СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ГИПЕРИДОНА-4(ВАРИАНТЫ) И ПРОИЗВОДНЫЕ НИЗШИХ АЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ 3-[N-НИЗШИЙ АЛКИЛ-N-[3-(2-КАРБНИЗШИЙ АЛКОКСИ НИЗШИЙ АЛКИЛ)]АМИНО]-2,3-ЕНОВЫХ КИСЛОТ Российский патент 1997 года по МПК C07D211/44 C07C229/30 

Изобретение относится к общей органической химии, конкретно, к способам получения производных пиперидона-4 (I), содержащих заместители в различных положениях [1-6] а также к новым производным алкиловых эфиров три-(N-алкил-N(3-(2-карбоалкоксиалкил)-2,3-непредельных карбоновых кислот (II), которые могут быть использованы для синтеза производных пиперидона-4. Производные пиперидона-4 широко используются для синтеза лекарственных препаратов в промышленности [1,3,4]

где R₁-R₇ представляют собой водород, фенил, низший алкокси, или низший алкил, возможно замещенный финилом или низшим алкокси, R₈, R₉ низший алкил.

Известны следующие способы синтеза пиперидонов-4:
1. Конденсацией альдегидов с эфирами ацетондикарбоновой кислоты в присутствии первичных аминов или аммиака [2,3]

где R, R₁, R₂ и R₆ представляют собой H, алкил, арил и др.

Недостатком этого способа является возможность получать только 1,2,6-замещенные пиперидоны-4.

2. Взаимодействием дивинилкетонов и первичных аминов [1,4,5,6]

Недостатком этого способа является сложность синтеза исходных дивенилкетонов и их нестойкость (большое количество отходов, использование взрывоопасных производных ацетилена).

Наиболее близким является способ получения присоединением первичных аминов к эфирам α, β-ненасыщенных карбоновых кислот с последующей циклизацией по Дикману [8] по следующей схеме:

где R, R' представляет собой H, алкил, арил и др.

Циклизация (IIIa) осуществляется под действием алконолята щелочного металла, последующий гидролиз и декарбоксилирование осуществляются путем нагревания (IVa) в кислой среде.

Этот способ выбран в качестве прототипа.

Недостатком способа является возможность получения с хорошим выходом только 1-замещенных производных пиперидона-4, а структуры с заместителями в кольце получаются с очень низким выходом до 10%
Целью изобретения является разработка простого и технологичного способа получения производных пиперидона-4 с высоким выходом, которые могут содержать различные заместители в кольце.

Способ заключается в восстановительной циклизации производных алкиловых эфиров 3-(N-алкил-N(3-(2-карбоалкоксиалкил))амино)-2,3-непредельных карбоновых кислот (II) с последующей обработкой полученного соединения (V) в кислой среде. Процесс протекает по следующей схеме:

где R₁-R₇ представляет собой водород, фенил, низший алкокси, или низший алкил, возможно замещенный фенилом или низшим алкокси; R₈, R₉ низший алкил.

Процесс восстановительной циклизации осуществляется при обработке соединений формулы (II) щелочным металлом в среде растворителя, являющегося донором протона реакции, например, низшего спирта или его смеси с инертным в данной реакции растворителем. Выход на данной стадии составляет 80-90% Гидролиз и декарбоксилирование проводят при нагревании в кислой среде (выход 90-95% ). Общая методика синтеза (I) по вариантам восстановительной циклизации приведена в примере 1.

Соединения формулы (I) в соответствии с изобретением могут быть получены и двухстадийным способом путем гидрирования соединений формулы (II), циклизацией полученных гидрированных производных III с последующей обработкой полученных соединений (IV) в кислой среде по следующей схеме:

где R₁-R₇ представляют собой водород, фенил, низший алкокси, или низший алкил, возможно замещенный фенилом или низшим алкокси; R₈, R₉ низший алкил.

Процесс гидрирования осуществляется методом каталитического гидрирования, например, водородом в присутствии палладиевого катализатора. Могут быть использованы и другие катализаторы гидрирования.

Общая методика синтеза (I) по варианту постадийного восстановления и циклизации приведена в примере 2.

Исходные соединения общей формулы (II) для получения производных пиперидона по способу, варианты которого описаны выше, являются новыми соединениями и легко могут быть получены известными методами.

Пример 1. (+)-1,2,5-триметилпиперидин-4-он.

К смеси 122 г (0,5 моль) этилового эфира 3-(N-метил-N(3-(2-карбометоксипропил))амино) кротоновой кислоты и 400 мл этилового спирта при перемешивании прибавляют 25,3 г (1,1 моль) металлического натрия, отгоняют спирт, после чего к реакционной смеси прибавляют 450 мл 20%-ного раствора соляной кислоты и кипятят до отрицательной реакции на кетоэфир (IV) c хлоридом железа. Реакционную смесь охлаждают, нейтрализуют раствором щелочи и многократно экстрагируют эфиром. После перегонки получают 110 г (+)-1,2,5-триметилпиперидин-4-она с T_кип.=80-83^oC при 11 мм рт.ст. Выход 86%
ИК спектр (CHCl₃, ν, см^-1); 1720(C=0), 2800(CH₃-N).

Спектр ПМР (ГМДС, d, м.д.): 2,93 кВ (1H, C₂-C₁H3, J 6 Гц), 2,46 кВ(1H-C₅-CH3, J 6 Гц), 2616 C(3H, CH₃-N), 2,06 м (4H, CH₂), 1,00 д (3H, -C₂H= J 6 Гц), 0,80 д (3H, -C₅H= J 6 Гц).

Найдено,C 68.65; H 10.02; N 9.97. C₈H₁₅NO.

Вычислено,C 68.09; H 10,83; N 9.93.

n20D

Пример 2. (+)-1,2,5-триметилпиперидин-4-он.

К смеси 122 г (0,5 моль) этилового эфира 3-(N-метил-N(3-(2-карбометоксипропил))амино) кротоновой кислоты и 400 мл этилового спирта добавляют 30 г палладия на активированном угле, полученного из 25 г хлористого палладия. Далее через реакционную массу в течение нескольких часов барботируют водород при интенсивном перемешивании фильтруют. К фильтру прибавляют 12.68 г (0,55 моль) металлического натрия. Далее обработку реакционной массы ведут аналогично примеру 1. Получают 103,5 г (+)-1,2,5-триметилпиперидин-4-она. Выход 81% n20D

Найдено,C 68.50; H 10.10; N 9.87. C₈H₁₅NO.

Вычислено,C 68.09; H 10.63; N 9.93.

ГЖХ: 1' 30'' (условия хроматографирования см. в примере 1). Совместный вкол продуктов, полученных в примерах 1 и 2, показал их идентичность.

Аналогично примерам 1 и 2 получены соединения, приведенные в табл. 1.

Чистота и строение веществ, приведенных в табл. 1, подтверждены данными элементного анализа, ГЖХ, ПМР-спектроскопии и масс-спектрометрии.

Пример 12. Этиловый эфир 3-(N-метил-N(3-(2-карбометоксипропил))амино) кротоновой кислоты.

Смесь 35,2 г (0,2 моль) этилового эфира 3,3-диметоксибутановой кислоты и 28,8 г (0,2 моль) этилового эфира 3-(N-метил)-2-метилпропановой кислоты, 5 мл эфирата трехфтористого бора и 200 мл абсолютного метанола кипятят в течение 10 ч. Отгоняют метиловый спирт и перегоняют при 1 мм рт.ст. собирая фракцию 90-95^oC.

Выход 47.47 г (92,0% от теории), n20D

ИК спектр (CHCT₃, ν, см^-1): 1720, 1730(C=0):1570Б 2900Б 3445 (CH₃N); 1670, 3010(C=C).

Спектр ПМР (ГМДС, d, м.д.): 4.30 c(1H,CH-), 3,82 д(2H, CH₂-, J 7 Гц), 3.71 c(3H, CH₃-C= ). 3.30 кВ(2H. -CH₂-CH₃), 2,73 c(3H, CH₃O), 2.31 c(3H, CH₃-N), 1.10 d(3H, CH₃-CH₂-, J 6 Гц), 1.10 кВ (3H, CH₃-CH, J 7 Гц).

Найдено, C 55.70; H 8.70; N 6.39; C₁₂H₂NO₄.

Вычислено, C 55.50; H 8.72; N 6.42.

ГЖХ: 6' 15'' (Инертон 5% E301, E 220^oC, l=2 м, d=2 мм, 25 мл/мин, гелий).

Аналогично получены соединения, приведенные в табл. 2.

Чистота и строение веществ, приведенных в табл. 1 и 2, подтверждены данными элементного анализа, ГЖХ и ПМР-спектроскопии.

Пример 21. Получение метилового эфира 3(-N-метил-N-(3-(2-этоксикарбонил-1-метилэтил))амино-2-метилпропионовой кислоты.

Раствор 24,30 г (0,1 моль) этилового эфира 3-(N-метил-N(3-(2-карбометоксипропил))амино) кротоновой кислоты в 100 мл метилового спирта гидрируют водородом при 50 ати и комнатной температуре в течение 4 ч. Раствор фильтруют, жидкую фазу отделяют, отгоняют метанол и перегоняют при 1 мм рт.ст. собирая фракцию 110-125^oC. Повторная перегонка дает продукт с T_кип.=115-117^oC/1 мм рт.ст. в количестве 22,81 г. Выход 93,1%
Спектр ПМР (ГМДС, d, м. д. ): 3.98 кВ(2H, -OCH₂-, 15 Гц), 3.53 c(3H, CH₃N), 3.00 м (1H, -CH-), 2.2 м (5H, N-CH''-, -CH''-C), 2.10 c(3H, CH₃O-), 1.0 м (9H, -CH₃-C).

Найдено, C 58,92; H 9,15; N 5,85; C₁₂H₂₃NO₄.

Вычислено, C 58,78; H 9,32; N 5,7.

n20D

Источники информации
1. М. В. Рубцов, А.Г. Бейчиков "Синтетические химико-теравпевтические препараты", М. Медицина, 1971, с.195-198.

2. Robinson r. Soc. v.111/112, p.762 (1917).

3. Hall H.K. J. Am. Chem. v.79, N 20, p.5444 (1957).

4. И. Н. Назаров, Н.С. Простаков, Н.И. Швецов ЖОХ, т.26, N 10, с. 2798 (1956).

5. И.Н. Назаров, В.А. Руденко, Изв. АН СССР ОХН, 1948, N 6, с.610.

6. И.Н. Назаров и др. Изв. АН СССР ОХН, 1949, N 2, с.493.

7. Ziering A. Berger L. J.Org.Chem. v.12, p.895 (1947).

8. Mc Elvain S.M. Roring K. J.Am.Chem.Soc. v.70, Nj 5, p.1820 (1948).

В изобретении предложены способы получения производных пиперидона-4 путем восстановительной циклизации соединений формулы (II), с последующим гидролизом и декарбоксилированием в кислой среде, а также путем гидрирования соединений формулы (II) с последующей циклизацией и обработкой в кислой среде, кроме того предложены новые производные алкиловых эфиров 3-(N-низший алкил-N(3-(карбонизший алкокси низший алкил))амино)-2,3 непредельных карбоновых кислот общей формулы (II):

где R₁-R₇ каждый независимо обозначают водород, фенил, низший алкокси, или низший алкил, возможно замещенный фенилом или низшим алкокси. R₈ и R₉ - низший алкил. 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Способ получения производных пиперидона-4 общей формулы I

где R₁ R₇ каждый независимо обозначает водород, фенил, низший алкокси или низший алкил, возможно замещенный фенилом или низшим алкокси,
включающий циклизацию производных эфиров аминокарбоновых кислот в присутствии алкоголятов щелочных металлов с последующей обработкой продуктов циклизации нагреванием в кислой среде, отличающийся тем, что в качестве производных эфиров аминокарбоновых кислот используют производные низших алкиловых эфиров 3-[N-низший алкил-N-[3-(2 карбонизший алкокси низший алкил)]амино]-2,3-еновых кислот общей формулы II

где R₁ R₇ каждый независимо обозначает водород, фенил, низший алкокси или низший алкил, возможно замещенный фенилом или низшим алкокси;
R₈ и R₉ обозначают низший алкил. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии инертного растворителя. 3. Способ получения производных пиперидона-4 общей формулы I

где R₁ R₇ каждый независимо обозначает водород, фенил, низший алкокси или низший алкил, возможно замещенный фенилом или низшим алкокси,
включающий циклизацию производных эфиров монокарбоновых кислот в присутствии алкоголятов щелочных металлов с последующей обработкой продуктов циклизации нагреванием в кислой среде, отличающийся тем, что в качестве производных эфиров аминокарбоновых кислот используют производные низших алкиловых эфиров 3-[N-низший алкил-N-[3-(2 карбонизший алкокси низший алкил)]амино] карбоновых кислот общей формулы III

где R₁ R₇ каждый независимо обозначает водород, фенил, низший алкокси или низший алкил, возможно замещенный фенилом или низшим алкокси;
R₈ и R₉ обозначает низший алкил, полученные гидрированием производных низших алкиловых эфиров 3-[N-низший алкил-N-[3-(2-карбонизший алкоксинизший алкил)]амино]-2, 3-еновых кислот общей формулы II

4. Производные низших алкиловых эфиров 3-[N-низший алкил-N-3-(2 карбнизший алкоксинизший алкил)]амино]-2,3-еновых кислот общей формулы II

где R₁ R₇ каждый независимо обозначает водород, фенил, низший алкокси или низший алкил, возможно замещенный фенилом или низшим алкокси;
R₈ и R₉ обозначают низший алкил.