, элюент: этилацетат), получая 0,450 г (76%) названного соединения. Анализ ТСХ (R_f 0,19, этилацетат).

1H ЯМР (CDCl₃, 250 МГц) 8,84 (д, J 2,2 Гц, 1H), 8,81 (д, J 2,0 Гц, 1H), 7,26 (м, 2H), 7,19 (м, 2H), 6,94 (м, 4H), 4,29 (ш с, 1H), 3,49 (с, 2H), 3,42 (м, 2H), 2,95 (м, 2H), 2,72 (м, 2H), 2,62 (д, J 1,4 Гц, 2H), 2,14 (м, 2H), 1,75 (м, 2H), 1,64 (м, 2H), 0,99 (т, J 7,5 Гц, 3H), МС (Cl, CH4) м/з 468 (M + 1,100), 496 (M + 29,16), 450 (14).

Свободное основание растворяют в метаноле, подкисляют эфирным HCl и разбавляют эфиром для осаждения соли. Хлоргидратную соль фильтруют, промывают свежеперегнанным эфиром и сушат в вакууме (60^oC, 10 Па, 18 ч), получая белое твердое вещество, т.пл. 205-208^oC.

Анализ для C₃₀H₃₃N₃O₂•2HCl•0,4H₂O:
Рассчитано, C 65,79, H 6,59, N 7,67
Найдено, C 65,70, H 6,64, N 7,47
Пример 76. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-N,N- диметилсульфамоилфенил)пиперидин-4-ол.

Раствор н-бутиллития (1,21 мл 2,29 М раствора в гексанах, 2,77 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) охлаждают до -30^oC и обрабатывают раствором N,N-диметилбензолсульфонамида (510 мг, 2,77 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл). Смесь нагревают до 0^oC и перемешивают в течение 20 мин, затем охлаждают до -30^oC и обрабатывают раствором 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинона (описанного в примере 5d) (700 мг, 2,31 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл). Смесь нагревают по комнатной температуры, перемешивают в течение 0,5 ч, затем выливают в 1н. водный гидроксид натрия (25 мл). Смесь экстрагируют хлороформом (3 x 50 мл). Органические экстракты промывают соляным раствором (50 мл), объединяют, сушат над безводным карбонатом калия, фильтруют и испаряют, получая окаменевшую пену (1,3 г). Очистка с помощью флеш-хроматографии (элюент: 6:1 3:1 гексан/ацетон) приводит к получению белого порошка (502 мг). Это твердое вещество растворяют в диэтиловом эфире и обрабатывают эфирным хлористым водородом, получая хлоргидратную соль названного соединения (486 мг, 0,92 ммоль, 40%) в виде белого порошка, т.пл. 220-223^oC.

Анализ для C₂₉H₃₂N₂O₃S•HCl•0,25H₂O:
Рассчитано, C 65,77, H 6,38, N 5,29
Найдено, C 65,92, H 6,35, N 5,12
1H ЯМР (D₆-DMCO, D TFA): 7,70-7,35 (м, 8H), 7,03 (м, 4H), 4,49 (с, 3H), 3,75 (м, 2H), 3,57 (м, 2H), 2,96 (с, 6H), 2,76 (с, 2H), 2,46 (м, 2H), 2,32 (м, 2H), МС (Cl, CH4) м/з 490 (36), 489 (M + 1,100), 471 (11).

Пример 77. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-N-метил- сульфамоилфенил)пиперидин-4-ол.

Согласно методике, аналогичной описанной в примере 76, кроме использования N-метилбензолсульфонамила в прямой реакции литирования, получают названное соединение в виде белого порошка (42%), т.пл. 179-182^oC.

Анализ для C₂₈H₃₀N₂O₃S:
Рассчитано, C 70,86, H 6,37, N 5,90
Найдено, C 60,73, H 6,42, N 5,89
1H ЯМР (D₆-DMCO): 7,98 (д, J 6,9 Гц, 1H), 7,65 (д, J 8,3 Гц, 1H), 7,55 (т, J 7,2 Гц, 1H), 7,43 (т, J 7,2 Гц, 1H), 7,26 (м, 4H), 6,89 (м, 5H), 5,44 (с, 1H), 4,31 (с, 1H), 3,42 (с, 2H), 2,78 (м, 4H), 2,50 (с, 3H), 2,45 (с, 2H), 2,02 (ш с, 4H), МС(Cl, CH4) м/з 476 (31), 475 (M + 1,100), 457 (18)
Пример 78. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-N,N-ди- метилсульфамоил-5-метоксифенил)пиперидин-4-ол.

Согласно методике, аналогичной описанной в примере 76, кроме использования N, N-диметил-4-метоксибензолсульфонамида в прямой реакции литирования, получают названное соединение в виде белого порошка (26%), т.пл. 101-103^oC.

Анализ для C₃₀H₃₄N₂O₄S:
Рассчитано, C 69,42, H 6,61, N 5,40
Найдено, C 69,25, H 6,48, N 5,30
1H ЯМР (D₆-DMCO): 7,69 (д, J 8,9 Гц, 1H), 7,23 (м, 5H), 6,91 (м, 5H), 5,05 (с, 1H), 4,31 (С, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,41 (с, 2H), 2,79 (с, 6H), 2,72 (м, 4H), 2,49 (с, 2H), 2,12 (м, 2H), 1,90 (д, J 12,4 Гц, 2H) МС (Cl, CH4) м/з 520(34), 519 (M + 1,100), 518 (15), 501 (11).

Пример 79. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-N-метил- сульфамоил-5-метоксифенил)пиперидин-4-ол
Согласно методике, аналогичной описанной в примере 76, кроме использования т-метил-4-метоксибензолсульфонамида в прямой реакции литирования, получают названное соединение в виде порошка (23%), т.пл. 209-211^oC.

Анализ для C₂₉H₃₂N₂O₄S:
Рассчитано, C 69,02, H 6,39, N 5,55
Найдено, C 69,08, H 6,43, N 5,46
1H ЯМР (D₆-DMCO): 7,93 (д, J 8,9 Гц, 1H), 7,26 (м, 4H), 7,05 (д, J 2,0 Гц, 1H), 6,90 (м, 6H), 5,44 (с, 1H), 4,31 (с, 1H, 3,81 (с, 3H), 3,41 (с, 2H), 2,72 (м, 4H), 2,50 (с, 2H), 2,41 (д, J 4,5 Гц, 3H), 2,03 (м, 4H) МС (Cl, CH4) м/з 506 (35), 505 (M + 1,100).

Пример 80. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-N-пропил- сульфамоил-5-метоксифенил)пиперидин-4-ол
Согласно методике, аналогичной описанной в примере 76, кроме использования N-пропил-4-метоксибензолсульфонамида в прямой реакции литирования, получают названное соединение в виде белого порошка (34%), т.пл. 169-170^oC.

Элементный анализ для C₃₁H₃₆N₂O₄S:
Рассчитано, C 69,90, H 6,81, N 5,26
Найдено, C 69,79, H 6,92, N 5,29
1H ЯМР (D₆-DMCO): 7,96 (д, J 8,8 Гц, 1H), 7,28 (м, 4H), 7,05 (м, 1H), 6,98 (м, 4H), 5,51 (с, 1H), 4,32 (с, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,42 (с, 2H), 2,68 (м, 6H), 2,51 (с, 2H), 2,03 (м, 4H), 1,41 (м, 2H), 0,32 (т, J 7,4 Гц, 3H), МС (Cl, CH4) м/з 506 (35), 505 (M + 1,100).

Пример 81. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-N-про- пилсульфамоилфенил)пиперидин-4-ол.

Согласно методике, аналогичной описанной в примере 76, кроме использования N-пропилбензолсульфонамида в прямой реакции литирования, получают названное соединение в виде белого порошка (54%), т.пл. 131-133^oC.

Элементный анализ для C₃₀H₃₄N₂O₃S•0,25H₂O:
Рассчитано, C 71,04, H 6,85, N 5,52
Найдено, C 71,03, H 6,82, N 5,69
1H ЯМР (D₆-DMCO): 8,01 (м, 1H), 7,63 (д, J 7,8 Гц, 1H), 7,54 (т, J 0,5 Гц, 1H), 7,42 (т, J7,1 Гц, 1H), 7,26 (м, 6H), 6,92 (м, 4H), 4,31 (с, 1H), 3,41 (с, 2H), 3,31 (м, 2H), 2,73 (м, 6H), 2,03 (ш с, 4H), 1,41 (м, 2H), 0,81 (т, J 7,3 Гц) МС (Cl, CH4) м/з 504 (35), 503 (M + 1,100).

Пример 82. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2- пирролидинилсульфамоилфенил)пиперидин-4-ол.

Согласно методике, аналогичной описанной в примере 76, кроме использования пирролидинилбензолсульфонамида в прямой реакции литирования, получают названное соединение в виде белого порошка (15%), т.пл. 203-204^oC.

Элементный анализ для C₃₁H₃₄N₂O₃:
Рассчитано, C 72,34, H 6,66, N 5,44
Найдено, C 72,22, H 6,72, N 5,41
1H ЯМР (D₆-DMCO: 7,76 (м, 2H), 7,56 (т, J 7,7 Гц, 1H), 7,45 (т, J 7,6 Гц, 1H), 7,23 (м, 4H), 6,92 (м, 4H), 5,01 (с, 1H), 4,31 (с, 1H), 3,40 (с, 2H), 3,30 (м, 4H), 2,73 (м, 4H), 2,49 (с, 2H), 2,09 (м, 2H), 1,88 (м, 6H), МС (Cl, CH4) м/з 516 (33), 515 (M + 1,100).

Пример 83. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-N-этил- сульфаиоилфенил)пиперидин-4-ол.

Согласно методике, аналогичной описанной в примере 76, кроме использования N-этилбензолсульфонамида в прямой реакции литирования, получают названное соединение в виде белого порошка (52%), т.пл. 184-185^oC.

Элементный анализ для C₂₉H₃₂N₂O₃S•0,2H₂O:
Рассчитано, C 71,28, H 6,60, N 5,73
Найдено, C 70,90 H 6,66, N 5,79
1H ЯМР (D₆-DMCO): 9,02 (д, J 7,9 Гц, 1H), 7,64 (д, J 7,9 Гц, 1H), 7,55 (т, J 7,2 Гц), 7,44 (т, J 7,2 Гц), 7,26 (м, 4H), 7,08 (м, 1H), 6,93 (м, 4H), 5,50 (с, 1H), 4,32 (с, 1H), 3,42 (с, 2H), 3,42 (с, 2H), 2,82 (м, 6H), 2,51 (с, 2H), 2,04 (с, 4H), 1,02 (т, J 7,0 Гц, 3H), МС (Cl, CH4) м/з 490 (31), 489 (M + 1,100), 471 (11).

Пример 84. 1-(2-Хлор-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-N- метилсульфамоил-5-метоксифенил)пиперидин-4-ол.

Согласно методике, аналогичной описанной в примере 76, кроме использования N-метил-4-метоксибензолсульфонамида в прямой реакции литирования и 1-(2-хлор-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидона (описанного в примере 1m), получают названное соединение в виде белого порошка (29%), т.пл. 179-182^oC.

Элементный анализ для C₂₉H₃₁ClN₂O₄S:
Рассчитано, C 64,61, H 5,79, N 5,19
Найдено, C 64,30, H 5,90, N 5,18
1H ЯМР (D₆-DMCO): 7,94 (д, J 8,8 Гц, 1H), 7,26 (м, 4H), 7,05 (с, 1H), 6,97 (м, 4H), 6,81 (к, J 5,2 Гц, 1H), 5,45 (с, 1H), 4,30 (с, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,41 (с, 2H), 2,78 (м, 4H), 2,50 (с, 2H), 2,42 (д, J 5,2 Гц, 3H), 2,04 (с, 4H), МС (Cl, CH4) м/з 542 (13), 541 (43), 540 (38), 539 (M + 1,100)
Пример 85. 1-(2-Хлор-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-N, N- диметилсульфамоил-5-метоксифенил)пиперидин-4-ол.

Согласно методике, аналогичной описанной в примере 76, кроме использования N, N-диметил-4-метоксибензолсульфонамида в прямой реакции литирования и 1-(2-хлор-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидона (описанного в примере 1m), получают названное соединение в виде белого порошка (27%), т.пл. 190-191^oC.

Элементный анализ для C₃₀H₃₃ClN₂O₄S:
Рассчитано, C 65,15, H 6,01, N 5,06
Найдено, C 64,86, H 5,98, N 4,80
1H ЯМР (D₆-DMCO): 7,69 (д, J 8,9 Гц, 1H), 7,23 (м, 5H), 6,97 (м, 4H), 5,05 (с, 1H), 4,34 (с, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,39 (ш с, 2H), 2,79 (ш м, 10H), 2,50 (с, 2H), 2,13 (м, 2H), 1,88 (м, 2H), МС (Cl, CH4) м/з 556 (10), 555 (34), 554 (31), 553 (M + 1,100), 535 (13)
Пример 86. 1-((9S, 10S)-2-Хлор-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)- 4-(2-N-метилсульфамоил-5-метоксифенил)пиперидин-4-ол.

Согласно методике, аналогичной описанной в примере 76, кроме использования N-метил-4-метоксибензолсульфонамида в прямой реакции литирования и 1-((9S, 10S)-2-хлор-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидона, получают названное соединение в виде белого порошка (44%), т.пл. 140-142^oC.

Элементный анализ для C₂₉H₃₁ClN₂O₄S:
Рассчитано, C 64,18 H 5,83, N 5,16
Найдено, C 64,14, H 5,94, N 4,19
1Н ЯМР (D₆-DMCO): 7,94 (д, J 8,8 Гц, 1H), 7,25 (м, 4H), 7,05 (д, J 2,5 Гц, 1H), 6,98(м, 4H), 6,80 (к, J 5,1 Гц, 1H), 5,43 (с, 1H), 4,34 (с, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,40 (с, 2H), 2,78 (м, 4H), 2,50 (с, 2H), 2,42 (д, J 5,2 Гц, 3H), 2,04 (с, 4H), МС (Cl, CH4) м/з 542 (14), 541 (38), 540 (26), 539 (M + 1,100)
Пример 87. 1-(2,7-Дихлор-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4- (3-пиридил)пиперидин-4-ол.

К раствору (10 мл) в тетрагидрофуране 1-(2,7-дихлор-9,10- дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илкарбонил)-4-(3-пиридил)пиперидин-4-ола (280 мг, 0,602 ммоль) под азотом добавляют бортрифторид эфират (0,306 мл, 2,41 ммоль, 4 экв) и борандиметилсульфидный комплекс (10 M, 0,250 мл, 4 экв). Затем реакционную смесь нагревают по температуры кипения в течение 24 ч. После этого периода времени раствор метанола и 3н. HCl (25 мл, 1:1 по объему) добавляют и кипение продолжают дополнительно 20 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и подщелачивают 2,5н. NaOH (20 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3 x 20 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до масла. Реакционный продукт очищают флеш-хроматографией на силикагеле (30 мл, элюент: этилацетат), получая 190 мг (70%) не совсем белой пены. Анализ ТСХ (R_f 0,19, этилацетат).

1H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,76 (д, J 2,1 Гц, 1H), 8,50 (дд, J 1,5, 4,7 Гц, 1H), 7,80 (дт, J 2,0, 8,0 Гц, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,16 (м, 4H), 6,92 (дд, J 1,8, 7,8 Гц, 2H), 4,25 (ш с, 1H), 3,42 (ш с, 2H), 2,90 (м, 2H), 2,76 (м, 2H), 2,63 (ш с, 2H), 2,13 (м, 2H), 1,80 (м, 2H), МС (Cl, CH4) м/з 451 (M + 1,100), 453 (60), 479 (M + 29,16), 481 (11), 433 (17), 435 (11).

Свободное основание растворяют в смеси метанол/метиленхлорид, подкисляют эфирным HCl и осаждают хлоргидратную соль эфирным разбавлением. Хлоргидратную соль отфильтровывают, промывают свежеперегнанным эфиром и сушат в вакууме (60^oC, 10 Па, 18 ч), получая белое твердое вещество, т.пл. 252-254^oC (разл.)
Анализ C₂₆H₂₅Cl₂N₂O•2,1HCl•H₂O:
Рассчитано, C 55,37, H 5,38, N 4,97
Найден,о: C 55,26, H 4,96, N 4,70
Исходный амид получают следующим образом.

a. 1-(2,7-Дихлор-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илкарбонил)-4-(3-пиридил)пиперидин-4-ол.

К раствору (10 мл) в толуоле 2,7-дихлор-9,10-дигидро-9,10-метано-9-антраценкарбоновой кислоты (описанной в примере 35e) (0,363 г, 1,19 ммоль) добавляют тионилхлорид (0,087 мл, 1,2 ммоль, 1 экв). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником до кипения в течение 2 ч, контролируя газовыделение с помощью барбатера с минеральным маслом. Толуол удаляют, заменяют свежеперегнанным толуолом и отгоняют досуха. Эту процедуру повторяют два раза. Остаток растворяют в тетрагидрофуране (10 мл). К этому раствору добавляют триэтиламин (0,17 мл, 1,2 ммоль, 1 экв) и 4-гидрокси-4-(3-пиридил)пиперидин (0,212 г, 1 2 ммоль, 1 экв). Раствор в тетрагидрофуране нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 18 ч, охлаждают до комнатной температуры и выливают в этилацетат (200 мл). Органическую фазу промывают насыщенным бикарбонатом натрия (100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют до масла. Реакционный продукт очищают с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (50 мл, элюент: 10% метанол в метиленхлориде с увеличением до 20% метанола в метиленхлориде), получая 0,29 г (52%) белого твердого вещества. Анализ ТСХ (R_f 0,23, 10% метанол в диэтиловом эфире). МС (Cl, CH4) м/з 465 (M + 1,100), 447 (16), 97 (28), 779 (64)
Исходный пиридилпиперидин получают следующим образом.

b. 1-(Карбобензилокси)пиперидин-4-ол.

Раствор 4-гидроксипиперидина (25,0 г, 0,247 моль) в метиленхлориде (2000 мл) охлаждают до 0^oC под азотом с перемешиванием через верх. Триэтиламин (86,1 мл, 0,618 моль, 2,5 экв) добавляют, а затем бензилхлорформиат (35,3 мл, 0,247 моль, 1,0 экв). Реакционную смесь нагревают по комнатной температуры в течение 1 ч и поддерживают при этой температуре в течение 5 ч. Значительное количество амин гидрохлорида осаждается в ходе этой методики. Органическую фазу промывают 3н. HCl (3 x 250 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме, получая 47,0 г (81%) названного соединения в виде масла. Продукт не требует никакой дополнительной очистки до Swern окисления. Анализ ТСХ (R_f 0,17, 50% этилацетат в гексане). МС (Cl, CH4) м/з 236 (M + 1,42), 218 (4), 192 (10), 181 (9), 174 (15), 91 (100)
c. 1-Карбобензилокси-4-пиперидон.

К охлажденному раствору (-78^oC) оксалилхлорида (свежеперегнанный, 18,2 мл, 0,21 моль, 1,5 экв) в метиленхлориде (1400 мл) под азотом добавляют свежеперегнанный диметилсульфоксид (29,6 мл, 0,42 моль, 3,0 экв). Раствор перемешивают в течение 10 мин, после чего добавляют с помощью канюли раствор (150 мл) в метиленхлориде 1-карбобензилоксипиперидин-4-ола (описанного в примере 87b) (32,76 г, 0,139 ммоль). Раствор выдерживают при -78^oC в течение 30 мин. Триэтиламин (116 мл, 0,83 моль, 6,0 экв) добавляют и реакционную смесь нагревают по комнатной температуры в течение 1,5 ч. При комнатной температуре реакционную смесь гасят 3н. HCl (400 мл). Органическую фазу промывают 3н. HCl (2 x 400 мл), 2,5н. NaOH (2 x 400 мл) и насыщенным соляным раствором (1 x 400 мл). Метиленхлоридную фазу сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют через 100 г силикагеля и концентрируют до масла. В результате получают 23,8 г (73%) названного соединения, которое не требует никакой дополнительной очистки.

1H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 7,34 (м, 5H), 5,18 (с, 2H), 3,80 (т, J 6,2 Гц, 4H), 2,46 (ш. т, 4H), МС (Cl, CH4) м/з 234 (M + 1,39), 262 (M + 29,10), 91 (100)
d. 1-Карбобензилокси-4-(3-пиридил)пиперидин-4-ол.

К охлажденному раствору (-78^oC) н-бутиллития (2,0 М в гексане, 12,9 мл, 28,3 ммоль, 1,2 экв) в тетрагидрофуране (200 мл) под азотом добавляют 3-бромпиридин (2,27 мл, 23,6 ммоль, 1,1 экв). Раствор становится темнозеленого цвета, когда добавляют пиридин. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 ч и в это время добавляют 1-карбобензилокси-4-пиперидон (описанный в примере 87c) (5,00 г, 21,4 ммоль) в виде раствора (20 мл) в тетрагидрофуране). Охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивая при этой температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасят добавлением воды (125 мл) и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3 x 75 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до масла. Реакционный продукт очищают в помощью флеш- хроматографии на силикагеле (300 мл, элюент: этилацетат), получая 5,00 г (75%) названного соединения в виде масла.

Анализ ТСХ (R_f 0,10, этилацетат).

МС (Cl, CH4) м/з 313 (M + 1,100), 341 (M + 29,15), 295 (15)
e. 4-(3-Пиридил)пиперидил-4-ол.

К раствору 1-карбобензилокси-4-(3-пиридил)пиперидин-4-ола (описанного в примере 87d) (3,17 г, 10,3 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляют 10% палладий на углероде (2,0 г). Затем добавляют циклогексан (50 мл) в большом избытке. Реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником под азотом в течение 2 ч. Суспензию охлаждают, фильтруют и катализатор промывают свежеперегнанным этанолом. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая 1,70 г (94%) не совсем белого твердого вещества, которое не требует никакой дополнительной очистки.

1H ЯМР (D₆-DMCO, 300 МГц) 8,68 (д, J 2,0 Гц, 1H), 8,42 (дд, J 1,5, 4,6 Гц, 1H), 7,83 (ддд, J 1,9, 2,1, 4,0 Гц, 1H), 7,35 (дд, J 4,8, 8,0 Гц, 1H), 2,97 (ддд, J 2,3, 12,2 Гц, 2H), 2,78 (м, 2H), 1,86 (ддд, J 4,5, 12,9 Гц, 2H), 1,56 (м, 2H), 2,50 (м, 1H), МС (Cl, CH4) м/з 179 (M + 1,100), 207 (M + 29,16), 161 (39).

Примеры 88, 90 и 91 иллюстрируют последовательность конкретных реакций для получения соединения формулы I, в которой значения, соответствующие X и Y, являются галоидом и гидрокси, которое представляет собой предшественник для получения соединений формулы I, которые являются 2-галоид-7-алкокси производными.

Пример 88. 1-(2-Хлор-7-нитро-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)- 4-(3-пиридил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 87, за исключением того, что исходят из 1-(2-хлор-7-нитро-9,10- дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илкарбонил)-4-(3-пиридил)пиперидина-4-ола, получают названное соединение с выходом 84% в виде белого твердого вещества, т.пл. 207-210^oC (разл.), свободное основание:
1H ЯМР (D₆-DMCO, 300 МГц), 8,68 (д, J 2,1 Гц, 1H), 8,41 (д, J 3,5 Гц, 1H), 8,03 (д, J 1,7 Гц, 1H), 7,92 (дд, J 2,0, 8,0 Гц, 1H), 7,84 (дд, J 1,6, 3,8 Гц, 1H), 7,56 (д, J 8,0 Гц, 1H), 7,35 (м, 3H), 7,02 (дд, J 1,7, 7,8 Гц, 1H), 5,07 (ш с, 1H), 4,56 (ш с, 1H), 3,51 (д, J 3,6 Гц, 2H), 2,80 (м, 4H), 2,64 (ш с, 2H),1,93 (м, 2H), 1,61 (м, 2H) МС (Cl, CH4) м/з 462 (M + 1,100), 464 (38), 490 (M + 29,24), 444 (14), 432 (13) хлоргидратная соль:
Анализ для C₂₆H₂₄ClN₃O₃•2HCl•0,5H₂O:
Рассчитано, C 57,42, H 5,00, N 7,72
Найдено, C 57,71, H 5,70, N 6,50
Исходный амид получают следующим образом.

a. 2-Хлор-7-нитро-9,10-дигидро-9,10-метано-9-антраценкарбоновая кислота.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 35e, за исключением того, что исходят из метил 2-хлор-7-нитро-9,10- метано-9-антраценкарбоксилата (описанного в примере 35b), получают названное соединение с количественным выходом. Дополнительное исследование не является необходимым до реакции связывания.

b. 1-(2-Хлор-7-нитро-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илкарбонил)-4-(3-пиридил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 87a, за исключением того, что исходят из 2-хлор-7-нитро-9,10- дигидро-9,10-метано-9-антраценкарбоновой кислоты (описанной в примере 89a), получают названное соединение с выходом 59% в виде не совсем белой пены. Анализ ТСХ (R_f 0,20, этилацетат)
МС (Cl, CH4) м/з 476 (M + 1,100), 478 (33), 504 (M + 29,21), 446 (25), 458 (30)
Пример 89. 1-(2-Амино-7-хлор-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)- 4-(3-пиридин)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 87, за исключением того, что исходят из 1-(2-амино-7-хлор-9,10- дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илкарбонил)-4-(3-пиридил)пиперидин-4- ола, получают названное соединение с выходом 88% в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 275-278^oC(разл. ), свободное основание:
1H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,76 (д, J 2,1 Гц, 1H), 8,50 (дд, J 1,6, 4,8 Гц, 1H), 7,80 (дт, J 1,9, 8,1 Гц, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,11 (м, 2H), 7,00 (д, J 7,7 Гц, 1H), 6,88 (дд, J 1,8, 7,7 Гц, 1H), 6,60 (д, J 2,1 Гц, 1H), 6,24 (дд, J 2,0, 7,6 Гц, 1H), 4,16 (ш с, 1H), 3,38 (ш с, 2H), 2,90 (м, 2H), 2,70 (м, 2H), 2,56 (м, 2H), 2,10 (м, 2H), 1,76 (м, 2H), МС (Cl, CH4) м/з 432 (M + 1,53) 434 (21), 460 (M + 29,1), 414 (7), 97 (31), 79 (100) хлоргидратная соль:
Анализ для C₂₆H₂₆ClN₃O•3HCl•0,5H₂O:
Рассчитано, C 56,74, H 5,49, N 7,63
Найдено, C 57,02, H 5,95, N 7,10
Исходный амин получают следующим образом.

a. 2-Амино-7-хлор-9,10-дигидро-9,10-метано-9-антраценкарбоновая кислота.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 35e, за исключением того, что исходят из метил 2-амино-7-хлор-9,10-дигидро-9,10-метано-9-антраценкарбоксилата (описанного в примере 35e), получают названное соединение с 51% выходом в виде белого твердого вещества. Анализ ТСХ (R_f 0,23, 20% этилацетат в гексане). МС (Cl, CH4) м/з 300 (M + 1,100), 302 (37), 328 (M + 29,17), 264 (36), 227 (91), 201 (55)
Пример 90. 1-(2-Хлор-7-гидрокси-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-ил- метил)-4-(3-пиридил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 87, за исключением того, что исходя из 1-(2-хлор-7-гидрокси-9,10- дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илкарбонил)-4-(3-пиридил)пиперидин-4-ола, получают названное соединение с 55% выходом в виде белого твердого вещества, т.пл. 224-228^oC (разл. ), свободное основание:
1H ЯМР (D₆-DMCO, 300 МГц) 9,15 (с, 1H), 8,69 (ш.с, 1H), 8,41 (д, J 4,4 Гц, 1H), 7,83 (д, J 8,0 Гц, 1H), 7,31 (дд, J 4,6, 7,9 Гц, 1H), 7,25 (м, 2H), 7,02 (д, J 7,8 Гц, 1H), 6,94 (дд, J 1,6, 7,6 Гц, 1H), 6,70 (д, J 1,8 Гц, 1H), 6,27 (дд, J 1,8, 7,7 Гц, 1H), 5,05 (ш.с 1H), 4,22 (ш.с, 1H), 2,75 (м, 2H), 2,59 (м, 1H), 2,48 (м, 3H), 1,92 (м, 2H), 1,61 (м, 2H), МС (Cl, CH4) м/з 433 (M + 1,100), 435 (36), 461 (M + 29,22), 415 (16) гидрохлорид: анализ для дигидрохлорида не находится в соответствии с рассчитанным, 1H ЯМР и МС полностью соответствующие.

Исходный амид получают следующим образом.

a. Метил 2-хлор-7-гидрокси-9,10-дигидро-9,10-метано-9-антраценкарбоксилат.

К бортрифторидэфирату (0,413 мл, 3,36 ммоль, 1,5 экв), охлажденному до -15^oC под азотом добавляют раствор метил 2-амино-7-хлор-9,10-дигидро-9,10-метано-9-антраценкарбоксилата (описанного в примере 35c) (670 мг, 2,24 ммоль) в метиленхлориде (5 мл). Затем добавляют т-бутил нитрит (0,320 мл, 2,69 ммоль, 1,2 экв), что приводит к осадку и окрашиванию раствора в темно-сине-зеленый цвет. После 10 мин при -15^oC, реакционную смесь нагревают до 0^oC и перемешивают в течение дополнительных 20 мин. Соль диазония осаждается разбавлением пентаном (100 мл). Осадок отфильтровывают и промывают холодным диэтиловым эфиром, чтобы выделить 650 мг неочищенной соли. Соль диазония добавляют к раствору карбоната калия (155 мг, 0,5 экв) в трифторуксусной кислоте (5 мл) при 0^oC. Реакционную смесь доводят до кипения с обратным холодильником в течение 20 ч, и в это время щелочной бета-нафтольный тест на соль диазония становится отрицательным. Добавляют воду (5 мл), чтобы погасить реакцию, и удаляют трифторуксусную кислоту в вакууме. Неочищенную реакционную смесь разбавляют 3н. HCl (30 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 x 25 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до масла. Реакционный продукт очищают с помощью флеш хроматографии на силикагеле (35 мл, элюент: 10% этилацетат в гексане), получая 540 мг (80%) названного соединения в виде белого твердого вещества. Анализ ТСХ (R_f 0,21, 10% этилацетат в гексане). МС (Cl, CH4) м/з 301 (M + 1100), 303 (42), 329 (M + 29,10), 269 (31), 241 (56).

b) 2-Хлор-7-гидрокси-9,10-дигидро-9,10-метано-9-антраценкарбоновая кислота
Используя методику, аналогичную описанной в примере 35e, за исключением того, что исходят из метил 2-хлор-7-гидрокси9,10-дигидро-9,10-метано-9-антраценкарбоксилата (описанного в примере 90a), получают названное соединение с 87% выходом в виде белого твердого вещества. Анализ ТСХ (R_f 0,15, 20% этилацетат в гексане), дополнительное исследование не является необходимым до реакции связывания.

c. 1-(2-хлор-7-гидрокси-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9- илкарбонил)-4-(3-пиридил)пиперидин-4-ол
Используя методику, аналогичную описанной в примере 87a, за исключением того, что исходят из 2-хлор-7-гидрокси-9,10- дигидро-9,10-метано-9-антраценкарбоновой кислоты (описанной в примере 90b), получают названное соединение с выходом 37% в виде не совсем белой цены. Анализ ТСХ(R_f 0,18, 5% метанол в эфире). МС (Cl, CH4) м/з 447 (M + 1,100), 449 (38), 475 (M + 29,25), 429 (35)
Пример 91. 1-(2-Хлор-7-метокси-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)- 4-(3-пиридил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 87, за исключением того, что исходят из 1-(2-хлор-7-метокси-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илкарбонил)-4-(3-пиридил)пиперидин-4-ола, получают названное соединение с 63% выходом в виде белого твердого вещества, т.пл. 249-253^oC (разл.). ТСХ анализ свободного основания (R_f 0,18, этилацетат). Свободное основание:
1Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,75, (ш.с, 1H), 8,48 (д, J 2,4 Гц, 1H), 7,81 (д, J 8,1 Гц, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,14 (м, 3H), 6,89 (дд, J 1,8, 7,8 Гц, 1H), 6,81 (д, J 2,3 Гц, 1H), 6,43 (дд, J 2,3, 7,9 Гц, 1H), 4,21 (ш.с, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,41 (с, 2H), 2,89 (м, 2H), 2,74 (м, 2H), 2,60 (ш.с, 2H), 2,12 (м, 2H), 1,75 (м, 2H), МС (Cl, CH4) м/з 447 (M + 1,100), 475 (M + 29,22), 429 (23), 191 (9) хлоргидратная соль:
Анализ для C₂₇H₂₇ClN₂O₂•2HCl•0,5H₂O:
Рассчитано, C 61,31, H 5,72, N 5,29
Найдено, C 60,91, H 5,90, N 4,92
Исходный амид получают следующим образом.

a. Метил 2-хлор-7-метокси-9,10-дигидро-9,10-метано-9-антраценкарбоксилат.

К этанольному раствору метил 2-хлор-7-гидрокси-9,10-дигидро-9,10-метано-9-антраценкарбоксилата (описанного в примере 90a) добавляют карбонат калия и метил иодид. Суспензию нагревают до кипения, охлаждают и разбавляют диэтиловым эфиром, фильтруют, чтобы удалить соли, и концентрируют до твердого вещества. Образуется названное соединение с 90% выходом. ТСХ анализ (R_f 0,40, 20% этилацетат в гексане). МС (Cl, CH4) м/з 315 (M + 1,100), 343 (M + 23,13), 301 (38), 237 (9), 279 (14), 265 (6), 255 (42)
b. 2-Хлор-7-метокси-9,10-дигидро-9,10-метано-9-антраценкарбоновая кислота
Используя методику, аналогичную описанной в примере 35e, за исключением того, что исходят из метил 2-хлор-7-метокси-9,10-дигидро-9,10-метано-9-антраценкарбоксилата (описанного в примере 91a), получают названное соединение с количественным выходом. Дополнительное исследование не является необходимым до реакции связывания.

c. 1-(2-Хлор-7-метокси-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9- илкарбонил)-4-(3-пиридил)пиперидин-4-ол и 1-(2,6-дихлор-7-метокси-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9- илкарбонил)-4-(3-пиридиk)пиперидин-4-ол.

К раствору (10 мл) в толуоле 2-хлор-7-метокси-9,10-дигидро-9,10-метано-9-антраценкарбоновой кислоты (описанной в примере 91b) (1,15 г, 3,82 ммоль) добавляют тионилхлорид (0,56 мл, 7,6 ммоль, 2 экв). Реакционную смесь нагревают, чтобы кипятить с обратным холодильником в течение 1 ч, контролируя газовыделение с помощью барбатера с минеральным маслом. Толуол удаляют, заменяют свежеперегнанным толуолом и выпаривают досуха. Эту процедуру повторяют дважды. Остаток растворяют в тетрагидрофуране (10 мл). К этому раствору добавляют триэтиламин (0,53 мл, 3,8 ммоль, 1 экв) и 4-гидрокси-4-(3-пиридил)пиперидин (описанный в примере 87e) (0,75 г, 4,2 ммоль, 1,1 экв). Тетрагидрофурановый раствор нагревают для кипячения с обратным холодильником в течение 18 ч, охлаждают до комнатной температуры и выливают в диэтиловый эфир (100 мл). Органическую фазу промывают 2,5н. NaOH (3 x 25 мл) и насыщенным соляным раствором (25 мл), сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, и концентрируют до масла. Реакционный продукт очищают флеш-хроматографией на силикагеле (60 мл, элюент: этилацетат), получая 1,00 г белого твердого вещества. ТСХ анализ (R_f 0,20, этилацетат). Твердое вещество состоит из неразделимой смеси требуемого амида (23% общий) и 2,6-дихлор-7-метоксиметаноантрацен амида (36% общий). Дополнительного исследования смеси не предпринимается, так как концентрированные продукты разделяют флеш-хроматографией.

Пример 92. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-этил- сульфинил-3-пиридил)пиперидин-4-ол
К охлажденному раствору (0^oC) 1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-этилтио-3- пиридил)пиперидин4-ола (описанного в примере 60) (0,500 г, 1,13 ммоль) в смеси уксусная кислота/вода (22мл/5мл) добавляют водный раствор (8 мл воды) перманганата калия (0,179 г, 1,13 ммоль, 1,0 экв в расчете на марганец) по каплям. Реакционную смесь контролируют с помощью ТСХ или ЖХВД (обращенная фаза метанол/вода, С18 колонка). Сульфон начинает образовываться после того как добавляется 6 мл окисляющего раствора. Окисление завершается почти сразу. Реакцию гасят насыщенным водным бисульфитом натрия (50 мл) и подщелачивают водным гидроксидом натрия. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3 x 100 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (60 мл, элюент: 15% метанол/этилацетат), получая 260 мг (50%) названного соединения в виде белого твердого вещества. Неполярные компоненты хроматографии вновь подвергаются обработке свежим силикагелем (60 мл, элюент: 80% диэтиловый эфир/гексан), чтобы выделить 170 мг (37%) соответствующего сульфона (пример 98). ТСХ анализ (сульфоксид: R_f 0,24, сульфон R_f 0,73, элюент: 15% метанол/этилацетат). Оба свободных основания растворяют в метиленхлориде, подкисляют эфирным HCl и разбавляют эфиром. Полученные хлоргидратные соли отфильтровывают, промывают свежеперегнанным эфиром и сушат в вакууме (55^oC, 10 Па, 18 ч), получая белые твердые вещества, т.пл. сульфоксида 214-216^oC (разл), сульфона 225-228^oC (разл), хлоргидратная соль:
1H ЯМР (D₆-DMCO, 300 МГц) 10,19 (ш с, 1H), 8,69 (д, J 4,4 Гц, 1H), 7,63 (ш.д, J 7,9 Гц, 1H), 7,57 (м, 1H), 7,37 (м, 4H), 7,00 (м, 4H), 4,44 (м, 3H), 3,58 (м, 4H), 3,11 (м, 1H), 2,86 (м, 1H), 2,76 (ш.с, 2H), 2,30 (ш.м, 2H), 1,97 (ш. м, 2H), 1,18 (т, J 7,5 Гц, 3H), МС (Cl, CH4) м/з 459 (M + 1,100), 487 (M + 29,16), 441 (21), 413 (12)
Анализ для C₂₈H₃₀N₂O₂S•2HCl•0,75H₂O:
Рассчитано, C 61,70, H 6,19, N 5,14
Найдено, C 61,48, H 6,07, N 5,07
Пример 93. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-этил- сульфонил-3-пиридил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, описанную в примере 97, выделяют названное соединение в виде хлоргидратной соли, т.пл. 225-228^oC (разл.)
1H ЯМР (D₆-DMCO, 250 МГц) 8,62 (ш.д, J 3,5 Гц, 1H), 8,04 (ш.д, J 7,2 Гц, 1H), 7,72 (д.от.д, J 4,5, 8,1 Гц, 1H), 7,35 (м, 4H), 6,99 (м, 4H), 4,43 (м, 3H), 3,61 (к, J 7,2 Гц, 2H), 3,45-3,90 (м, 6H), 2,74 (м, 2H), 2,26 (м, 2H), 1,21 (т, J 7,3 Гц, 3H), МС (Cl, CH4) м/з 475 (M + 1,100), 503 (M + 29,3), 79 (83)
Анализ для C₂₈H₃₀N₂O₃S•1,75HCl:
Рассчитано, C 62,46, H 5,94, N 5,20
Найдено, C 62,30, H 5,75, N 5,02
Пример 94. 1-(2-Хлор-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2- фтор-3-пиридил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 58, за исключением того, что исходят из 1-(2-хлор-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинона (описанного в примере 1m), получают названное соединение с выходом 64% в виде белого твердого вещества, т.пл. 199-203^oC (разл.), гидрохлорид:
1H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц), 8,12 (м, 1H), 7,89 (м, 1H), 7,15-7,30 (м, 5H), 6,96 (м, 4H), 4,36 (с, 1H), 4,16 (ш.с, 2H), 3,50-3,70 (ш.м, 4H), 3,04 (ш.с, 3H), 2,17 (ш.м, 2H), МС (Cl, CH4) м/з 435 (M + 1,100), 463 (M + 29,25 ), 417 (22), 354 (10)
Анализ для C₂₆H₂₄ClFN₂O•1,5HCl:
Рассчитано, C 63,78, H 5,25, N 5,72
Найдено, C 63,79, H 5,38, N 5,58
Пример 95. 1-(2-Хлор-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2- этилтио-3-пиридил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 60, за исключением того, что исходят из 1-(2-хлор-9,10-дигидро-9,10- метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-фтор-3-пиридил)пиперидин-4-ола (описанного в примере 99), получают названное соединение с выходом 93% в виде белого твердого вещества, т.пл. 205-209^oC (разл), гидрохлорид:
1H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,40 (ш.с, 1H), 8,02 (ш.с, 1H), 6,9-7,35 (м, 8H), 4,38 (с, 1H), 4,14 (ш.с, 2H) 3,45-3,7 (м, 4H), 3,35 (ш.с, 2H), 3,05 (ш. с, 4H), 2,56 (м, 2H), 1,32 (ш.т, 3H) МС (Cl, CH4) м/з 477 (M + 1,100), 479 (40), 505 (M + 29,20), 459 (17)
Анализ для C₂₈H₂₉ClN₂OS•2,5HCl•2H₂O
Рассчитано, C 55,66, H 5,92, N 4,64
Найдено, C 55,58, H 5,30, N 4,60
Пример 96. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-(1,1- диметилэтилтио)-3-пиридил)пиперидин-4-ол
Используя методику, аналогичную описанной в примере 60, за исключением того, что исходят из т-бутилтиола, получают названное соединение с выходом 70% в виде цитратной соли, т. пл. 135-140^oC (разл.), цитрат:
1H ЯМР (d6-ДМСО 300 МГц) 8,41 (д.от.д, J 1,6, 4,7 Гц, 1H), 7,68 (д.от.д, J 1,6, 8,0 Гц, 1H), 7,37 (м, 4H), 7,14 (д.от.д, J 4,7, 7,9 Гц, 1H) 7,05 (м, 4H), 4,65 (с, 1H), 4,48 (с, 4H), 3,60 (м, 5H), 2,74 (м, 6H), 2,34 (м, 4H), 1,56 (с, 9H), MC (Cl, CH4) 471 (M + 1,62), 415 (8), 193 (24), 175 (38), 147 (43), 113 (100)
Анализ для C₃₀H₃₄N₂OS •C₆H₈O₇•H₂O
Рассчитано, C 63,50, H 6,51, N 4,11
Найдено, C 63,24, H 6,44, N 3,86
Пример 97. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-метилтио-3- пиридил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 60, за исключением того, что исходя из метилтиола, получают названное соединение с 63% выходом в виде белой хлоргидратной соли, т. пл. 320-324^oC (разл.), гидрохлорид:
1H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,40 (ш.с, 1Н), 7,92 (ш.с. 1H), 7,1-7,4 (м, 5H), 6,98 (м, 4H), 4,39 (с, 1H), 4,17 (ш.с, 2H), 3,5-3,75 (м, 4H), 2,9-3,1 (м, 4H), 2,70 (с, 3H), 2,48 (м, 2H), MC (Cl, CH4) м/з 429 (M + 1,100), 457 (M + 29,29), 411(48).

Анализ для C₂₇H₂₈N₂OS•2HCl•0,2H₂O:
Рассчитано, C 64,20, H 6,06, N 5,54
Найдено, C 64,20, H 6,04, N 5,40
Пример 98. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-(2-N,N- диметиламиноэтилтио)-3-пиридил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 60, за исключением того, что исходя из 2-диметиламиноэтантиола, получают названное соединение с 58% выходом в виде белой хлоргидратной соли, т. пл. 215-220^oC (разл.), гидрохлорид:
1H ЯМР (d6-DMCO, 300 МГц) 8,43 (д.от.д, J 1,4, 48 Гц, 1H), 7,65 (ш.д, J 6,5 Гц, 1H), 7,38 (м, 4H), 7,21 (д.от.д, J 4,7, 7,8 Гц, 1H), 7,02 (м, 4H), 4,50 (м, 2H), 3,30-3,74 (м, 9H), 2,88 (с, 4H), 2,76 (с, 1H), 2,31 (м, 2H), MC (Cl, CH4) м/з 486 (M + 1,100), 514 (M + 29,11), 468 (10), 413 (7)
Анализ для C₃₀H₃₅N₃OS•3HCl•1,25H₂O:
Рассчитано, C 58,34, H 6,61, N 6,80
Найдено, C 58,19, H 6,30, N 6,54
Пример 99. 4-(2-(4-Ацетамидофенилтио)-3-пиридил)-1-(9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 60, за исключением того, что исходят из 4-ацетамидотиофенола, получают названное соединение с выходом 26% в виде белой хлоргидратной соли, т. пл. 190-195^oC (разл.), гидрохлорид:
1H ЯМР (d6-DMCO, 300 МГц) 8,25 (д.от.д, J 1,4, 3,6 Гц, 1H), 7,81 (ш.д, J 6,3 Гц, 1H), 7,68 (д, J 8,6 Гц, 2H), 7,35-7,5 (м, 6H), 7,26 (д.от.д, J 4,9, 7,9 Гц, 1H), 7,02 (м, 4H), 4,51 (м, 3H), 3,69 (м, 5H), 2,77 (ш.с, 2H), 2,35-2,6 (м, 4H), 2,09 (с, 3H), MC (Cl, CH4) м/з 548 (M + 1,100), 576 (M + 29,13), 530 (13), 239 (6)
Анализ для C₃₄H₃₃N₃₀2S•2HCl•1,5H₂O
Рассчитано, C 63,05, H 5,91, N 6,49
Найдено, C 63,10, H 5,59, N 6,37
Пример 100. 1-((9S,10S)-2-Хлор-9,10-дигидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)- 4-(1,1-диметилэтил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 49, за исключением того, что исходят из 1-((9S,10S)-2-хлор-9,10-дигидро- 9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинона (описанного в примере 1m, получение оптически активной кислоты, описанное в примере 1n), получают названное соединение с выходом 29% в виде белой хлоргидратной соли, т. пл. 291-293^oC, гидрохлорид:
1H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 6,9-7,3 (м, 7H), 4,35 (с, 1H), 4,05 (ш.с, 2H), 3,39 (м, 4H), 3,07 (ш.с, 2H), 2,71 (м, 2H), 1,71 (м, 2H), 1,42 (с, 1H), 0,98 (с, 9H), MC (Cl, CH4) м/з 396 (M + 1,100), 398 (43), 424 (M + 29,24), 380 (26), 378 (54), 360 (10), 170 (11)
Анализ для C₂₅H₃₀ClNO•HCl•0,3H₂O:
Рассчитано, C 68,58, H 7,27, N 3,20
Найдено, C 68,52, H 7,02, N 3,14
Пример 101. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метано-2-метоксиантрацен-9-илметил)-4- (3-пиридил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 87, за исключением того, что исходят из 1-(9,10-дигидро-9,10-метано-2- метоксиантрацен-9-илкарбонил)-4-(3-пиридил)пиперидин-4-ола (описанного ниже), получают названное соединение с выходом 66% в виде белой хлоргидратной соли, т.пп. 243-246^oC (разл.), гидрохлорид:
1H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 9,37 (м, 1H), 8,95 (м, 1H), 8,60 (м, 1H), 7,97 (м, 1H), 6,85-7,3 (м, 6H), 6,45 (д, J 7,6 Гц, 1H), 4,34 (с, 1H), 3,9-4,3 (м, 4H), 3,58 (м, 2H), 3,33 (м, 2H), 3,01 (м, 2H), остаток спектра резонансов скрыт в базовой линии, быстро неиндентифицируем MC (Cl, CH4) м/з 413 (M + 1,100), 441 (M + 29,16), 395 (28)
Анализ для C₂₇H₂₈N₂O₂ •2,4H₂O•1,8H₂O
Рассчитано, C 60,90, H 6,43, N 5,26
Найдено, C 60,84, H 5,95, N 5,15
Исходный амид получают следующим образом.

a. 9,10-Дигидро-9,10-метано-2-метоксиантраценкарбоновая кислота.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 108, за исключением того, что исходят из 2-хлор-9,10-дигидро-9,10- метано-7-метоксиантрацен карбоновой кислоты (списанной в примере 91b), получают названное соединение с выходом 65% в виде белого твердого вещества. Продукт охарактеризовывают только с помощью масс-спектрометрии. MC (Cl, CH4) м/з 267 (M + 1,100), 284 (M + 29,50), 249 (9), 221 (11).

b. 1-(9,10-Дигидро-9,10-метано-2-метоксиантрацен-9-илкарбонил)- 4-(3-пиридил)пиперидин-4-ол.

Используя методику, аналогичную описанной в примере 87a, за исключением того, что исходят из 9,10-дигидро-9,10-метано-2-метоксиантраценкарбоновой кислоты (описанной в примере 101a), получают названное соединение с выходом 23% в виде масла. ТСХ анализ (R_f 0,17, элюент: этилацетат)
1H ЯМР 8,77 (ш.с, 1H), 8,55 (д, J 4,3 Гц, 1H), 7,81 (м, 1H), 6,95-7,4 (м, 7H), 6,46 (м, 1H), 4,87 (м, 1H), 4,25 (с, 1H), 3,90 (м, 1H), 3,37 (м, 2H), 2,87 (м, 2H), остаток спектра резонансов скрыт в базовой линии, быстро неидентифицируем MC (Cl, CH4) м/з 427 (M + 1,100), 455 (M + 29,22), 409 (17)
Пример 102. Следующие иллюстративные представительные фармацевтические дозированные формы, содержащие соединение формулы I, как, например, проиллюстрировано в любом из приведенных ранее примеров (обозначаемых ниже как "соединение X"), для терапевтического или профилактического использования для человека:
(a) Таблетка, мг:
Соединение X 50,0
Маннит, USP 223,75
Кроскармелоза натрий 6,0
Кукурузный крахмал 15,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) 2,25
Магния стеарат 3,0
(b) Капсула
Соединение X 10,0
Маннит 488,5
Кроскармелоза натрий 15,0
Магния стеарат 1,5
Вышеуказанные рецептуры могут быть получены с помощью обычных методик, хорошо известных в фармацевтической области техники. Таблетки могут быть покрыты энтеросолюбильной оболочкой обычными способами, например путем обеспечения покрытия фталатом ацетатцеллюлозы.

Структурные формулы и схемы I-III приведены на фиг. 1-4.1

Использование: в медицине в качестве средств, обладающих антидопаминергической активностью. Сущность изобретения: продукты - производные метанантрацена ф-лы I или их физиологически приемлемые соли, где X и Y выбирают из водорода, галогена и (1-6C) алкокси, R¹-(1-6C)алкил, фенил, фенил(1-3C)алкил, пяти- или шестичленные гетероциклические кольца, содержащие 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, гетероарил(1-3C) алкил. Реагент 1: соединение ф-лы II. Реагент 2: R¹Li, где X, Y и R¹ имеют значения, указанные для соединений ф-лы I. Условия реакции: в апротонном растворителе. 3 с. и 8 з.п. ф-л, 4 ил.

1. Производные метанантрацена общей формулы I

или их фармацевтически приемлемые соли,
где X и Y независимо выбирают из водорода, галогена и C₁ - C₆-алкокси;
R¹ представляет собой: (А) C₁ C₆-алкил; (В) фенил, который необязательно содержит 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из C₁ C₆-алкокси, галогена, фенила, трифторметила; аминосульфонила, имеющего формулу SO₂NR^aR^b, где R^a и B^b независимо выбирают из водорода, 2-пирролидинила и C₁ С₃-алкила, и R^hRⁱN C₁ С₃-алкила, в котором R^h и Rⁱ независимо выбирают из водорода и C₁ С₃-алкила; (С) фенил-C₁ С₃-алкил, в котором фенил может содержать 1 или 2 заместителя, указанных для фенила в (В); (D) пяти- или шестичленные гетероарильные кольца, содержащие 1 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и их бензопроизводные, которые могут содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из гидрокси, C₁ -C₆-алкокси, который может содержать трифторметильную группу, C₁ - C₆-алкоксикарбонила, C₁ C₆-гидроксиалкила, бензилокси, галогена, C₁ C₃-алкиламинокарбонил-C₁ - C₃-алкила, аминокарбонила формулы CONR^cR^d, где R^c и R^d независимо выбирают из водорода и C₁ -C₆-алкила; R^eS(O)_n, где R^е C₁ С₆-алкил и n 0, 1 или 2; R^fNH, где R^f C₁ С₆-алкил, и R^gS, где R^g выбирают из C₁ С₆-алкилкарбониламинофенила и ди-C₁ С₃-алкиламино-C₁ C₆- алкила,
и (Е) гетероарил-C₁- C₃- алкил, где гетероарил определен в (D) и где гетероарил может содержить 1 2 заместителя, выбранных из значений гетероарильных заместителей, указанных в (D). 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что X и Y независимо выбирают из водорода и галогена. 3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что X и Y независимо выбирают из водорода и хлора; R₁ выбирают из группы, включающей: (I) трет-бутил, (II) 2- или 3-метоксифенил и фенил, замещенный при 2- или 3-положении аминосульфонилом формулы R^aR^bNSO₂, где R^a и R^b независимо выбирают из водорода, метила и этила, (III) тиенил, фурил и 3-пиридил, произвольно замещенные в 2-положении С₁ C₆-алкокси, C₁ C₆-алкилтио или C₁ - C₆-алкилсульфинилом. 4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что выбрано из группы, включающей: 1-(9S, 10S)-2-хлор-9,10-дигидро-9,10-метанантрацен -9-илметил)-4-(1,1-диметилэтил)пиперидин 4-ол; 1-(9,10-дигидро-9,10 -метанантрацен-9-илметил)-4-(2 этилсульфинил-8 пиридил)пиперидин-4-ол; 1-(9,10-дигидро-9,10-метанантрацен-9-илметил)-4-(2-этилтио-8 -пиридил)пиперидин-4-ол и 1-(2-хлор, 9,10-дигидро-9,10-метанантрацен-9 -илметил)-4-(2-метокси-8-пиридил)пиперидин-4-ол. 5. Фармацевтическая композиция, обладающая антидопаминергетической активностью, включающая активное соединение и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, как определено по любому из пп. 1 4. 6. Производные метанантрацена формулы II

в которой X и Y имеют значения, определенные в п.1
7. Производные метанантрацена формулы IIа

в которой X, Y и R¹ имеют значения, определенные в п.1. 8. Производные метанантрацена формулы III

где X и Y имеют значения, определенные в п.1, и G выбирают из хлора, OH и H, при условии, что X и Y оба не могут быть водородом, когда G водород или OH. 9. Способ получения производных метанантрацена формулы I или их фармацевтически приемлемых солей по п.1, отличающийся тем, что производное метанантрацена формулы II

подвергают взаимодействию с литийорганическим соединением R¹Li, где X, Y и R¹ имеют значения, определенные для соединений I по п.1,
в апротонном растворителе с последующей обработкой образующегося соединения I, в случае необходимости, кислотой для получения фармацевтически приемлемой соли. 10. Способ получения производных метанантрацена формулы I или их фармацевтически приемлемых солей по п.1, отличающийся тем, что производное метанантрацена формулы IIa

где X, Y и R¹ имеют значения, определенные для соединений I по п.1, подвергают взаимодействию с восстановителем с последующей обработкой образующегося соединения I, в случае необходимости, кислотой для получения фармацевтически приемлемой соли. 11. Способ получения производных метанантрацена формулы I или их фармацевтически приемлемых солей по п.1, отличающийся тем, что производное метанантрацена формулы III

где X и Y имеют значения, определенные для соединений I по п.1; G - водород,
подвергают взаимодействию с пиперидином формулы

где R¹ имеет значения, определенные для соединений I по п.1,
в присутствии восстановителя с последующей обработкой образующегося соединения I, в случае необходимости, кислотой для получения фармацевтически приемлемой соли.