ДИГИДРОХЛОРИД 4-(4'-МЕТОКСИФЕНИЛ)-2-МОРФОЛИНОЭТИЛТИО-5-ФЕНИЛИМИДАЗОЛА, ПОВЫШАЮЩИЙ ФИЗИЧЕСКУЮ ВЫНОСЛИВОСТЬ Советский патент 1996 года по МПК C07D413/12 A61K31/415 

Изобретение относится к новому производному имидазола, конкретно к дигидрохлориду 4-(4'-метоксифенил)-2-морфолиноэтилтио-5-фенилимидазола формулы I

повышающему физическую выносливость.

Цель изобретения получение нового соединения в ряду имидазола, обладающего улучшенной способностью повышать физическую выносливость.

П р и м е р. Смешивают 65 г 4-метоксибензоина, 61,3 г роданида аммония и 536 мл очищенного от перекисей диоксана и кипятят с обратным холодильником 5 ч. При этом все вещество переходит в раствор. Оставляют на ночь, выпадает обильный белый осадок. Фильтруют, осадок промывают диоксаном (3х25 мл), эфиром (2х50 мл) и сушат при 80^oC. Получают 77 г 2-меркапто-4-(4'-метоксифенил)-5-фенилимидазола, чуть желтоватые кристаллы, т. пл. 259^oC. Вещество очищают перекристаллизацией из 485 мл н-бутилового спирта, промывают бутиловым спиртом (2х30 мл), эфиром (3х50 мл), сушат при 80^oС и получают 67,2 г очищенного вещества в виде мелких белых кристаллов, т. пл. 260^oC (разложение). Вещество однородно по данным ТСХ на силуфоле, растворитель для нанесения спирт, подвижный растворитель - этилацетат-гептан, 2,5:1 (объемы), R_f 0,66, ярко-голубое пятно в УФ-свете. К раствору 31,93 г (0,113 моль) меркаптопроизводного в 360 мл 1 н. водного раствора едкого натра и 280 мл спирта при перемешивании прибавляют по каплям раствор 43,4 г (0,154 моль) гидробромида 2-морфолиноэтилбромида в 120 мл воды. При этом первоначальная желтая окраска раствора исчезает, раствор мутнеет. Перемешивают еще 5 мин и оставляют на ночь. Продукт реакции выделяется в виде тяжелого бесцветного масла. Верхний слой удаляют декантацией, прибавляют 90 мл эфира и при перемешивании добавляют по каплям 20 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор удаляют декантацией, к маслообразному гидрохлориду прибавляют 225 мл эфира, перемешивают и выдерживают в холодильнике 2 ч. При этом вещество кристаллизуется. Фильтруют, осадок промывают охлажденным до 5^oC эфиром (2х15 мл) и сушат в вакууме над фосфорным ангидридом. Получают 20,8 г предлагаемого соединения. Вещество очищают двухкратной перекристаллизацией из смеси бутилового спирта с гексаном, 10:1 (объемы) (10,9 мл/г, выход при одной перекристаллизации 92%) и сушат на воздухе. Получают очищенное предлагаемое соединение в виде белых кристаллов, однородных по данным ТСХ, т. пл. 155^oC (в запаянном капилляре). Вещество растворимо в воде, устойчиво при хранении, не гигроскопично.

Условия ТСХ: адсорбент силуфол УФ-254, растворитель для нанесения - спирт, подвижный растворитель хлороформ-спирт-концентрированный водный аммиак, 30:3:0,1 (объемы), R_f 0,62, ярко-голубое пятно в УФ-свете.

Строение вещества подтверждается данными УФ-спектра, потенциометрического титрования щелочью и элементного анализа.

УФ-спектр в воде, λ_макс, нм (lgE): 195 (4,690), 233 (4,182), 276 (4,284).

Положение длинноволновой полосы характерно для 2-аминоалкилтиопроизводных 4,5-дифенилимидазола.

Найдено Э 247 (потенциометрическое титрование щелочью в 70%-ном водном спирте). Вычислено: Э 243,2.

Найдено, C 53,95, 54,06; Н 5,68, 5,81; Cl 14,13, 14,34; N 8,28, 8,32; S 6,85, 6,91. C₂₂H₂₉Cl₂N₃O₃S
Вычислено, С 54,32; Н 6,01; Сl 14,58; N 8,64; S 6,59.

Исследование влияния дигидрохлорида 4-(4'-метоксифенил)-2-морфолиноэтилтио-5-фенилимидазола (препарат N 484) на физическую выносливость.

Опыты по изучению влияния препарата N 484 на физическую выносливость выполнены на крысах-самцах массой 140-180 г. В качестве модели физической работы использовался бег крыс на третбане до "отказа", несмотря на электростимуляцию.

После физической нагрузки животные отдыхали в течение 3 сут (считается, что за это время полностью происходит восстановление работоспособности), затем им вводят препарат и они вновь совершают бег на третбане через 1, 2, 24 ч и после введения соединения. Вещество вводили внутрибрюшинно, однократно в оптимальной дозе 40 мг/кг массы. Контрольные животные выполняли ту же нагрузку, что и опытные крысы, но получали физиологический раствор.

Сравнивали продолжительность бега до и после введения препарата, а также продолжительность бега контрольных крыс. По всем параметрам соединение N 484 сравнивали с аналогом дигидробромидом 2-(2-морфолиноэтилтио)-бензимидазола (препарат N 471).

Результаты опытов представлены в таблице.

Из представленных данных следует, что соединение N 484 достоверно увеличивает длительность бега на третбане "до отказа" при предварительном введении через 2 ч и в отставленные сроки через 24 ч, причем по приросту работоспособности в поздние сроки и эффекту ее увеличения во времени предлагаемое соединение превосходит аналог препарат N 471.

Острую токсичность препарата N 484 определяли на мышах. Препарат вводили внутрибрюшинно. Найдено, что ЛД₅₀ равно 575 мг/кг массы животного. Это указывает на относительную низкую токсичность изучаемого вещества и достаточную терапевтическую широту.

Изобретение касается замещенных имидазола, в частности дигидрохлорида 4-(4'-метоксифенил)-2-морфолиноэтилтио-5-фенилимидазола (ФИМ), который обладает способностью повышать выносливость. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ФИМ ведут реакцией 2-меркапто-4-(4'-метоксифенил)-5-фенилимидазола с гидробромидом 2-морфолиноэтилбромида в присутствии избытка щелочи с последующим переводом полученного основания в гидрохлорид обработкой HCl. Выход 92%; т.пл. 155^oC; брутто-ф-ла C₂₂H₂₉Cl₂N₃O₃S. ФИМ обеспечивает лучшую выносливость при беге в сравнении с контролем через 24 ч до 188%, токсичность LD₅₀ 575 мг/кг. 1 табл.

Дигидрохлорид 4-(4'-метоксифенил)-2-морфолиноэтилтио-5-фенилимидазола формулы

повышающий физическую выносливость.