СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ β КАРОТИНА Российский патент 1998 года по МПК C07C403/24 

Изобретение относится к химии каротиноидов, может быть использовано в химико-фармацевтической промышленности и касается усовершенствования способа получения β -каротина.

Известны способы получения β -каротина по реакции Виттига при взаимодействии гидросоли ретинилтрифенилфосфония (ТФФ-соли витамина A) с ретиналем в безводном органическом растворителе в присутствии акцепторов протонов (щелочного агента) в атмосфере инертного газа путем спонтанного слива ретиналя и щелочного агента к раствору ТФФ-соли витамина A (1, пример 9) или сливом растворов ТФФ-соли витамина A и щелочного агента к ретиналю в токе азота при 10 - 25^oC [1 и 2].

Недостатком обоих методов является низкий выход целевого продукта (75 - 76%).

Известен также метод получения β -каротина [3], согласно которому раствор гидрохлорида ретинилтрифенилфосфония одновременно со спиртовым раствором едкого натра приливают к раствору ретиналя в безводном спирте при 0^oC с последующим перемешиванием и фильтрацией осадка технического β -каротина.

Осадок затем растворяют в бензоле, а маточник разбавляют водой и экстрагируют циклогексаном. Объединенные экстракт и бензольный раствор промывают водой, высушивают и упаривают под вакуумом. Полученный технический продукт перекристаллизовывают из смеси бензол-метанол. Кристаллический продукт имел Т пл. 177 - 178^oC; УФ-спектр: λ_max (E) - 452 (147000), гексан.

Приведенные показатели качества кристаллического продукта (Т пл., E) не соответствуют показателям для фармакопейного продукта и свидетельствуют о недостаточной чистоте полученного β -каротина. Кроме того, недостатком способа является большой перерасход дорогостоящего трифенилфосфина и витамина A (на 24%) по отношению к ретиналю, трудоемкость процесса выделения β -каротина, большой расход труднорегенерируемых для повторного использования растворителей (бензол, циклогексан, метиловый, этиловый спирты), низкий выход β -каротина (68,9% на ТФФ-соль витамина A или 85,6% на ретиналь).

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому способу является метод [4], согласно которому раствор гидросульфата ретинилтрифенилфосфония в этаноле добавляют одновременно с раствором гидроокиси калия в этаноле к суспензии ретиненгидрохинонового комплекса в этаноле, охлажденной до (-10) - (-15)^oC. Реакционную массу перемешивают при 0 - 5^oC в течение 4 - 6 ч. Выпавшие кристаллы β -каротина отфильтровывают, промывают последовательно этанолом, водой, этанолом и сушат в вакууме. Получают технический β -каротин с содержанием 81,9 - 86,2% и с выходом 78,7 - 86,2%, считая на ретинилацетат (витамин A). Из полученного технического β -каротина получают фармакопейный с содержанием 98,6% и с выходом 74,2% на загруженный ретинилацетат.

Недостатками способа синтеза β -каротина по прототипу являются сравнительно низкие выход и качество продукта, обусловленные способом его синтеза:
неконтролируемым словом реагентов (кислого раствора гидросульфата ретинилтрифенилфосфония и щелочи к суспензии ретиненгидрохинонового комплекса в спирте), при котором имеет место распад и ретиналя и фосфорана в случае избытка или недостатка щелочного агента в реакционной массе;
промывкой водой и спиртом, которая не обеспечивает очистку β -каротина от продуктов распада, но увеличивает потери β -каротина с маточником за счет его частичного растворения в спирте.

Кроме того, в способе-прототипе в качестве реакционной среды используют только этиловый спирт, который не обеспечивает синхронности протекания ряда последовательно-параллельных процессов, сопровождающих синтез β -каротина из гидросульфата ретинилтрифенилфосфония и ретиненгидрохинонового комплекса.

Задачей изобретения является повышение выхода и улучшение качества β -каротина.

Поставленная задача решается описываемым способом, заключающимся в том, что конденсацию ретиналя и гидросульфата ретинилтрифенилфосфония ведут в органическом растворителе на основе спирта под действием щелочного агента путем синхронного добавления раствора щелочного агента в том же растворителе и раствора гидросульфата ретинилтрифенилфосфония к раствору ретиналя с последующим выделением целевого продукта и его термообработкой, в котором, в отличие от прототипа, в качестве органического растворителя при получении β -каротина используют смесь спиртов C1-C4 или смесь одного из спиртов C1-C4 и эфира, к ретиналю (в виде ретиненгидрохинового комплекса или свободного ретиналя) в спиртовой или спиртово-эфирной смеси предварительно добавляют раствор щелочного агента (алкоголята щелочного или щелочноземельного металла или гидроокиси щелочного металла) в той же системе растворителей, после конденсации выделение целевого продукта проводят путем нейтрализации реакционной массы и разбавления ее водой в соотношении органического растворителя и воды 1 : (0,8 - 1,2) (или наоборот) и подогрева до 30 - 60^oC с последующей промывкой кристаллов смесью воды и органического растворителя в соотношении 1 : (0,8 - 1,2).

Конденсацию ретинилтрифенилфосфина и ретиналя согласно предлагаемого способа в начальный момент необходимо проводить при начальном щелочном значении pH среды, которое достигается предварительным сливом спиртового раствора щелочного агента к ретиненгидрохиноновому комплексу или ретиналю до pH 11 - 13,5, после чего проводится синхронный слив растворов ТФФ-соли витамина A и щелочи так, чтобы температура реакционной массы не превышала 25^oC. При таком смешении реагентов протекает ряд последовательно-параллельных реакций:
генерирование ретиналя из его гидрохинонового комплекса и образование фосфорана из ТФФ соли витамина A, сопровождающееся нейтрализацией кислот (серной, уксусной) с выделением воды или спирта в зависимости от применяемого щелочного агента;
их конденсация с образованием β -каротина и оксида трифенилфосфина.

Стабилизации вышеприведенной последовательности реакций способствует также применение системы растворителей: смеси спиртов C1-C4 или смеси спиртов C1-C4 и эфиров.

Действительно при проведении процесса получения β -каротина в индивидуальных растворителях (спирты C1-C4) выход β -каротина ниже, чем в предлагаемых нами смесях растворителей, что подтверждают примеры 13 - 15.

Проведение процесса получения β -каротина без предварительного подщелачивания среды перед сливом реагентов также приводит к нарушению вышеприведенного ряда последовательно-параллельных реакций, так как в этом случае по нашим данным в реакционной среде поддерживается низкое значение pH среды, что приводит к замедлению процессов нейтрализации, синтеза фосфорана и снижению выхода β -каротина (таблица, пример 16).

Таким образом, при соблюдении всех условий синтеза β -каротина по предлагаемому способу по данным ВЭЖХ, ТСХ и УФ-спектроскопии конверсия исходных реагентов в β -каротин максимальна при отсутствии побочных продуктов в реакционной массе.

Разбавление отнейтрализованной реакционной массы водой в соотношении органического растворителя и воды 1 : (0,8 - 1,2) соответственно перед выделением β -каротина в сочетании с подогревом ее до 30 - 60^oC в зависимости от состава среды существенно и необходимо, так как обеспечивает полное удаление солей, гидрохинона в случае использования гидрохинонового комплекса, большую часть оксида трифенилфосфина, ретиналя и смол и повышает качество и выход технического β -каротина.

Увеличение объема воды, взятой на разбавление реакционной массы, выше указанного предела приводит к осаждению смол, ретиналя на техническом β -каротине и снижению его качества и выхода (таблица, опыт 18).

Уменьшение объема воды, взятой на разбавление реакционной массы, ниже указанного предела, приводит к потерям технического β -каротина и снижению его выхода (таблица, опыт 19).

Снижение температуры водно-органической массы перед выделением β -каротина ниже 30^oC ухудшает качество технического β -каротина, снижает его выход (таблица, опыт 20). Верхний температурный предел нагрева водно-органической массы перед выделением β -каротина ограничивается свойствами среды (температурой кипения растворителя или его азеотропа с водой) и аппаратурным оформлением процесса.

После фильтрации β -каротин промывают смесью органического растворителя воды в соотношении 1 : (0,8 - 1,2), разбавляют водой и подвергают термической изомеризации, которая приводит к повышению качества технического продукта (более 90%, таблица, опыты 1 - 11, 13, 14) за счет превращения 15, 15'-цис-изомера в полный транс β -каротин и способствует повышению выхода из него после перекристаллизации фармакопейного β -каротина.

Предложенный способ осуществляется следующим образом.

В трехгорловую круглодонную колбу с двумя делительными воронками загружают ретиненгидрохиноновый комплекс или ретиналь, растворитель, перемешивают, охлаждают от 0 до -50^oC и сливают в токе азота раствор щелочного агента (алкоголята щелочного или щелочно-земельного металла или гидроокиси щелочного металла) до pH 11 - 13,5, после чего синхронно сливают раствор щелочного агента и 18 - 25%-ный раствор гидросульфата ретинилтрифенилфосфония, поддерживая при этом температуру не выше 25^oC.

После слива реагентов массу охлаждают и поддерживают температуру в ней в зависимости от среды от 5 до 15^oC, преимущественно 0 ≈ 5^oC в течение 4 - 6 ч. Окончание процесса определяют ТСХ или ВЭЖХ контролем по отсутствию исходных реагентов. Реакционную массу нейтрализуют, разбавляют водой до соотношения растворителя и воды 1:(0,8 - 1,2), доводят температуру до 30 - 80^oC и фильтруют. Осадок промывают смесью воды и органического растворителя, в котором проводилась конденсация, в соотношении (0,8 - 1,2) : 1 водой, перемешивают с водой и выдерживают полученную суспензию 5 - 8 ч при 90 - 100^oC. Полученный осадок технического β -каротина после термической обработки промывают горячей водой, ацетоном и высушивают.

Получают технический продукт с содержанием 91,2 - 95,2% и выходом 86,4 - 95,2% на витамин A - ацетат. После перекристаллизации получают фармакопейный β -каротин с содержанием 98,7 - 99,5% и с выходом 83,2 - 92,1% на витамин A - ацетат.

Предлагаемый способ получения β -каротина иллюстрируется примерами 1 - 11.

Пример 1 (спиртовая смесь). К суспензии 6,58 г (0,0097 моль) ретиненгидрохинонового комплекса в 40 мл спиртовой смеси (метанол-изобутанол 2 : 1), охлажденной до 5^oC, приливают в токе азота 5 мл раствора этилата натрия, приготовленного из 3,96 г (0,0582 моль) C₂H₅ONa и 30 мл спиртовой смеси, перемешивают 10 - 15 мин, измеряют pH смеси, который должен быть не менее 11. Далее в реакционную массу синхронно прибавляют оставшийся раствор этилата натрия и 40 мл 28%-ного спиртового раствора гидросульфата ретинилтрифенилфосфония, полученного без выделения кристаллов из 6,57 (0,02 моль) ацетата витамина A, 5,25 г (0,02 моль) трифенилфосфина и 1,96 г (0,02 моль) серной кислоты так, чтобы температура массы при сливе реагентов не превышала 25^oC. После слива реагентов массу охлаждают и поддерживают температуру в ней 10 ± 5^oC в течение 3,5 ч.

Окончание процесса определяют ТСХ и ВЭЖХ контролем по отсутствию исходных реагентов. Реакционную массу нейтрализуют до pH 7, разбавляют 100 мл воды (в массе соотношение воды и растворителя равно 1 : 0,8), доводят температуру до 60^oC и фильтруют. Осадок β -каротина промывают последовательно 50 мл водно-спиртовой смеси (1 : 0,8) и 200 мл горячей (60^oC) воды. Затем осадок перемешивают в 150 мл воды, после чего выдерживают суспензию 5 - 8 ч при 90 - 100^oC. Полученный после термической обработки осадок промывают горячей водой, ацетоном и высушивают.

Получают 10,75 г технического β -каротина с содержанием 94,85% и выходом 95% на витамин A-ацетат. После перекристаллизации получают 9,94 г фармакопейного β -каротина с содержанием основного вещества 99,4% и выходом 92,1% на загруженный витамин A ацетат.

Примеры 2 - 7. Примеры 2 - 6 проводят аналогично примеру 1 с использованием в качестве среды смеси спиртов C1-C4 и в качестве ретиналя - ретиненгидрохиноновый комплекс, а в примере 7 - свободный ретиналь.

Загрузки реагентов и полученные результаты приведены в таблице.

Пример 8 (спиртово-эфирная смесь). К суспензии 5,06 г (0,0075 моль) ретиненгидрохинонового комплекса в 40 мл спиртово-эфирной смеси (метанол-диоксан 2: 1), охлажденной до 0 ± 2^oC, приливают 5 мл раствора едкого кали, приготовленного из 2,26 г (0,0405 моль КОН в 30 мл спиртово-эфирной смеси, перемешивают 10 - 15 мин. Затем в реакционную массу синхронно сливают оставшийся раствор едкого кали и 40 мл спиртово-эфирного раствора гидросульфата ретинилтрифенилфосфония, полученного без выделения кристаллов из 4,89 г (0,0149 моль) ацетата витамина A, 3,92 г (0,0149 моль) трифенилфосфина и 1,46 г (0,0149 моль) серной кислоты так, чтобы температура массы при сливе не превышала 25^oC. После слива реагентов массу охлаждают и поддерживают температуру в ней 0 ± 2^oC в течение 3 ч.

Далее процесс ведут, как в примере 1.

Получают 7,52 г технического β -каротина с содержанием 94,2% и выходом 89,2% на витамин A-ацетата. После перекристаллизации получают 6,83 г фармакопейного продукта с содержанием 99,3% и выходом 84,8% на витамин A-ацетат.

Примеры 9 - 11. Примеры 9 - 11 проводят аналогично примеру 8 с использованием спиртово-эфирной смеси. Загрузки реагентов и полученные результаты приведены в таблице.

Для сравнения приведены результаты опытов получения β -каротина в условиях, отличных от оптимальных (примеры 13 - 20), и в условиях прототипа (пример 12).

Таким образом, данные таблицы подтверждают, что предлагаемый способ получения β -каротина обеспечивает повышение выхода и качества целевого продукта.

β - Каротин получают конденсацией гидросульфата ретинилтрифенилфосфония и ретиналя в органическом растворителе на основе спирта в присутствии щелочного агента при pH 11 - 13,5 и выделение β -каротина осуществляют из подогретой до 40 - 80^oC водно-органической реакционной массы. Настоящий способ обеспечивает повышение выхода и качества β -каротина. 3 з.п.ф-лы, 1 табл.

1. Способ получения β-каротина конденсацией гидросульфата ретинилтрифенилфосфония и ретиналя в органическом растворителе в присутствии щелочного агента путем синхронного добавления раствора щелочного агента и раствора гидросульфата ретинилтрифенилфосфония к раствору ретиналя с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют или смесь спиртов C₁ - C₄, или смесь одного из спиртов C₁ - C₄ с эфиром, в раствор ретиналя предварительно добавляют раствор щелочного агента, а выделение целевого продукта проводят путем нейтрализации реакционной массы и разбавления водой или наоборот и подогрева до 40 - 80^oC с последующей промывкой кристаллов смесью воды и органического растворителя. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакционную массу разбавляют водой в соотношении органический растворитель - вода 1 : 0,8 - 1,2. 3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что в качестве щелочного агента используют алкоголяты щелочных или щелочноземельных металлов или гидроокиси щелочных металлов. 4. Способ по пп. 1 - 3, отличающийся тем, что в качестве ретиналя используют свободный ретиналь или его гидрохиноновый комплекс.