СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АМИДИНОТИОМОЧЕВИНЫ Российский патент 1997 года по МПК C07C335/28 

Данное изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2-амидинотиомочевины, используемой в качестве лекарственного препарата.

2-Амидинотиомочевина используется в качестве лекарственного препарата "гутимин" или в качестве исходного вещества для синтеза других лекарственных препаратов, например, "амтизола" 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола.

Наиболее близким к изобретению по технической сущности и достигаемому результату является известный способ получения 2-амидинотиомочевины реакцией газообразного сероводорода с дициандиамидом в водном растворе [1] Недостатками этого способа являются использование газообразного токсичного сероводорода и неизбежное образование токсичного побочного продукта - 2,4-дитиобиурета. Отделение этого вещества от 2-амидинотиомочевины требует создания сильнощелочной среды, которая приводит к окислению целевого продукта и снижению сроков хранения, в результате чего невозможно получить лекарственную форму препарата.

Известен также способ получения 2-амидинотиомочевины, который состоит в длительном пропускании сероводорода через нагретый водный раствор дициандиамида и щавелевой кислоты при pH 0,7-3,0. Синтезируемая в результате 2-амидинотиомочевина удаляется из раствора в виде нерастворимой соли щавелевой кислоты, что исключает дальнейшее взаимодействие с сероводородом, приводящее к образованию дитиобиурета [2] Однако этот способ позволяет получать небольшие, менее 100 г, количества 2-амидинотиомочевины и только в лаборатории, но непригоден для внедрения в промышленность из-за использования в качестве исходного вещества высокотоксичного сероводорода. Кроме того, он требует последующего выделения основания 2-амидинотиомочевины из оксалата действием щелочи, что приводит к необходимости нежелательной в производственных условиях, громоздкой очистки 2-амидинотиомочевины. Как уже было отмечено, создание при этом требуемой сильнощелочной среды также нежелательно и препятствует последующему получению лекарственной формы препарата. Таким образом, необходимо разработать новый способ получения 2-амидинотиомочевины без использования газообразного сероводорода. Этот способ должен позволить получить целевой продукт с удовлетворительным выходом и высоким содержанием основного вещества в продукте реакции и, следовательно, обеспечить упрощение процесса очистки целевого продукта.

Целью изобретения является упрощение способа получения 2-амидинотиомочевины.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения 2-амидинотиомочевины с использованием дициандиамида, отличительная особенность которого состоит в том, что дициандиамид подвергают взаимодействию с гидросульфидом аммония при pH 7,8-10,0 при температуре 35-90^oC в присутствии элементарной серы. При этом может быть использована как товарная сера, так и сера, полученная в предыдущих опытах по этому способу в качестве побочного продукта реакции.

Обычно гидросульфид аммония получают непосредственно в реакционной среде, действуя на сульфид аммония 55-65% серной кислотой.

При значениях pH меньше 7,8 при температуре реакции (55-72^oC) происходит возгонка значительных количеств гидросульфида аммония из раствора, что приводит к уменьшению скорости реакции и потерям гидросульфида аммония.

При значениях pH больше 10,0 имеет место диссоциация дициандиамида на цианамид, что приводит к уменьшению выхода целевого вещества и образованию таких продуктов реакции, как роданид аммония, тиомочевина и гуанидин.

Пример 1
В трехгорлую колбу вместимостью 2 л, снабженную механической мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают 116 г (1,38 моль) дициандиамида, 800 мл (810 г, 1,68 моль) 10,6% раствора гидросульфида аммония (pH 8,4) и 10,4 порошкообразной сублимированной серы. В этом и других опытах можно также использовать серу, полученную в результате реакции из предыдущего опыта. Реакционную смесь нагревают 13 ч при 60-65^oC. Фильтруют в горячем состоянии и отделяют полученный при этом осадок серы. Фильтрат нагревают до 65^oC, прибавляют 12 г активированного угля, перемешивают и быстро фильтруют в горячем состоянии, фильтрат медленно охлаждают до 20^oC и выдерживают затем 12 ч при -5^oC. Выпавший осадок отфильтровывают, дважды промывают на фильтре 40 мл охлажденного до -5^oC этилового спирта, затем ледяной водой (50 мл) и сушат при 40-50^oC. Получают 74,5 г кристаллического вещества с содержанием 2-амидинотиомочевины 94,2% Выход неочищенного продукта реакции 43% Вещество очищают перекристаллизацией из водного спирта. Техническую 2-амидинотиомочевину прибавляют к 202 мл нагретого до кипения 65,3 об. водного спирта, предварительно полученного смешиванием 1238 мл 95% спирта с 454 мл воды, продолжают нагревание и перемешивание до растворения вещества, прибавляют 1,67 г активированного угля, перемешивают 10 мин и фильтруют в горячем состоянии. Фильтруют, при перемешивании охлаждают до 18^oC и выдерживают при этой температуре 3 ч. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, отжимают, промывают охлажденным до 0^oC водным спиртом (2 раза по 17 мл) и сушат при 45^oC. Получают 56,2 г 2-амидинотиомочевины с т.пл. 162^oC и содержанием основного вещества 99,7% Качество вещества соответствует фармакопейному (содержание основного вещества должно быть не менее 99%). Таким образом, выход фармакопейной 2-амидинотиомочевины по отношению к исходному дициандиамиду составляет 34,4%
Пример 2
В эмалированный реактор вместимостью 25 л, снабженный мешалкой (90 об/мин) и двумя последовательно соединенными эффективными шариковыми холодильниками, загружают 17 л (17,43 кг) раствора аммония сернистого технического (ТУ 6-14-10-151-86), содержащего 21,2% (по ТУ не менее 15%) сульфида аммония. Во всех приведенных ниже примерах использовали тот же раствор сульфида аммония. Раствор охлаждают до -5^oC и при перемешивании и охлаждении постепенно приливают 3296 мл 62% серной кислоты с такой скоростью, чтобы температура реакционной массы не поднималась выше 0^oC. Величина pH в отобранной пробе раствора составляет 9,60 при 15^oC. Во всех остальных примерах величину pH измеряли таким же образом. После этого в реактор добавляют 2,25 кг дициандиамида и 221 г серы, нагревают реакционную смесь до 60-65^oC и продолжают перемешивать при этой температуре 17 ч. В течение первых 12 часов с начала выдержки постепенно прибавляют 1530 мл 62% серной кислоты. По окончании выдержки быстро фильтруют реакционную массу в горячем состоянии. Остаток представляет собой элементарную серу, которую можно повторно использовать в этом синтезе. К фильтрату прибавляют 119 г активированного угля, нагревают до 65^oC, перемешивают при этой температуре 10 мин и быстро фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают при перемешивании до -5^oC и выдерживают при этой температуре 4,5 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, дважды промывают ледяной водой (по 500 мл) и охлажденным до -5^oC этиловым спиртом (порциями по 720 мл) и сушат при 45^oC. Проба реакционного фильтрата после подкисления соляной кислотой до сильнокислой реакции не обнаруживает запаха сероводорода и не дает в парах почернения увлажненной индикаторной свинцовой бумаги, т.е. в фильтрате отсутствует сульфидная сера. Отсутствие в фильтрате сульфидной серы доказано также во всех остальных примерах, когда реакция проводилась с добавлением серы. Получают 1,581 кг кристаллического вещества с содержанием 2-амидинотиомочевины 99,4% т.пл. 161^oC. Выход 50,5% После перекристаллизации из водного спирта, проведенной, как описано в примере 1 (так же проводили перекристаллизацию во всех остальных приведенных ниже примерах), температура плавления 162^oC, содержание основного вещества 100% Выход фармакопейной 2-амидинотиомочевины по отношению к исходному дициандиамиду составляет 42,9%
Пример 3
В трехгорлую колбу вместимостью 0,5 л, снабженную механической мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают 100 мл (102,5 г) раствора аммония сернистого технического. Раствор охлаждают до -5^oC и при перемешивании и охлаждении постепенно приливают 19,4 мл 62% серной кислоты с такой скоростью, чтобы температура реакционной массы не поднималась выше 0^oC (приблизительно за 35 мин). Величина pH в отобранной пробе раствора составляет 9,60. Прибавляют 13,24 г дициандиамида и 1,3 г серы, нагревают до 60-65^oC и перемешивают при этой температуре в течение 1 ч. В течение первых 12 ч прибавляют по каплям 9 мл 62% серной кислоты. Фильтруют в горячем состоянии, вес отфильтрованной серы 5,9 г. К фильтрату прибавляют 0,7 г активированного угля, нагревают до 65^oC, перемешивают при этой температуре 10 мин и быстро фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают при перемешивании до -5^oC и выдерживают при этой температуре 4,5 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, дважды промывают ледяной водой (по 3 мл) и охлажденным до -5^oC этиловым спиртом (порциями по 4,2 мл) и сушат при 45^oC. Получают 9,21 г 2-амидинотиомочевины в виде белых со слабым голубым оттенком кристаллов (во всех примерах, где это не оговорено, 20амидинотиомочевина получена в виде белых кристаллов без какого-либо оттенка. После перекристаллизации т.пл. 162^oC), содержание основного вещества 100% т.пл. 160^oC. Выход 49,5% После перекристаллизации белые кристаллы, содержание основного вещества 100% т.пл. 162^oC. Выход фармакопейной 2-амидинотиомочевины 40,6%
Примеры 4-12
В примерах 4-12 опыты проводили так же, как в примере 3, но варьировали продолжительность выдержки, количество прибавленной серы и первоначальную величину pH (количество добавленной серной кислоты). В примерах 4 и 10 техническую 2-амидинотиомочевину получали в виде белых кристаллов с зеленоватым оттенком, в остальных без оттенка. Во всех опытах после перекристаллизации получали 2-амидинотиомочевину в виде белых кристаллов, т.пл. 162^oC, содержание основного вещества не менее 99,5% Результаты опытов 4-12 сведены в таблицу.

При анализе маточных растворов, полученных после отделения технической 2-амидинотиомочевины в опытах 4-12, установлено, что они содержат, в основном, сульфат аммония и тиомочевину и не содержат каких-либо токсичных веществ. Таким образом, эти маточные растворы не требуют специального обезвреживания.

Пример 13
Опыт проводят, как описано в примере 3, но в процессе выдержки серную кислоту не добавляют. Получают 7,31 г 2-амидинотиомочевины, содержание основного вещества 98,9% выход 38,7% После перекристаллизации содержание основного вещества 100% выход 32,9%
Пример 14
Опыт проводят, как описано в примере 3, но вместо 62% прибавляют 25% серную кислоту. Получают 7,2 г 2-амидинотиомочевины, содержание основного вещества 97% выход 37,5% После перекристаллизации содержание основного вещества 99,8% выход 30,5%
Пример 15
Опыт проводят, как описано в примере 3, но выдержку осуществляют при 85-90^oC в течение 3 ч. Получают 6,57 г 2-амидинотиомочевины с содержанием основного вещества 96,2% выход 34% После перекристаллизации содержание основного вещества 100% выход 27,2%
Пример 16
Опыт проводят, как в примере 3, но при температуре 35-40^oC. Продолжительность выдержки 72 ч. Получают 6,74 г неочищенной 2-амидинотиомочевины, содержание основного вещества 92% Выход 33,3% После перекристаллизации содержание основного вещества 99,6% выход 25,3%
Пример 17 (сравнительный)
Опыт проводят, как в примере 3, но серную кислоту прибавляют до значения pH 10,2. Получают 3,22 г кристаллического вещества с содержанием 2-амидинотиомочевины 94% Выход неочищенной 2-амидинотиомочевины 16,3% После перекристаллизации содержание основного вещества 99,7% выход 14,3%
Пример 18 (сравнительный)
К сульфиду аммония прибавляют при охлаждении 87% серную кислоту до значения pH 7,6. Далее опыт проводят, как описано в примере 3. Получают 3,15 г неочищенной 2-амидинотиомочевины с содержанием основного продукта 78% Выход неочищенной 2-амидинотиомочевины 13,2% Перекристаллизация из водного спирта не позволяет получить фармакопейную 2-амидинотиомочевину (с содержанием основного вещества не менее 99%). После очистки через оксалат выход целевого вещества 8,2%
Пример 19 (сравнительный)
Опыт проводят так же, как и в примере 15, но при температуре 92-97^oC. Выход целевого вещества после очистки 12,4%
Пример 20 (сравнительный)
Опыт проводят так же, как и в примере 16, но при температуре 28-33^oC. Выход целевого вещества после очистки 5,6%
Пример 21 (сравнительный)
Опыт проводят так же, как и в примере 8, но без добавления серы. Получают 8,12 г кристаллического вещества с содержанием 2-амидинотиомочевины 78,4% Выход 34,1% В отличие от опыта 8, из полученного вещества не удается получить 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазол фармакопейного качества из-за примеси дициандиамида. Перекристаллизация из водного спирта не позволяет очистить техническую 2-амидинотиомочевину до фармакопейной. Только после очистки через оксалат и последующей дополнительной перекристаллизации удается получить фармакопейную 2-амидинотиомочевину с выходом 21%
Пример 22 (сравнительный)
Опыт проводят, как описано в примере 10, но без добавления серы. Получают 6,9 г кристаллического вещества с содержанием 2-амидинотиомочевины 52,3% Выход 19,4% Перекристаллизация из водного спирта не позволяет получить фармакопейную 2-амидинотиомочевину. После очистки через оксалат выход целевого продукта 10,7%
Как видно из приведенных примеров 1-22, при проведении реакции в интервале pH 7,8-10,0, выход 2-амидинотиомочевины составляет 33,3-53,2% при содержании целевого вещества в сыром продукте реакции 87-100% Выход фармакопейной 2-амидинотиомочевины с содержанием основного вещества не менее 99% составляет 25,3-43,6%
Повышение pH реакционной массы до 10,2 приводит к уменьшению выхода целевого продукта более, чем в 2 раза (16,3% в примере 17) и увеличению выхода таких побочных продуктов, как тиомочевина, роданид аммония, гуанидин. Уменьшение pH реакционной массы до 7,6 сопровождается еще более резким (почти в 3 раза) снижением выхода целевого продукта (13,2% в примере 18). Значительная часть дициандиамида в этих условиях в реакцию не вступает.

Добавление серы приводит к увеличению выхода, но главное преимущество заявляемого способа заключается в том, что повышается содержание 2-амидинотиомочевины в сыром продукте реакции (примеры 8 и 21, 10 и 22). В результате фармакопейную 2-амидинотиомочевину удается получить из технической с высоким выходом путем простой однократной перекристаллизации и избежать громоздкой очистки через труднорастворимый оксалат. Техническую 2-амидинотиомочевину можно без предварительной очистки использовать в других синтезах, например, в синтезе 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола, используемого в качестве лекарственного препарата. Кроме того, известный ранее способ [3] позволял получить фармакопейную 2-амидинотиомочевину с удовлетворительным выходом лишь при использовании раствора аммония сернистого квалификации "чистый" (ТУ-6-09-4542-77), который в настоящее время в СНГ не производится. В отличие от него, заявляемый способ пригоден при использовании сырья низкого качества технического раствора аммония сернистого (ТУ 6-14-10-151-86), который выпускается промышленностью, и, следовательно, может быть реализован в промышленном производстве. Заявляемый способ позволяет расширить интервал значений pH от 7,8-9,6 до 7,8-10,0. Наконец, преимущество заявляемого способа состоит и в том, что после отделения 2-амидинотиомочевины получаются маточные растворы, не содержащие токсичных сульфидов и не требующие обезвреживания.

Использование: в медицине или в химической промышленности, как основа препарата "гутимин", или как исходный продукт для получения лекпрепарата "амтизол". Сущность: получение 2-амидинотиомочевины. Реагент 1: дициандиаимд. Реагент 2: гидросульфит аммония. Условия реакции: рН 7,8-10,0, 35-90^oC, в присутствии серы. Выход соединения с содержанием основного вещества не менее 99 %, 25,3-43,6 %. 1 з.п.ф-лы, 1 табл.

1. Способ получения 2-амидинотиомочевины с использованием дициандиамида, отличающийся тем, что дициандиамид подвергают взаимодействию с гидросульфидом аммония при рН 7,8-10,0 при температуре 35-90^oС в присутствии серы. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют гидросульфид аммония, полученный непосредственно в реакционной среде.