ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАГИДРОТИЕНО(3,2-С)ПИРИДИНА ИЛИ ИХ ФУРО-АНАЛОГИ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1997 года по МПК C07D491/06 C07D495/06 

Изобретение относится к новым производным тетрагидротиено[3,2-с]пиридина и их фуро- и пирроло-аналогам, к способам получения этих производных, а также к способам и композициям, предназначенным для ингибирования агрегации тромбоцитов.

Многие производные тетрагидротиенопиридина и тетрагидрофуропиридина хорошо известны, и некоторые из указанных производных обладают способностью ингибировать агрегацию тромбоцитов. Например, в патентах NN 4051141, 4075215, 4127580, 4464377 и 4529596 раскрываются соединения, из которых все относятся к соединению указанного выше типа, хотя и не все их них раскрываются как ингибиторы агрегации тромбоцитов. Из вышеуказанных работ наиболее близким прототипом является патент США N 4051141, в котором раскрывается inter alia, 5-(2-хлорбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено- [3,2-с] -пиридин, и патент США N 4529596, в котором раскрывается inter alia, 5- (2-хлоро-метоксикарбонилбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено-[3,2-с]-пиридин.

Однако указанные выше соединения прототипов имеют некоторые недостатки, в частности, большинство из них обнаруживают свою активность лишь через длительное время после их введения. Поэтому необходимость в получении новых соединений указанного типа, обладающих улучшенной активностью и способностью к более быстрой реакции, является достаточно очевидной.

В настоящем патенте раскрываются новые производные тетрагидротиено-[3,2-с] -пиридина и их фуро- и пирроло-аналоги, обладающие улучшенной способностью к ингибированию агрегации тромбоцитов.

Основной целью настоящего изобретения является получение новых соединений указанного выше типа.

Еще одной и более конкретной целью настоящего изобретения является получение соединений, обладающих необходимой ингибирующей активностью против агрегации тромбоцитов.

Другие цели настоящего изобретения будут раскрыты в процессе его описания.

Соединения настоящего изобретения представляют собой соединения формулы (I):

где R¹ представляет собой атом водорода; алкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода; атом галогена; галоидалкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода и по крайней мере один атом галогена; гидроксильную группу, алкоксильную группу, имеющую 1-4 атома углерода; галоидалкоксильную группу, имеющую 1-4 атома углерода и по крайней мере один атом галогена; алкилтио-группу, имеющую 1-4 атома углерода; галоидалкилтио-группу, имеющую 1-4 атома углерода и по крайней мере один атом галогена; аминогруппу, алканоильную группу, имеющую 1-5 атомов углерода; галогеналканоильную группу, имеющую 2-5 атомов углерода и по крайней мере один атом галогена; карбоксильную группу; алкоксикарбонильную группу, имеющую 2-5 атомов углерода; карбамоильную группу; циано-группу; нитро-группу, алкансульфонильную группу, имеющую 1-4 атома углерода и по крайней мере один атом галогена; и сульфамоильную группу;
R² представляет собой алканоильную группу, имеющую 1-10 атомов углерода; замещенную алканоильную группу, которая имеет 2-10 атомов углерода и является замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей А, определенных ниже; алкеноильную группу, имеющую 3-6 атомов углерода; замещенную алкеноильную группу, которая имеет 3-6 атомов углерода и является замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей А, определенных ниже; циклоалкилкарбонильную группу, имеющую 4-8 атомов углерода; замещенную циклоалкилкарбонильную группу, которая имеет 4-8 атомов углерода и является замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей А, определенных ниже; замещенную бензоильную группу, имеющую по крайней мере один заместитель, выбранный из группы заместителей В, определенных ниже; или 5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил группу;
R³ представляет собой атом водорода; гидроксильную группу; алкоксильную группу, имеющую 1-4 атома углерода; замещенную алкоксильную группу, которая имеет 1-4 атома углерода и является замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы заместителей С, определенных ниже; аралкилокси-группу, имеющую аралкильную часть такую, как она определена ниже; алканоилокси-группу, имеющую 1-18 атома углерода; алкеноилокси-группу, имеющую 3-6 атомов углерода; циклоалкилкарбонилокси-группу, имеющую 4-8 атомов углерода; арилкарбонилокси-группу, имеющую арильную часть такую, как она определена ниже; алкоксикарбонилокси-группу, имеющую 2-5 атомов углерода; аралкилоксикарбонилокси-группу, имеющую аралкильную часть такую, как она определена ниже; фталидилокси-группу; (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил) метокси группу; (5-фенил-2-оксо-1,3- диоксолен-4-ил) метокси группу; группу формулы NR^aR^b, где R^a и R^b являются независимо выбранными из группы, включающей в себя: атомы водорода; алкильные группы с 1-4 атомами углерода; и замещенные алкильные группы, имеющие 1-4 атома углерода и по крайней мере один заместитель, выбранный из группы заместителей С, определенных ниже; аралкиламино-группу, имеющую аралкильную часть такую, как она определена ниже; алканоиламино-группу, имеющую 3-6 атома углерода; циклоалкилкарбониламино-группу, имеющую 4-8 атомов углерода; арилкарбониламино-группу, имеющую арильную часть такую, как она определена ниже; алкоксикарбониламино-группу, имеющую 2-5 атомов углерода; аралкоксикарбониламино-группу, имеющую аралкильную часть такую, как она определена ниже; фталидиламино-группу; (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил) метиламино-группу; (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиламино-группу; или нитро-группу;
Y представляет собой группу формулы -NH или атом серы или кислорода; и
n является целым числом от 1 до 5; и если n является целым числом от 2 до 5, то группы, представленные R¹, могут быть одинаковыми или различными;
причем заместители А выбираются из группы, включающей атомы галогена, гидрокси-группы, алкокси-группы с 1-4 атомами углерода и циано-группы;
заместители В выбираются из группы, включающей алкильные группы с 1-4 атомами углерода, атомы галогена и алкокси-группы с 1-4 атомами углерода;
заместители С выбираются из группы, включающей алкокси-группы с 1-4 атомами углерода; алканоилокси-группы с 1-6 атомами углерода и арилкарбонилокси-группы, арильная часть которых определена ниже;
аралкильные части указанных аралкилокси-, аралкилоксикарбонилокси-, аралкиламино- и аралкилоксикарбониламино- групп представляют собой алкильные группы, имеющие 1-4 атома углерода и замещенные по крайней мере одной арильной группой, определенной ниже;
указанные арильные группы и арильные части указанных арилкарбонилокси-групп и арилкарбониламино-групп имеют 6-10 атомов углерода в углеродном кольце, которое является замещенным или незамещенным, по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей D, определенных ниже; и
указанные заместители D выбираются из группы, включающей группы и атомы, определенные выше для R¹, за исключением атома водорода;
кроме того, настоящее изобретение относится к таутомерам вышеописанных соединений формулы (I), а также к фармацевтически приемлемым солям указанных соединений и их таутомеров.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, предназначенным для лечения и профилактики тромбоза или эмболии и содержащим эффективное количество ингибитора агрегации тромбоцитов в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, где указанным ингибитором является по крайней мере одно соединение формулы (I), или его таутомер, или его фармацевтически приемлемая соль.

Настоящее изобретение также относится к способам получения вышеуказанных соединений, который более подробно будет описан ниже.

Если соединения настоящего изобретения имеют амино- или гидрокси-группу в 2- или 3-положении (т.е. R³ представляет собой амино- или гидрокси-группу в 2- или 3-положении), они могут существовать в виде кето-энольных таутомеров, а именно:

где Y, R¹, R³ и n определены выше, а Z представляет собой группу формулы NH или атом кислорода.

Указанные таутомеры могут быть и могут не быть легко разделимыми, и в случае, если они являются разделимыми, то это разделение может быть осуществлено хорошо известными способами. В любом случае объем настоящего изобретения включает в себя как отдельные таутомеры, так и их смеси, и при этом как отдельные таутомеры, так и их смеси могут быть использованы в композициях и способах настоящего изобретения. Особенно предпочтительными таутомерами являются таутомеры формулы (Iа).

Если в соединениях настоящего изобретения R¹ представляет собой алкильную группу, то она может быть прямой или разветвленной алкильной группой с 1-4 атомами углерода, и в качестве примеров этой алкильной группы могут служить метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Из них предпочтительными являются алкильные группы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, а более предпочтительными являются метильная и этильная группы.

Если R¹ является атомом галогена, то таким атомом может быть, например, атом фтора, хлора, йода или брома, а предпочтительно атомом фтора или хлора.

Если R¹ является галоидалкильной группой, то алкильной частью этой группы может быть любая из указанных выше групп, которая может быть замещенной одним или несколькими атомами галогена (например, атомом хлора, фтора, брома или иода). В принципе, нет каких-либо ограничений числа галоидных заместителей алкильной группы; они могут быть ограничены лишь числом замещаемых атомов. Однако, в основном, предпочтительное число галоидных заместителей составляет 1-5, а более предпочтительное число от 1 до 3. Конкретными примерами указанных групп являются фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил, 2- иодэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-фторпропил, 3- фторпропил, 3-хлорпропил, 2-фторбутил и 4-фторбутил. При этом предпочтительными являются фтор-замещенные и хлорзамещенные группы. Наиболее предпочтительными являются фторметильная, дифторметильная и трифторметильная группы, а особенно предпочтительной является трифторметильная группа.

Если R¹ представляет собой алкокси-группу, то этой группой может быть прямая или разветвленная алкокси-группа с 1-4 атомами углерода, примерами которой могут служить метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, вторбутокси- и т-бутокси-группы. Из этих групп предпочтительными являются алкокси-группы, имеющие 1-3 атома углерода, а более предпочтительными являются метокси и этокси-группы.

Если R¹ представляет собой галоидалкокси-группу, то ее алкокси-часть может быть любой из указанных выше алкокси-групп, которая может быть замещенной одним или несколькими атомами галогена (например, атомами фтора, хлора, брома или иода). В принципе, нет каких-либо ограничений числа галоидных заместителей алкокси-группы; они могут быть ограничены лишь числом замещаемых атомов. Однако, в основном, предпочтительное число галоидных заместителей составляет 1-5, а более предпочтительное число от 1 до 3. Конкретными примерами указанных галоидалкоксигрупп являются фторметокси-, дифторметокси-, трифторметокси, 2-фторэтокси, 2-хлорэтокси, 2-бромэтокси, 2- иодэтокси, 2,2,2-трихлорэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2-фторпропокси, 3-фторпропокси, 3-хлорпропокси, 2-фторбутокси, 3-фторбутокси, 4- хлорбутокси- и 4-фторбутокси-группы. Предпочтительными являются фторалкокси-группы. Наиболее предпочтительными являются фторметокси-, дифторметокси- и трифторметокси-группы, а особенно предпочтительной является трифторметокси-группа.

Если R¹ представляет собой алкилтио-группу, то она может быть прямой или разветвленной алкилтио-группой с 1-4 атомами углерода, и в качестве примеров этой алкильной группы могут служить метилтио-, этилтио-, пропилтио-, изопропилтио-, бутилтио-, изобутилтио-, втор-бутилтио- и трет-бутилтио-группы. Из них предпочтительными являются алкилтио-группы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, а более предпочтительными являются метилтио- и этилтио-группы.

Если R¹ является галоидалкилтио-группой, то ее алкилтио-часть может быть любой из указанных выше алкилтио-групп и может быть замещенной одним или несколькими атомами галогена (например, атомом хлора, фтора, брома или иода). В принципе, нет каких-либо ограничений числа галоидных заместителей алкильной группы, они могут быть ограничены лишь числом замещаемых атомов. Однако, в основном, предпочтительное число галоидных заместителей составляет 1-5, а более предпочтительное число от 1 до 3. Конкретными примерами указанных галоидалкилтио-групп являются фторметилтио-, дифторметилтио-, трифторметилтио-, 2-фторэтилтио-, 2-хлорэтилтио-, 2-бромэтилтио-, 2- йодэтилтио-, 2,2,2-трихлорэтилтио-, 2,2,2-трифторэтилтио-, 2-фторпропилтио-, 3-фторпропилтио-, 3-хлорпропилтио-, 2-фторбутилтио-, 4-хлорбутилтио- и 4-фторбутилтио. Предпочтительными являются фтор-замещенные группы. Наиболее предпочтительными являются фторметилтио-, дифторметилтио- и трифторметилтио-группы, а особенно предпочтительной является трифторметилтио-группа.

Если R¹ представляет собой алканоильную группу, то эта группа имеет 1-5 атомов углерода и может иметь прямую или разветвленную цепь. Примерами указанной группы являются формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил и пивалоил, из которых предпочтительными группами являются формил и ацетил.

Если R¹ представляет собой галоидалканоильную группу, то эта группа имеет 2-5 атомов углерода и может иметь прямую или разветвленную цепь. Примерами указанной группы являются фторацетил, дифторацетил, трифторацетил, хлорацетил, трихлорацетил, бромацетил, йодацетил, 3-фторпропионил, 4-фторбутирил и 5-фторвалерил. Из них предпочтительными являются фторзамещенные алканоильные группы, более предпочтительными являются фторацетильная, дифторацетильная и трифторацетильная группы, и наиболее предпочтительной является трифторацетильная группа.

Если R¹ представляет собой алкоксикарбонильную группу, то эта группа может иметь прямую или разветвленную цепь с 2-5 атомами углерода, где алкокси-часть имеет 1-4 атомов углерода. Примерами указанной группы являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил и т-бутоксикарбонил. Из них предпочтительными являются алкоксикарбонильные группы, имеющие 1-3 атома углерода, а более предпочтительными являются метоксикарбонильные и этоксикарбонильные группы.

Если R¹ представляет собой алкансульфонильную группу, то эта группа может быть прямой или разветвленной алкансульфонильной группой с 1-4 атомами углерода. Примерами указанной группы являются метансульфонил, этансульфонил, пропансульфонил, изопропансульфонил, бутансульфонил, изобутансульфонил, вторбутансульфонил и т-бутансульфонил. Из них предпочтительными являются алкансульфонильные группы, имеющие 1-3 атома углерода, а более предпочтительными являются метансульфонильная и этансульфонильная группы.

Если R¹ представляет собой галоидалкансульфонильную группу, то ее алкансульфонильная часть может быть любой из указанных выше алкансульфонильных групп, которая может быть замещенной одним или несколькими атомами галогена (например, атомами фтора, хлора, брома или йода). В принципе, нет каких-либо ограничений числа галоидных заместителей алкансульфонильной группы; они могут быть ограничены лишь числом замещаемых атомов. Однако, в основном, предпочтительное число галоидных заместителей составляет 1-5, а более предпочтительное число от 1 до 3. Конкретными примерами указанных групп являются фторметансульфонил, дифторметансульфонил, трифторметансульфонил, дихлорметансульфонил, трихлорметансульфонил, 2-фторэтансульфонил, 2-хлорэтансульфонил, 2-бромэтансульфонил, 2- йодоэтансульфонил, 2,2,2-трихлорэтансульфонил, 2,2,2-трифторэтансульфонил, 2-фторпропансульфонил, 3-фторпропансульфонил, 3-хлорпропансульфонил, 2-фторбутансульфонил, 3-фторбутансульфонил, 4-хлорбутансульфонил и 4-фторбутансульфонил. Предпочтительными являются фтор-замещенная алкансульфонильная и хлорзамещенные алкансульфонильная группы, а более предпочтительными являются фтор-алкансульфонильные группы. Из них наиболее предпочтительными являются фторметансульфонил, дифторметансульфонил и трифторметансульфонил группы, а особенно предпочтительным является трифторметансульфонил группа.

Из указанных выше групп и атомов особенно предпочтительными для R¹ являются: атом водорода, алкильная группа с 1-4 атомами углерода; атом галогена; фтор-замещенная алкильная группа, имеющая 1-4 атома углерода; алкокси-группа, имеющая 1-4 атома углерода; фтор-замещенная алкокси-группа, имеющая 1-4 атома углерода; алкилтио-группа, имеющая 1-4 атома углерода; фтор-замещенная группа, имеющая 1-4 атома углерода; аминогруппа; алканоильная группа, имеющая 1-5 атомов углерода; фтор-замещенная алканоильная группа, имеющая 2-5 атома углерода; алкоксикарбонильная группа, имеющая 2-5 атома углерода; карбамоильная группа; циано-группа; нитрогруппа; алкансульфонильная группа, имеющая 1-4 атома углерода; фтор-замещенная алкансульфонильная группа, имеющая 1-4 атома углерода; или сульфамоильная группа.

Более предпочтительно, если R¹ представляет собой: атом водорода; метильную группу; этильную группу; атом галогена; фтор-замещенную метильную группу; гидроксильную группу, метокси-группу; этокси-группу; фтор-замещенную метокси-группу; метилтио-группу; фтор-замещенную метилтио-группу; формильную группу; ацетильную группу; фтор-замещенную ацетильную группу; метоксикарбонильную группу; этоксикарбонильную группу; пропоксикарбонильную группу; карбамоильную группу; циано-группу; нитро-группу; метансульфонильную группу; этансульфонильную группу; фтор-замещенную метансульфонильную группу; или сульфамоильную группу.

Еще более предпочтительно, если R¹ представляет собой: атом водорода; трифторметильную группу; гидроксильную группу; дифторметокси-группу; трифторметокси-группу; дифторметилтио-группу; трифторметилтио-группу; формильную группу; ацетильную группу; трифторацетильную группу; цианогруппу; или нитро-группу.

И наиболее предпочтительно, если R¹ представляет собой: атом фтора, атом хлора или трифторметильную группу; а особенно атом фтора или атом хлора.

Число заместителей n, представленных R¹, составляет от 1 до 5, хотя в некоторых случаях, при пространственном затруднении, максимальное количество n может быть ниже 5. Предпочтительно, если n составляет 1-3, а более предпочтительно 1 или 2. Положение замещения радикалом R¹ на фенильной группе является предпочтительно пара- или орто-положения, а более предпочтительно, орто-положение.

Если R² представляет собой алканоильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, то эта группа может быть прямой или разветвленной группой, примерами которой могут служить формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил, гептаноил, октаноил, нонаноил, и деканоил; причем из указанных групп предпочтительными являются группы, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, более предпочтительными являются пропионил и изобутирил, а наиболее предпочтительными являются ацетил и пропионил.

Алканоильные группы, представленные R² и имеющие от 2 до 10 атомов углерода, могут быть замещенными одним или несколькими заместителями А, определенными выше. Примерами указанных заместителей А являются: атомы галогена, например, атомы фтора, хлора, брома и йода; гидроксильные группы; алкоксильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, например, такие, как были указаны выше для R¹; и циано-группы.

Указанные замещенные группы и все замещенные группы, упоминаемые в настоящем описании, не имеют каких-либо конретных упоминаний в настоящем описании, не имеют каких-либо конкретных ограничений на число заместителей, за исключением тех случаев, когда это число ограничивается числом замещаемых положений, а также, возможно, стерическими затруднениями. Однака, в основном, предпочтительное число заместителей составляет от 1 до 3.

Конкретными примерами указанных замещенных алканоильных групп являются фторацетил, дифторацетил, трифторацетил, хлорацетил, трихлорацетил, бромоацетил, йодоацетил, 3-фторпропионил, 3-хлорпропионил, 3-бромпропионил, 3-йодопропионил, 4-фторбутирил, 4-хлорбутирил, 5-фторвалерил, гидроксиацетил, 3-гидроксипропионил, 4-гидроксибутирил, 5-гидроксивалерил, метоксиацетил, 3-метоксипропионил, 4- метоксибутирил, 5-метоксивалерил, этоксиацетил, 3-этоксипропионил, 4-этоксибутирил, 5-этоксивалерил, цианоацетил, 3-цианопропионил, 4-цианобутирил, и 5-циановалерил; причем из указанных групп более предпочтительными являются фторацетил, дифторацетил, трифторацетил, хлорацетил, 3- фторпропионил, 3-хлорпропионил, гидроксиацетил, 3-гидроксипропионил, метоксиацетил, 3-метоксипропионил, этоксиацетил, цианоацетил и 3- цианопропионил. Еще более предпочтительными являются фторацетил, дифторацетил, трифторацетил, хлорацетил, 3-фторпропионил, гидроксиацетил, метоксиацетил, этоксиацетил и цианоацетил. И наконец, наиболее предпочтительными являются фторацетил, дифторацетил, трифторацетил, хлорацетил, 3-фторпропионил, гидроксиацетил, метоксиацетил и цианоацетил, из которых особенно предпочтительными являются фторацетил, дифторацетил и трифторацетил.

Если R² представляет собой алкеноильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, то эта группа может быть прямой или разветвленной группой, например, такой, как акрилоильная, маетакрилоильная, 2-бутеноильная, 2-пентеноильная, и 2-гексеноильная группа, из которых препочтительными являются акрилоильная и метакрилоильная группы.

Указанные алкеноильные группы могут быть также замещены одним или несколькими заместителями, определенными выше. Конкретными примерами этих замещенных групп являются 3-фторакрилоильная, 3-хлоракрилоильная и 3-цианоакрилоильная группы, из которых особенно предпочтительной является 3-фторакрилоильная группа.

Если R² представляет собой циклоалкилкарбонильную группу, то эта группа имеет 4-8 атомов углерода, то есть сама циклоалкильная группа имеет от 3 до 7 кольцевых атомов углерода. Примерами указанных групп являются циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил и циклогептилкарбонил, из которых более предпочтительными являются циклопропилкарбонил и циклобутилкарбонил.

Указанные циклоалкилкарбонильные группы могут быть также замещены одним или несколькими заместителями А, определенными выше. Конкретными примерами таких замещенных групп являются 2- фторциклопропилкарбонил, 2,2-дифторциклопропилкарбонил, 2- хлорциклопропилкарбонил, 2-бромциклопропилкарбонил, 2- фторциклобутилкарбонил, 2-хлорциклобутилкарбонил, 2-фторциклопентилкарбонил, 2-хлорциклопентилкарбонил, 2- фторциклогексилкарбонил, 2-хлорциклогексилкарбонил, 2- гидроксициклопропилкарбонил, 2-гидроксициклоциклобутилкарбонил, 2- гидроксициклопентилкарбонил, 2-гидроксициклогексилкарбонил, 2- метоксициклопропилкарбонил, 2-метоксициклоциклобутилкарбонил, 2- метоксициклопентилкарбонил, 2-метоксициклогексилкарбонил, 2- этоксициклопропилкарбонил, 2-этоксициклоциклобутилкарбонил, 2- этоксициклопентилкарбонил, 2-этоксициклогексилкарбонил, 2- цианоциклопропилкарбонил, 2-цианоциклоциклобутилкарбонил, 2- цианоциклопентилкарбонил, 2-цианоциклогексилкарбонил; из которых предпочтительными являются 2-фторциклопропилкарбонил, 2,2- дифторциклопропилкарбонил, 2-хлорциклопропилкарбонил, 2- фторциклобутилкарбонил, 2-хлорциклобутилкарбонил, 2- фторциклопентилкарбонил, 2-фторциклогексилкарбонил, 2- гидроксициклопропилкарбонил, 2-метоксициклопропилкарбонил, 2- этоксициклопропилкарбонил, и 2-цианоциклопропилкарбонил. Более предпочтительными группами являются 2-фторциклопропилкарбонил, 2- хлорциклопропилкарбонил, 2-фторциклобутилкарбонил, и 2- метоксициклопропилкарбонил, а наиболее предпочтительной является 2-фторциклопропилкарбонильная группа.

Если R² представляет собой замещенную бензоильную группу, то эта группа может быть замещенной по крайней мере одним из заместителей В, которые выбирают из группы, включающей в себя: алкильные группы с 1-4 атомами углерода, причем все они могут быть аналогичными указанным выше атомам и группам для R¹. Число заместителей может составлять от 1 до 5 при условии отсутствия стерического затруднения; однако предпочтительно при этом, чтобы число заместителей составляло от 1 до 3, а более предпочтительно 1 или 2. Конкретными примерами указанных замещенных бензоильных групп являются 2-фторбензоил, 3-фторбензоил, 4-фторбензоил, 2,4-дифторбензоил, 2,4,6-трифторбензоил, 2,3,4,5,6-пентафторбензоил, 4-хлорбензоил, 2,4-дихлорбензоил, 4-метилбензоил, 2,4-диметилбензоил, 4-этилбензоил, 2,4-диэтилбензоил, 4-метоксибензоил, 2,4- диметоксибензоил, 4-этоксибензоил, 2,4-диэтоксибензоил, из которых предпочтительными являются 4-фторбензоил и 2,4-дифторбензоил.

Если R³ представляет собой алкокси-группу, то эта группа может быть прямой или разветвленной с 1-4 атомами, примерами которой могут служить любые алкокси-группы, указанные выше в отношении R¹. Указанная группа может быть незамещенной, либо она может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей С, определенных выше. Примерами указанных заместителей могут служить:
алкокси-группы с 1-4 атомами углерода, например, такие, как алкокси-группы, указанные выше в отношении R¹;
алканоилокси-группы с 1-6 атомами углерода, которые могут быть прямыми или разветвленными группами, например, такие, как формилокси-, ацетокси-, пропионилокси-, бутирилокси-, изобутирилокси-, валерилокси-, изовалерилокси-, пивалоилокси-, или гексаноилокси-группы, из которых предпочтительными являются группы с 1-5 атомами углерода, а наиболее предпочтительными являются ацетокси-, пропионилокси-, бутирилокси- и пивалоилокси-группы;
арилкарбонилокси-группы, в которых арильная часть является такой, как она была определена выше и примеры которых представлены ниже в отношении R³.

Конкретными примерами указанных замещенных алкокси-групп могут служить метоксиметокси-, этоксиметокси-, пропоксиметокси-, бутоксиметокси-, 2-метоксиэтокси, 2-этоксиэтокси-, формилоксиметокси-, ацетоксиметокси-, пропионилоксиметокси-, 2- формилоксиэтокси-, 2-ацетоксиэтокси-, 2-пропионилоксиэтокси-, 3- ацетоксипропокси-, 4-ацетоксибутокси-, валерилоксиметокси-, пивалоилоксиметокси-, бензоилоксиметокси-, нафтоилоксиметокси-, n- толуолоксиметокси-, n-хлорбензилоксиметокси-, 2-бензоилоксиэтокси-, 3-бензоилоксипропокси-, и 4-бензоилоксибутирокси-группы, из которых наиболее предпочтительной является пивалоилкоксиметокси-группа.

Если R³ представляет собой аралкилокси-группу, то алкокси-частью указанной группы является алкокси-группа с 1-4, а предпочтительно с 1-3 атомами углерода, примерами которой могут служить любые группы, указанные выше в отношении R¹, в частности, метокси-, этокси-, пропокси- или изопропокси-группы. Арильная часть указанной аралкилокси-группы определена выше и имеет 6-10, а предпочтительно 6 или 10 кольцевых атомов углерода. Примерами таких арильных групп могут служить фенильная, 1-нафтильная и 2-нафтильная группы. Причем указанные арильные группы являются замещенными одним или несколькими заместителями D, определенными выше, например, такими, как группы и атомы, которые могут быть представлены R¹. Алкокси-часть может быть замещенной одной или несколькими арильными группами, максимальное число которых зависит только от числа замещаемых положений и, возможно, также от стерических затруднений. При этом, однако, предпочтительно, чтобы число арильных групп составляло 1-3, более предпочтительно 1 или 2 и наиболее предпочтительно 1. Конкретными примерами аралкилокси-групп могут служить 1-нафтилметокси-, 2-нафтилметокси-, фенетилокси-, α-метилбензилокси, 3-фенилпропокси-, 2-фенилпропокси, 1-фенилпропокси-, 4-фенилбутокси-, бензгидрилокси- (т.е. дифенилметокси) и тритилокси- (т.е. трифенилметокси)-группы (из которых предпочтительными являются бензилокси- и фенетилокси-группы), и группы, замещенные одним или несколькими заместителями D.

Если R³ представляет собой алканоилокси-группу, то эта группа может быть прямой или разветвленной и имеет от 1 до 18 атомов углерода. Примерами таких групп могут служить формилокси-, ацетокси-, пропионилокси-, бутирилокси-, изобутирилокси-, валерилокси-, изовалерилокси-, пивалоилокси-, гексаноилокси-, гептаноилокси-, октаноилокси-, ноналоилокси-, деканоилокси-, лауроилокси-, миристоилокси-, палмитоилокси- и стеаролокси-группы, из которых предпочтительными являются группы, имеющие от 1 до 12 атомов углерода, более предпочтительными являются группы, имеющие от 2 до 10 атомов углерода, и наиболее предпочтительными являются группы, имеющие от 2 до 5 атомов углерода, в частности, наиболее предпочтительным являются ацетокси-, пропионилокси-, бутирилокси-, пивалоилокси-, нонаноилокси- и деканоилокси-группы, из которых особенно предпочтительными являются ацетокси-, пропионилокси-, бутирилокси-, пивалоилокси-группы.

Если R³ представляет собой алкенилокси-группу, то эта группа может быть прямой или разветвленной, и имеет от 3 до 6, а более предпочтительно 3 или 4 атома углерода. Примерами таких групп могут служить акрилоилокси-, метакрилоилокси-, 2-бутеноилокси-, 2- пентеноилокси- и 2-гексеноилокси-группы, из которых наиболее предпочтительными являются акрилокси и метакрилоилокси-группы.

Если R³ представляет собой циклоалкилкарбонилокси-группу, то эта группа имеет от 4 до 8, а более предпочтительно от 4 до 7 атомов углерода, т.е. сама циклоалкильная группа имеет от 3 до 7 кольцевых атомов углерода. Примерами таких групп являются циклопропилкарбонилокси-, циклобутилкарбонилокси-, циклопентилкарбонилокси-, циклогексилкарбонилокси- и циклогептилкарбонилокси-группы, из которых циклопропилкарбонилокси- и циклобутилкарбонилокси-группы являются особенно предпочтительными.

Если R³ представляет собой арилкарбонилокси-группу, то эта группа имеет арильную часть, определенную выше, и примерами таких групп могут служить бензоилокси, 1-нафтоилокси-, 2- нафтоилокси-, o-, m- и n-толуоилокси, o-, m- и n-хлорбензоилокси, o-, m- и n-фторбензоилокси, o-, m- и n-метоксибензоилокси, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- и 3,5-дихлорбензилокси-, 2,4-дифторбензилокси и 2,4,6-трифторбензилокси-группы, из которых предпочтительной является бензоилокси-группа.

Если R³ представляет собой алкоксикарбонилокси-группу, то эта группа может быть прямой или разветвленной с 2-5 атомами углерода, в которой алкокси-часть имеет 1-4 атома углерода. Примерами таких групп могут служить метоксикарбонилокси-, этоксикарбонилокси-, пропоксикарбонилокси-, изопропоксикарбонилокси-, бутоксикарбонилокси-, изобутоксикарбонилокси-, втор-бутоксикарбонилокси- и т-бутоксикарбонилокси-группы. Из них предпочтительными являются те группы, которые в своей алкокси-части имеют 1-3 атома углерода, а также т-бутоксикарбонилокси-группа, а более предпочтительными являются метоксикарбонилокси-, этоксикарбонилокси- и т-бутоксикарбонилокси-группы.

Если R³ представляет собой аралкилоксикарбонилокси-группу, то ее алкокси-часть является алкокси-группой, имеющей от 1 до 4, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, например, такой, как группы, указанные выше в отношении R¹, в частности, метокси, этокси, пропокси или изопропокси-группы. Арильная часть вышеупомянутой группы является такой, как она определена выше, и имеет 6-10, а предпочтительно 6 или 10 кольцевых атомов углерода. Примерами таких арильных групп могут служить фенил, 1-нафтил и 2- нафтил, а также группы, которые являются замещенными одним или несколькими заместителями D, определенными выше, например, такими, как группы и атомы, которые могут быть представлены R¹. Алкокси-часть может быть замещенной одной или несколькими арильными группами, максимальное число которых зависит только от числа замещаемых положений и, возможно, также стерическими затруднениями; однако предпочтительное число арильных групп составляет 1-3, более предпочтительно 1 или 2 и наиболее предпочтительно 1. Конкретными примерами аралкилоксикарбонилокси-групп могут служить 1-нафтилметоксикарбонилокси-, 2- нафтилметоксикарбонилокси-, фенетилоксикарбонилокси-, a-метилбензилоксикарбонилокси-, 3-фенилпропоксикарбонилокси-, 2- фенилпропоксикарбонилокси-, 1-фенилпропоксикарбонилокси-, 4- фенилбутоксикарбонилокси-, бензгидрилоксикарбонилокси- и тритилоксикарбонилокси-группы (из которых предпочтительными является карбонилокси-группа), а также группы, замещенные одним или несколькими заместителями D.

Если R³ представляет собой -NR^aR^b, где R^a и R^b являются независимо выбранными из группы, включающей в себя атомы водорода; алкильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода; и замещенные алкильные группы, которые имеют от 1 до 4 атомов углерода и которые являются замещенными по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы заместителей С, определенных выше. Примеры алкильных групп, которые могут быть представлены радикалами R^a и R^b, аналогичны тем, что приведены выше для R¹, а примерами замещенных алкильных групп, которые могут быть представлены R^a и R^b, являются замещенные алкильные группы, соответствующие алкокси-группам, указанным выше в отношении R³. Конкретными примерами указанных групп формулы -NR^aR^b являются амино-, метиламино-, этиламино-, пропиламино-, изопропиламино-, бутиламино-, изобутиламино-, втор- бутиламино-, т-бутиламино-, диметиламино-, диэтиламино-, дипропиламино-, диизопропиламино-, дибутиламино-, метиленэтиламино-, метилпропламино, N-(метоксиметил)-амино-, N-(2-метоксиэтил)-амино-, N-(ацетоксиметил)-амино-, N-(пивалоилоксиметил)-амино-, N-(бензоилоксиметил)-амино-, N-(2-ацетоксиэтил)-амино-, N-(2-пивалоилоксиэтил)-амино-, N-(2-бензоилэтил)-амино-группы, из которых предпочтительными являются амино-, метиламино, этиламино, N-(ацетоксиметил)-амино-, N-(пивалоилоксиметил)-амино-группы.

Если R³ представляет собой аралкиламино-группу, то ее алкильная часть является алкильной группой с 1-4, а предпочтительно с 1-3 атомами углерода, примерами которой могут служить любые группы, указанные выше в отношении R¹, в частности, метильная, этильная, пропильная или изопропильная группы. Арильная часть указанной аралкиламино-группы определена выше и имеет 6-10, а предпочтительно 6 или 10 кольцевых атомов углерода. Примерами таких арильных групп могут служить фенильная, 1-нафтильная и 2-нафтильная группы, а также группы, которые являются замещенными одним или несколькими заместителями D, определенными выше, например, такими, как группы и атомы, которые могут быть представлены R¹. Алкильная часть может быть замещенной одной или несколькими арильными группами, максимальное число которых зависит только от числа замещаемых положений, и, возможно, также от стерических затруднений. При этом, однако, предпочтительно, чтобы число арильных групп составляло 1-3, более предпочтительно 1 или 2 и наиболее предпочтительно 1. Конкретными примерами аралкиламино-групп могут служить N-(1-нафтилметил)амино, N-(2-нафтилметил)амино, фенетиламино, N-(a-метилбензил)амино, N-(3-фенилпропил)амино, N-(2-фенилпропил)амино, N-(1-фенилпропил)амино, N-(4-фенилбутил)амино, бензгидриламино- и тритиламино-группы (из которых предпочтительной являются бензиламино-группы), и группы, замещенные одним или несколькими заместителями D.

Если R³ представляет собой алканоиламино-группу, то эта группа может быть прямой или разветвленной и имеет от 1 до 18 атомов углерода. Примерами таких групп могут служить формамидо-, ацетамидо-, пропионамидо-, бутирамидо-, изобутирамидо-, валериламино-, изовалериламино-, пивалоиламино-, гексаноиламино-, гептаноиламино-, октаноиламино-, нонаноиламино-, лауроиламино-, миристоиламино-, пальмитоиламино- и стеароиламино-группы, из которых предпочтительными являются группы, имеющие 1-12 атомов углерода, более предпочтительными являются группы, имеющие от 2-10, а наиболее предпочтительными группы, с 2-5 атомами углерода, в частности, ацетамидо-, пропионамидо-, бутирамидо-, пивалоиламино-, нонаноиламино- и деканоиламино-группы, из которых наиболее предпочтительными являются ацетамидо-, пропионамидо-, бутирамидо-, пивалоиламино-группы.

Если R³ представляет собой алкеноиламино-группу, то эта группа может быть прямой или разветвленной группой, имеющей от 3 до 6 атомов углерода. Примерами таких групп являются акрилоиламино-, метакрилоиламино-, 2-бутеноиламино-, 2-пентеноиламино- и 2-гексеноиламино-группы, из которых предпочтительными являются акрилоиламино- и метакрилоиламино-группы.

Если R³ представляет собой циклоалкилкарбониламино-группу, то эта группа имеет от 4 до 8 атомов углерода, то есть сама циклоалькильная группа имеет от 3 до 7 кольцевых атомов углерода. Примерами таких групп являются циклопропилкарбониламино-, циклобутилкарбониламино-, циклопентилкарбониламино-, циклогексилкарбониламино- и циклогептилкарбониламино-группы, из которых циклопропилкарбониламино- и циклобутилкарбониламино-группы являются особенно предпочтительными.

Если R³ представляет собой арилкарбониламино-группу, то ее арильная часть является такой, как она определена выше; а примерами указанной арилкарбониламино-группы могут служить бензамидо-, 1-нафтоиламино-, 2-нафтоиламино-, o-, m- и n-толуоламино, o-, m- и n-хлорбензамидо-, o-, m- и n-фторбензамидо-, o-, m- и n-метоксибензамидо-, 2,4- дихлорбензамидо-, 2,4-дифторбензамидо- и 2,4,6-трифторбензамидо-группы, а предпочтительно бензамидо-группа.

Если R³ представляет собой алкоксикарбониламино-группу, то эта группа может быть прямой или разветвленной алкоксикарбониламино-группой, имеющей от 2 до 5 атомов углерода, где алкокси-часть имеет от 1 до 4 атомов углерода. Примерами таких групп могут служить метоксикарбониламино-, этоксикарбониламино-, пропоксикарбониламино-, изопропоксикарбониламино-, бутоксикарбониламино-, изобутоксикарбониламино-, втор-бутоксикарбониламино- и т-бутоксикарбониламино-группы. Из них предпочтительными являются те алкоксикарбониламино-группы, которые в своей алкокси-части имеют 1-3 атома углерода, а также т-бутоксикарбониламино-группа, а более предпочтительными являются метоксикарбониламино-, этоксикарбониламино- и т-бутоксикарбониламино-группы.

Если R³ представляет собой аралкилоксикарбониламино-группу, то ее алкокси-частью является алкокси-группа, имеющая от 1 до 4, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, например, такая, как группы, приведенные выше в качестве примеров для R¹, а в частности, метокси-, этокси-, пропокси- или изопропокси-группы. Арильная часть вышеуказанной аралкоксикарбониламино-группы является такой, как она была определена выше, и имеет от 6 до 10, а предпочтительно 6 или 10 кольцевых атомов углерода. Примерами таких арильных групп являются фенильная, 1-нафтильная и 2-нафтильная группа и группы, которые являются замещенными одним или несколькими заместителями D, определенными выше, и примеры, которых приведены выше в отношении тех же групп и атомов, которые могут быть представлены R¹. Алкокси-часть вышеупомянутой аралкоксикарбониламино-группы может быть замещенной одной или несколькими арильными группами, максимальное число которых диктуется лишь числом замещаемых положений и, возможно, также стерическими затруднениями; однако при этом предпочтительное число арильных групп составляет от 1 до 3, более предпочтительно 1 или 2, и наиболее предпочтительно 1. Конкретными примерами аралкилоксикарбониламино-групп является бензилоксикарбониламино-, N-(1-нафтилметоксикарбонил)амино-, N-(2-нафтилметоксикарбонил)амино-, фенетилоксикарбониламино-, N-(альфа-метилбензилоксикарбонил)амино-, N-(3-фенилпропоксикарбонил)амино-, N-(2-фенилпропоксикарбонил)амино-, N-(1-фенилпропоксикарбонил)амино-, N-(4-фенилбутоксикарбонил)амино-, бензгидрилоксикарбониламино- и тритилоксикарбониламино-группы (из них предпочтительной является бензилоксикарбониламино-группа), и группы, которые являются замещенными одним или несколькими заместителями D.

Y представляет собой группу формулы -NH- или атом кислорода или серы, предпочтительно атом кислорода или серы, а более предпочтительно атом серы.

R³ может быть либо в 2-, либо в 3-положении тетрагидропирролопиридильной, тетрагидротиенопиридильной или тетрагидрофуропиридильной группы, но предпочтительно во 2-положении, особенно если Y является атомом кислорода или серы, то есть на тетрагидротиенопиридильной или тетрагидрофуропиридильной группе.

В соединениях настоящего изобретения атом углерода, с которым связана группа, представленная R², является ассиметрическим атомом углерода; причем другой атом углерода также может быть ассиметрическим, в соответствии с чем указанные соединения образуют оптические изомеры. Хотя все они в данном описании представлены одной молекулярной формулой, однако настоящее изобретение включает в себя как отдельные, выделенные изомеры, так и их смеси, включая рацемические смеси. Если используется техника стереоспецифического синтеза или в качестве исходных соединений используются оптически активные соединения, то могут быть получены непосредственно отдельные изомеры; с другой стороны, если получают смесь изомеров, то отдельные изомеры могут быть получены с помощью стандартной техники разделения.

Кроме того, если соединения настоящего изобретения имеют одну или несколько углерод-углеродных двойных связей или одну или несколько двузамещенных циклоалкильных частей, то они образуют цис- и транс-изомеры. Объем настоящего изобретения включает в себя как отдельные, изолированные изомеры, так и их смеси.

Соединения настоящего изобретения могут образовывать кислые аддитивные соли. Эти соли могут быть практически любой природы, при условии, что они являются пригодными для использования в терапевтических целях, то есть они являются фармацевтически приемлемыми. Если эти соли не предназначены для терапевтического использования, например, они могут быть использованы в качестве промежуточных соединений при получении других и возможно более активных соединений, то в этом случае даже указанное выше ограничение может не приниматься во внимание. Примерами таких кислых аддитивных солей являются соли минеральных кислот, в частности, галогенводородных кислот, таких как фтористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная или хлористоводородная кислота, азотной кислоты, карбоновой кислоты, серной кислоты или фосфорной кислоты; соли низших алкилсульфоновых кислот, таких как метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота или этансульфоновая кислота; соли арилсульфоновых кислот, таких как бензолсульфоновая кислота или п-толуолсульфоновая кислота; и соли органических карбоновых кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, миндальная кислота, аскорбиновая кислота, молочная кислота, глюконовая кислота или лимонная кислота.

Соединения настоящего изобретения могут также образовывать гидраты, которые также являются частью настоящего изобретения.

Кроме того, если R³ является аминогруппой или замещенной аминогруппой, то соответствующее соединение может образовывать комплексные соли с ионами металлов, и указанные комплексные соли также являются частью настоящего изобретения. Примерами таких комплексных солей являются соли, образованные с хлоридами кальция, магния, цинка, железа, олова и никеля.

Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы (I), а также их таутомеры и соли, в которых:
(А) R¹ представляет собой атом водорода; алкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода; атом галогена; фторалкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода и по крайней мере один атом фтора; гидроксильную группу; алкокси-группу, имеющую 1-4 атома углерода; фторалкокси-группу, имеющую 1-4 атома углерода и по крайней мере один атом фтора; алкилтио-группу, имеющую 1-4 атома углерода; фторалкилтио-группу, имеющую 1-4 атома углерода и по крайней мере один атом фтора; аминогруппу; алканоильную группу, имеющую 1-5 атомов углерода; фторалканоильную группу, имеющую 2-5 атомов углерода и по крайней мере один атом фтора; алкоксикарбонильную группу, имеющую 2-5 атомов углерода; карбомоильную группу; циано-группу; нитро-группу; алкансульфонильную группу, имеющую 1-4 атома углерода; фторалкансульфонильную группу, имеющую 1-4 атома углерода и по крайней мере один атом фтора; или сульфамоильную группу.

(В) R² представляет собой алканоильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода; замещенную алканоильную группу, которая имеет 2-6 атомов углерода и которая является замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы заместителей A', определенных ниже; циклоалкилкарбонильную группу, имеющую 4-7 атомов углерода; замещенную циклоалкилкарбонильную группу, которая имеет 4-7 атомов углерода и является замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы заместителей A', определенных ниже; замещенную бензоильную группу, имеющую по крайней мере один фтор-заместитель; или 5,6-дигидро-1,4,2- диоксазин-3-ил-группу; причем указанных заместителей А выбирают из группы, включающей атомы фтора; атомы хлора; гидроксильные группы; метокси-группы; этокси-группы и циано-группы.

(С) R³ представляет собой атом водорода; гидроксильную группу, алкокси-группу, имеющую 1-4 атома углерода; алкоксиметокси-группу, в которой алкокси-часть имеет 1-4 атома углерода; алканоилоксиметокси-группу, в которой алканоильная часть имеет 1-5 атомов; бензилокси-группу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы заместителей D', определенных ниже; алканоилокси-группу, имеющую 1-18 атомов углерода; алкеноилокси-группу, имеющую 3-4 атома углерода; циклоалкилкарбонилокси-группу, имеющую 4-7 атома углерода; бензоилокси-группу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы заместителей D', определенных ниже; алкоксикарбонилокси-группу, имеющую 2-5 атома углерода; бензолоксикарбонилокси-группа, которая является незамещенной или замещенной по крайней мере один заместителем, выбранным из группы заместителей D', определенных ниже; фталидилокси-группу; (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метокси-группу; (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4- ил)метокси-группу; группу формулы -NR^aR^b, где R^a и R^b независимо выбирают из группы, из атомов водорода, метильной и этильной групп; либо R^a является атомом водорода, а R^b является алканоилоксиметильной группой, в которой алканоильная часть имеет 1-5 атомов углерода; бензиламино-группу; алканоиламино-группу, имеющую 1-18 атомов углерода; алкеноиламино-группу, имеющую 3 или 4 атома углерода; циклоалкилкарбониламино-группу, имеющую 6 или 7 атомов углерода; бензоиламино-группу, которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы заместителей D', определенных ниже; алкоксикарбониламино-группу, имеющую 2-5 атомов; или бензилоксикарбониламино-группу, которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы заместителей D', определенных ниже; причем указанных заместителей D' выбирают из группы, состоящей из атомов хлора, атомов фтора, метильных групп и метокси-групп.

(Д) Y является атомом кислорода или серы.

Из указанных соединений предпочтительными являются соединения, в которых R¹ является таким, как он определен в п. (А) (см. выше), R² является таким, как он определен в п. (В), R³ является таким, как он определен в п. (С), и Y является таким, как он определен в п. (Д).

Более предпочтительными классами соединений настоящего изобретения являются соединения формулы (1) и их таутомеры и соли, в которых:
(E) R¹ представляет собой атом водорода; метильную группу; этильную группу; атом галогена; метильную группу, замещенную по крайней мере одним атомом фтора; гидрокси-группу; метокси-группу; этокси-группу; метокси-группу, замещенную по крайней мере одним атомом фтора; метилтио-группу; метилтио-группу, замещенную по крайней мере одним атомом фтора; формильную группу; ацетильную группу; ацетильную группу, замещенную по крайней мере одним атомом фтора; алкоксикарбонильную группу, имеющую 2-4 атома углерода; карбамоильную группу; циано-группу; нитро-группу; метансульфонильную группу; этансульфонильную группу; метансульфонильную группу, замещенную по крайней мере одним атомом фтора; или сульфамоильную группу.

(F) R² представляет собой алканоильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода; замещенную алканоильную группу, которая имеет 2-6 атомов углерода и которая является замещенной по крайней мере одним атомом фтора; циклоалкилкарбонильную группу, имеющую 4-7 атома углерода; или замещенную циклоалкилкарбонильную группу, которая является замещенной по крайней мере одним атомом фтора.

(C) R³ представляет собой атом водорода; гидрокси-группу; метокси-группу; этокси-группу; т-бутокси-группу; метоксиметокси-группу; алканоилоксиметокси-группу, в которой алканоильная часть имеет 1-5 атомов углерода; бензилокси-группу; алканоилокси-группу, имеющую 1-12 атомов углерода; алкеноилокси-группу, имеющую 3-4 атома углерода; циклоалкилкарбонилокси-группу, имеющую 4-7 атомов углерода; бензилокси-группу; алкоксикарбонилокси-группу, имеющую 2-5 атомов углерода; бензилоксикарбонилокси-группу; фталидилокси-группу; (5-метил-2-оксо-диоксолен-4-ил)метокси-группу; (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метокси-группу; амино-группу; или т-бутоксикарбониламино-группу.

Из указанных соединений, предпочтительными являются соединения, где R¹ определен в (E) (см. выше), R² определен в (F), R³ определен в (C) и Y определен в (D).

Еще более предпочтительным классом соединений настоящего изобретения являются соединения формулы (I) и их таутомеры и соли, в которых:
(H) R¹ представляет собой атом галогена, трифтометильную группу, гидрокси-группу, дифторметокси-группу, трифтометокси-группу, дифторметилтио-группу, трифторметилтио-группу, формильную группу, ацетильную группу, трифторацетильную группу, циано-группу, или нитро-группу.

(I) R³ представляет собой атом водорода, гидрокси-группу, пивалоилоксиметокси-группу, алканоилокси-группу с 2-10 атомами углерода, алкоксикарбонилокси-группу с 2-5 атомами углерода, или (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метокси-группу.

(J) Y представляет собой атом серы.

Из указанных соединений предпочтительными являются соединения, где R¹ определен в (H) (см. выше), R² является таким, как он определен в (F), (см. выше), R³ является таким, как он определен в (I), а Y является таким, как он определен в (J).

Наиболее предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы (I), их таутомеры и соли, в которых:
(K) R¹ представляет собой атом фтора или хлора.

(L) R² представляет собой ацетильную группу, пропионильную группу; замещенную ацетильную или пропионильную группу, которая является замещенной по крайней мере одним атомом фтора; циклопропилкарбонильную группу; циклобутилкарбонильную группу; или замещенную циклопропилкарбонильную группу или циклобутилкарбонильную группу, которая является замещенной по крайней мере одним атомом фтора.

(M) R³ представляет собой атом водорода; гидрокси-группу; пивалоилоксиметокси-группу; алканоилокси-группу, имеющую 2-6 атомов углерода; или алкоксикарбонилокси-группу, имеющую 2-5 атомов углерода.

Из указанных соединений предпочтительными являются соединения, в которых R¹ является таким, как он определен в (K) (см. выше), R² является таким, как он определен в (L), (см. выше), R³ является таким, как он определен в (M) (см. выше), а Y является таким, как он определен в (J) (см. выше).

Конретными примерами предпочтительных соединений настоящего изобретения являются соединения формулы (II) или (IIa), в которых R^x, R², R³/Z и Y являются такими, как они определены в приведенной ниже табл. 1. В колонке, озаглавленной "R³/Z", "R³" относится к соединениям формулы (II), а "Z" относится к соединениям формулы (IIa):

В указанной табл. 1 были использованы следующие сокращения, относящиеся к некоторым группам-заместителям: Ac ацетил; Ac акрилоил; tBoc - т-бутоксикарбонил; Boz бензоил; cBu циклобутил; tBu т-бутил; Bun - бутеноил; Byr бутирил; iByr изобутирил; Bz бензил; Bzc - бензилоксикарбонил; Car карбамоил; Dcn деканоил; Ddoz - 5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил; Et этил; Etc этоксикарбонил; Fo - формил; cHp циклогептил; cHx циклогексил; Hxn гексаноил; Lau лауроил; Me метил; Mec метоксикарбонил; Mod - (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил; Nnn нонаноил; PIt пальмитоил; Ph фенил; Phth фталидил; Piv пивалоил; cPn циклопентил; cPr - циклопропил; Prn пропионил; Va валерил; iVa изовалерил. 0
Из перечисленных выше соединений предпочтительными являются соединения NN 2, 3, 7, 9, 10, 11, 12, 19, 20, 24, 26, 29, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 89, 90, 98, 99, 106, 107, 108, 109, 111, 112, 113, 114, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 124, 125, 128, 129, 131, 132, 133, 135, 137, 140, 142, 144, 149, 151, 156, 160, 168, 177, 184, 186, 187, 188, 188, 190, 192, 194, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 103, 204, 206, 207, 208, 209, 210, 233, 234, 235, 236, 238, 239, 252, 253, 254, 255, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289 и 290, из которых более предпочтительными являются соединения NN 9, 10, 19, 20, 59, 60, 63, 64, 66, 69, 71, 72, 75, 76, 83, 84, 85, 86, 98, 106, 113, 116, 118, 120, 122, 125, 128, 129, 131, 132, 186, 187, 188, 188, 190, 182, 194, 196, 197, 198, 199, 200, 203, 207, 209, 233, 234, 235, 236, 238, 239, 252, 253, 254, 255, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 281, 282, 283, 284, 285 и 286.

Наиболее предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются Соединения NN:
19. 5-(2-фтор-α-пропионилбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено [3,2-с]пиридин;
59. 5-(a-Циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин;
60. 5-(2-Хлор-a-циклопропилкарбонилбензил)-4,5,6,7- тетрагидротиено[3,2-с]пиридин;
190. 2-Ацетокси-5-(a-циклопропилкарбоил-2-фторбензил)- 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин;
192. 5-(a-Циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2-пропионилокси- 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин;
194 2-Бутирилокси-5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)- 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин;
196. 5-(a-Циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2-пивалоилокси- 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин;
197. 5-(a-Циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2-валерилокси- 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин;
198. 5-(a-Циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2-гексаноилокси- 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин;
203. 2-т-Бутоксикарбонилокси-5-(a-Циклопропилкарбонил-2- фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин;
207. 5-(a-Циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2- пивалоилоксиметокси-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин;
233. 5-(2-Хлор-a-циклопропилкарбонилоксибензил)-2-оксо- 2,4,5,6,7,7а-гексагидротиено[3,2-с]пиридин и его таутомер;
234. 5-(2-фторо-a-пропионилбензил)-2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидротиено[3,2-с]пиридин и его таутомер;
235. 5-(a-Циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2,4,5,6,7,7а-гексагидротиено[3,2-с]пиридин и его таутомер;
252. 2-Ацетокси-5-(2-хлоро-a-циклопропилкарбонилбензил)- 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин;
275. 5-(a-2-Фтороциклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2,4,5,6,7,7а-гексагидротиено[3,2-с]пиридин или его таутомер;
276. 2-Ацетокси-5-(a-(2-фтороциклопропилкарбонил-2-фторобензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены различными способами, обычно используемыми для получения соединений этого типа и хорошо известными специалистам. Например, они могут быть получены посредством реакции соединения формулы (III):

(где R¹, R² и n определены выше, а X является атомом галогена, например, атомом фтора, хлора, брома или йода, а предпочтительно атомом хлора или брома) с соединением формулы (IV):

(где Y определен выше, а R^3а является атомом водорода или нитро-группой), с получением соединения формулы (Iс):

(где R¹, R², R^3а, n и Y определены выше).

При необходимости соединение формулы (Iс) может быть затем подвергнуто одной или нескольким реакциям (как будет более подробно описано ниже) для превращения гидрокси- или нитро-группы, представленной R^3а, в любую другую группу, представленную R³ (см. выше).

Эти реакции могут быть схематично представлены следующей реакционной схемой А:

В формулах указанной схемы R¹, R², R³, R^3а, X, Y и n являются такими, как они были определены выше.

В стадии А1 указанной реакционной схемы замещенный бензилгалид формулы (III) подвергают реакции с конденсированным гидропиридиловым соединением формулы (IV) и получают соединение формулы (Iс). Эта реакция может быть проведена в отсутствии или в присутствии инертного растворителя (предпочтительно в присутствии инертного растворителя) и в отсутствии или в присутствии основания (предпочтительно в присутствии основания).

На природу основания нет каких-либо конкретных ограничений, и в данном случае может быть использовано любое основание, которое обычно используется в реакциях данного типа. Примерами подходящих оснований могут служить: органические амины, такие, как триэтиламин, трибутиламин, N-метилмофролин, пиридин, 4-диметиламинопиридин; пиколин, лутидин, коллидин, 1,8-диазабицикло[5,4.0]-ндек-7-ен или 1,5-диазабицикло[4.3.0]-нон-5-ен; алкоксиды щелочных металлов, такие, как метоксид натрия, этоксид натрия или т-бутоксидкалия; карбонаты щелочных металлов, такие, как карбонат натрия или карбонат калия; и гидроксиды щелочных металлов, такие, как гидроксид натрия или гидроксид калия. Из указанных оснований предпочтительными являются карбонаты щелочных металлов. Количество используемого основания не является критическим параметром для данной реакции; однако в основном рекомендуемое количество основания может составлять в пределах от эквимолярного количества до количества, в 5 раз превышающего эквимолярное количество, по отношению к исходному материалу формулы (III). Если исходное соединение формулы (III) используется в избытке, то оно может также играть роль основания. Аналогичным образом, если присутствует избыток органического амина, используемого в качестве основания, то он может, кроме того, служить в качестве растворителя.

Обычно и предпочтительно реакция протекает в присутствии растворителя. В данной реакции может быть использован растворитель любой природы без каких-либо конкретных ограничений, при условии, однако, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию или реагенты и способен растворять используемые реагенты, по крайней мере, до определенной степени. Примерами подходящих растворителей могут служить: простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; кетоны, такие как ацетон или метилэтиловый кетон; сложные эфиры, такие, как этилацетат; спирты, такие, как метанол, этанол, пропанол, изопропанол или бутанол; нитрилы, такие, как ацетонитрил; амиды, такие, как N,N-диметилформамид, N,N- диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон или гексаметил-триамод фосфорной кислоты; и сульфоксиды, такие, как диметилсульфоксид. Из указанных растворителей предпочтительными являются амиды или сульфоксиды.

Реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точная величина реакционной температуры не имеет решающего значения для настоящего изобретения. В основном, однако, реакция может быть осуществлена при температуре от 0 ^oC до 200 ^oC, а более предпочтительно при температуре от комнатной до 150 ^oC. Время проведения реакции также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности, от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителей. При вышеуказанных предпочтительных условиях проведения реакции период времени осуществления реакции, составляющий 1-24 ч (более предпочтительно от 2 до 15 ч), обычно является достаточным.

После завершения реакции целевое соединение (Iс) может быть выделено стандартными способами. Например, если это соединение получено в виде кристаллов, то оно может быть выделено путем простой фильтрации. Альтернативно соответствующая процедура выделения включает в себя: добавление воды, нейтрализацию смеси (если это необходимо), экстрагирование смеси несмешивающимся с водой органическим растворителем; осушение экстракта и отгонку растворителя. Если необходимо, полученный таким образом продукт может быть очищен стандартными способами, такими, как перекристаллизация или хроматография, например, тонкослойная хроматография или колоночная хроматография, а предпочтительно, колоночная хроматография.

В необязательной второй стадии описываемой реакции, Стадии А2, полученное соединение формулы (Iс) превращают (по желанию) в соединение формулы (I). Эта реакция может включать в себя одну или несколько следующих реакций:
(1) если R^3а является гидроксильной группой, то реакцию аралкилирования или ацилирования этой гидроксильной группы;
(2) если R^3а является нитро-группой, то реакцию восстановления ее в аминогруппу;
(3) реакцию алкилирования, аралкилирования или ацилирования амино-группы, полученной согласно описанию в п.(2).

Реакцию алкилирования, аралкилирования или ацилирования гидрокси-группы в Стадии А2 (I) осуществляют в инертном растворителе и в присутствии основания посредством реакции гидрокси-соединения формулы (Iс) (R^3а является гидроксильной группой) с соответствующим алкилирующим, аралкилирующим или ацилирующим агентом, например, таким, как алкилгалогенид, аралкилгалогенид, ацилгалогенид или ангидрид кислоты. Природа этой соединения, конечно, будет зависеть от природы группы, которая должна быть введена в соединение формулы (I). В качестве примеров могут быть приведены следующие соединения:
алкилгалиды, имеющие 1-4 атома углерода, такие, как метилиодид, этилбромид, этилиодид, пропилхлорид, пропилбромид, бутилхлорид или бутилиодид;
аралкилгалогениды, имеющие 7-14 атомов углерода, такие, как бензилхлорид, n-метилбензилхлорид, бензилбромид, n-метоксибензилхлорид, n-хлоробензилхлорид, n-фторобензилхлорид или нафтилметилхлорид;
алкилгалогениды с 1-4 атомами углерода, которые являются замещенными алкокси-группой, имеющей 1-4 атома углерода; алканоилокси-группой, имеющей 1-6 атомов углерода, или арилкарбонилокси-группой, имеющей 7-11 атомов углерода, и примерами которых могут служить: метоксиметилхлорид, 1-метоксиэтилхлорид, 2- метоксиэтилхлорид, 1-метоксипропилхлорид, 1-метоксибутилхлорид, этоксиметилхлорид, пропоксиметилхлорид, бутоксиметилхлорид, ацетоксиметилхлорид, 1-ацетоксиэтилхлорид, 2-ацетоксиэтилхлорид, 1- ацетоксипропилхлорид, 1-ацетоксибутилхлорид, пропионилоксиметилхлорид, бутирилоксиметилхлорид, валерилоксиметилхлорид, пивалоилоксиметилхлорид, бензоилоксиметилхлорид, 1-бензоилоксиэтилхлорид, n-метилбензоилоксиметилхлорид, n-метоксибензоилоксиметилхлорид, n-хлоробензоилоксиметилхлорид, n-фторобензоилоксиметилхлорид или нафтоилоксиметилхлорид;
алканоилгалогениды, имеющие 2-18 атомов углерода, или смешанные ангидриды одной из соответствующих кислот с муравьиной кислотой; например, ацетилхлорид, пропионилхлорид, бутирилхлорид, валерилхлорид, изовалерилхлорид, пивалоилхлорид, гексаноилхлорид, нонаноилхлорид, деканоилхлорид, лауроилхлорид, пальмитоилхлорид, стеароилхлорид, смешанный ангидрид муравьиной и уксусной кислоты, ангидрид уксусной кислоты, ангидрид пропионовой кислоты, или ангидрид масляной кислоты;
алкеноилхлориды, имеющие от 3 до 6 атомов углерода, такие, как акрилоилхлорид, метакрилоилхлорид, кротоноилхлорид или 2- гексеноилхлорид;
циклоалканкарбонилгалогениды, имеющие от 3 до 7 атомов углерода в циклоалкановой части, такие как циклопропанкарбонилхлорид, циклобутанкарбонилхлорид, циклопентанкарбонилхлорид, циклогексанкарбонилхлорид или циклогептанкарбонилхлорид;
арилкарбонилгалогениды, имеющие от 6 до 10 атомов углерода в арильной части, такие как бензоилхлорид, n-метилбензоилхлорид, n-метоксибензоилхлорид, n-хлоробензоилхлорид, n-фторобензоилхлорид, нафтоилхлорид;
алкоксикарбонилгалогениды, имеющие от 1 до 4 атомов углерода в алкокси-части, или алкилкарбонат-ангидрид, имеющий от 1 до 4 атомов углерода в алкильной части; например, метоксикарбонилхлорид, этоксикарбонилхлорид, пропоксикарбонилхлорид, изопропоксикарбонилхлорид, бутоксикарбонилхлорид, т-бутоксикарбонилхлорид, диметилбикарбонат, диэтилбикарбонат, дипропилбикарбонат, диизопропилбикарбонат, дибутилбикарбонат, или ди-т-бутилбикарбонат;
аралкилоксикарбонилгалогениды, имеющие в своей аралкильной части от 7 до 14 атомов углерода; например, такие как бензилоксикарбонилхлорид, n-метилбензилоксикарбонилхлорид, n-метоксибензилоксикарбонилхлорид, n-хлоробензилоксикарбонилхлорид, n- фторобензилоксикарбонилхлорид, или нафтилметоксикарбонилхлорид;
фталидилгалогениды, такие, как фталидилхлорид; или
замещенные метилгалогениды, такие, как (5-метил- или 5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилхлорид.

Природа используемого основания не имеет решающего значения для настоящего изобретения при условии, что оно не оказывает нежелательного воздействия на другие части молекулы; и поэтому в основном может быть использовано любое основание, обычно использующееся в реакциях данного типа. Примерами подходящих оснований могут служить: гидриды щелочных металлов, такие как гидрид лития или натрия; алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, или т-бутоксид натрия; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия или калия; гидроксиды щелочного металла, такие как гидроксид натрия или калия. Из указанных оснований предпочтительными являются гидриды щелочных металлов.

Обычно и предпочтительно реакцию осуществляют в присутствии растворителя. В данном случае может быть использован любой растворитель без каких-либо конкретных ограничений, если только он не оказывает нежелательного воздействия на реакцию или используемые реагенты и способен растворять реагенты, по крайней мере, до определенной степени. Примерами подходящих растворителей могут служить простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; кетоны, такие как ацетон или метилэтилкетон; сложные эфиры, такие как этилацетат; нитрилы, такие как ацентонитрил; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон или гексаметилфосфорный триамид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Из указанных растворителей предпочтительными являются амиды.

Реакция может протекать в широких пределах температур, и точная величина реакционной температуры не имеет решающего значения для настоящего изобретения. В основном, реакционная температуре составляет от -10 ^oC до 100 ^oC (а более предпочтительно от 0 ^oC до 50 ^oC, хотя она может варьироваться в зависимости от природы соединения формулы (Iс) и природы растворителя. Время, необходимое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности, от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, период времени от 30 мин до 24 ч (более предпочтительно от 1 до 10 ч) обычно является достаточным.

Реакционную Стадию А2 (2), которая предусматривает конверсию нитро-группы, представленной R^3а, в соединении формулы (Iс), предпочтительно осуществляют в инертном растворителе и в присутствии кислоты посредством реакции нитро-соединения формулы (Iс) (в котором R^3а является нитро-группой) с восстанавливающим агентом, например, таким, как металлический порошок. Подходящими для этой цели являются порошки железа, олова или цинка. Из них более предпочтительными являются порошок железа или олова.

Подходящими кислотами являются минеральные кислоты, такие, как соляная или серная кислота; и органические кислоты, такие, как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота, или n-толуолсульфоновая кислота. Из них предпочтительной является соляная или уксусная кислота.

Обычно и предпочтительно данная реакция протекает в присутствии растворителя. В данной реакции может быть использован практически любой растворитель без каких-либо конкретных ограничений, если только он не оказывает нежелательного воздействия на реакцию или реагенты и способен растворить реагенты, по крайней мере, до определенной степени. Примерами подходящих растворителей являются вода; простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; спирты, такие, как метанол или этанол; кислоты, используемые для реакции, например, такие, как были указаны выше; или смесь любых двух или нескольких вышеуказанных растворителей. Из этих растворителей предпочтительней всего использовать смесь воды с кислотой.

Рассматриваемая реакция может протекать в широких диапазонах температур, и точная величина реакционной температуры не имеет решающего значения для настоящего изобретения. В основном реакционная температуре составляет от -10 ^oC до 100 ^oC (более предпочтительно от 0 ^oC до 50 ^oC), хотя она может варьироваться в зависимости от природы исходного соединения формулы (Iс) и от природы используемого растворителя. Время, необходимое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности, от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, период времени от 15 мин до 20 ч (более предпочтительно от 30 мин до 10 ч) обычно является достаточным. Если эту реакцию проводят в органической кислоте и в присутствии одного из ангидридов кислоты, упомянутых ниже в связи с реакцией Стадии А2 (3), то в результате этой реакции получают амино-ацилированное соединение.

Превращение нитро-группы в амино-группу может быть также и аналогичным образом осуществлено в Стадии С2 (4) реакционной схемы С, описанной ниже, и в этом случае любая нитро-группа, содержащаяся в R¹, превращается в амино-группу за то же самое время.

Алкилирование, араликилирование или ацилирование аминогруппы может быть осуществлено с помощью реакции амино-соединения формулы (Iс), в котором R^3а является амино-группой, с соответствующим алкилгалогенидом, аралкилгалогенидом, ацилгалогенидом или ангидридом кислоты (например, c алкилгалогенидом, имеющим 1-4 атома углерода; алкилгалогенидом, имеющим 1-4 атома углерода и замещенным алкокси-группой с 1-4 атомами углерода, алканоилокси-группой, с 1-6 атомами углерода, или арилкарбонилокси-группой, имеющей в своей арильной части 6-10 атомов углерода; аралкилгалогенидом, имеющим 7-14 атомов углерода, алканоилгалогенидом, имеющим 2-18 атомов углерода, или смешанным ангидридом соответствующей кислоты с муравьиной кислотой; алкеноилгалогенидом, имеющим 3-6 атомов углерода; циклоалканкарбонилгалидом, имеющим 3-7 атомов углерода в циклоалкановой части; арилкарбонилгалидом, имеющим 6-10 атомов углерода в арильной части; алкоксикарбонилгалидом, имеющим 1-4 атома углерода в алкокси-части; алкилкарбонат-ангидридом, имеющим 1-4 атома углерода в алкильной части; аралкоксикарбонилгалидом, имеющим 7-14 атомов углерода в аралкильной части; фталидилгалогенидом; или (5-метил- или 5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен- 4-ил)метилгалогенидом; причем все приведенные выше примеры относятся к Стадии А2 (I)). Обычно и предпочтительно эта реакция протекает в инертном растворителе и в присутствии основания. Если необходимо получить моно-алкиламино-соединение, имеющее 1-4 атома углерода, то предпочтительно использовать примерно эквимолярное количество алкилгалида, имеющего 1-4 атома углерода, по отношению к соединению формулы (I); с другой стороны, если необходимо получить ди-алкиламино-соединение, имеющее 1-4 атома углерода в каждой алкильной части, то предпочтительно использовать приблизительно более 2 М алкилгалогенида с 1-4 атомами углерода на один моль соединения формулы (I).

Эта реакция, в основном, аналогична реакции, используемой в Стадии (А1), и может быть осуществлена с использованием тех же реакционных условий, основания и растворителя, которые были описаны выше.

После завершения этой реакции или любой из реакций, описанных выше, целевое соединение может быть выделено из реакционной смеси стандартными способами. Один из таких способов, например, включает в себя следующие процедуры: отфильтровывание нерастворимого вещества; добавление воды к фильтрату; нейтрализация полученной смеси (если это необходимо); экстрагирование смеси несмешивающимся с водой органическим растворителем, таким, как этилацетат; высушивание; и отгонка растворителя. По желанию, полученный таким образом продукт может быть очищен стандартными способами, такими, как перекристаллизация или хроматография, например, тонкослойная хроматография или колоночная хроматография, а предпочтительно, колоночная хроматография.

Соль соединения формулы (I) может быть получена стандартными способами, хорошо известными специалистам. Например, соединение формулы (I) обрабатывают кислотой, такой, как соляная кислота или малеиновая кислота, в инертном растворителе, таком, как диэтиловый эфир или диизопропиловый эфир, и полученные кристаллы выделяют путем фильтрации.

Оптические активное соединение формулы (I) может быть получено путем использования соответствующего оптически активного бензилгалида формулы (II) в качестве исходного материала или путем оптического разделения рацемического соединения формулы (I) с использованием стандартной техники, такой, как фракционированная кристаллизация или жидкостная хроматография.

Конденсированное гидропиридильное соединение формулы (IV), используемое в качестве одного из исходных материалов, является хорошо известным и может быть легко получено известным способом (см. например, M.Podesta и др. Eur.J. Med.Chem.-Chim.Ther. 9 (5), 487-490 (1974); и пат. заявку Японии Kokai N Sho 61-246186). Соединения формулы (IV), где R^3а является нитро-группой, являются известными и могут быть получены следующим образом.

Осуществляют блокирование имино-группы в соединении, соответствующем соединению формулы (IV), но в котором R^3а является атомом водорода (которое может быть легко получено известным способом (например, как описано в заявке на патент Японии Kokai N Sho 61-103088). Реакция блокирования может быть проведена в соответствии с описанием, приведенным выше для Стадии А2 (3) реакционной схемы А. Защитной группой может быть, например, ацильная группа, такая, как алканоильная группа, имеющая от 1 до 18 атомов углерода, примеры которой представлены выше. Затем защитное соединение подвергают реакции в интерном растворителе (который может быть, например, жирной кислотой, такой, как уксусная кислота или пропионовая кислота; или ангидридом кислоты, таким, как ангидрид уксусной или пропионовой кислоты; или смесью двух или нескольких указанных растворителей) с нитрующим агентом (таким, как дымящая азотная кислота или безводная азотная кислота) при соответствующей температуре, например, при температуре от 0 ^oC до 50 ^oC, в течение периода времени, например, от 15 мин до 5 ч; после чего проводят обработку кислотой (такой, как водная соляная кислота или водная серная кислота) при соответствующей температуре, например, от 20 ^oC до 100 ^oC, в течение периода времени, например, от 15 мин до 5 ч, в целях удаления защитной группы.

Соединение формулы (III), которое является другим исходным материалом, может быть легко получено способами, например, показанными ниже в Реакционных схемах B, C, D и E.

В этих формулах R¹, X и n являются такими, как они были определены выше.

R^1а представляет собой атом водорода; алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; атом галогена; галоидалкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода и по крайней мере один атом галогена; гидроксильную группу; алкокси-группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; галоидалкокси-группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода и по крайней мере один атом галогена; алкилтио-группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; галоидалкилтио-группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода и по крайней мере один атом галогена; аминогруппу; защищенную алканоильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода в алканоильной части; защищенную галоидалканоильную группу, имеющую от 2 до 5 атомов углерода и по крайней мере один атом галогена в галоидалканоильной части; карбамоильную группу; нитро-группу; алкансульфонильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; галоидалкансульфонильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода и по крайней мере один атом галогена; или сульфамоильную группу. Таким образом, R^1а представляет те же группы, что и R¹, за исключением того, что она не включает циано-, карбокси- и алкоксикарбонильную группу, а его алканоильные и галоидаканоильные группы являются защищенными.

R^1b представляет собой атом водорода; алкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода; атом галогена; галоидалкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода и по крайней мере один атом галогена; защищенную гидрокси-группу; алкокси-группу, имеющую 1-4 атома углерода; галоидалкокси-группу, имеющую 1-4 атома углерода и по крайней мере один атом галогена; алкилтио-группу, имеющую 1-4 атома углерода; галоидалкилтио-группу, имеющую 1-4 атома углерода и по крайней мере один атом галогена; аминогруппу; защищенную алканоильную группу, имеющую 1-5 атомов углерода в алканоильной части; защищенную галоидалканоильную группу, имеющую 2-5 атомов углерода и по крайней мере один атом галогена в галоидалканоильной части; нитро-группу; алкансульфонильную группу, имеющую 1-4 атома углерода; галоидалкансульфонильную группу, имеющую 1-4 атома углерода и по крайней мере один атом галогена. Таким образом, R^1b представляет те же группы, что и R¹, за исключением амино-, циано-, карбокси-, карбамоильной, сульфамоильной и алкоксикарбонильной групп, а его алканоильные галоидаканоильные и гидрокси-группы являются защищенными.

R^1с представляет собой группы, аналогичные группам, указанным выше для R¹, за исключением того, что алканоильная группа, имеющая 1-5 атомов углерода и галоидалканоильная группа, имеющая 2-5 атомов углерода, являются защищенными.

R^2а представляет собой группы, аналогичные группам, указанным выше для R², за исключением дигидродиоксазинильной группы.

R⁴ представляет собой алкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода.

R⁵ представляет собой атом водорода; алкильную группу, имеющую 1-9 атомов углерода; замещенную алкильную группу, которая имеет 1-9 атомов углерода и является замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы заместителей A, определенных выше; алкенильную группу, имеющую 2-5 атомов углерода; замещенную алкенильную группу, которая имеет 2-5 атомов углерода, и является замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы заместителей A, определенных выше; циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода; замещенную циклоалкильную группу, которая имеет 3-7 атомов углерода и является замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы заместителей A, определенных выше; замещенную фенильную группу, имеющую по крайней мере один заместитель, выбранный из группы заместителей В, определенных выше и при условии, что любая гидрокси-группа в заместителях А является защищенной. Таким образом, R⁵ представляет те же группы (за исключением дигидродиоксанильной группы), что и группы, указанные выше для R², но без конечной карбонильной группы.

R^5а представляет собой группы, аналогичные группам, указанным выше для R⁵, за исключением того, что гидроксильная группа заместителя А не должна быть защищенной.

Защитная группа для алканоильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода, или для галоидалканольной группы, имеющей 2-5 атомов углерода, может быть любой природы без каких-либо конкретных ограничений, и любая такая группа обычно используется для защиты альдегидов и кетонов специалистами в органической химии. Примерами могут служить ацеталь или кеталь, содержащий карбонильную часть и имеющий формулу:

где R⁶ и R⁷ могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют собой алкильную группу с 1-4 атомами углерода (такую, как метил, этил, пропил, изопропил или бутил), или R⁶ и R⁷ вместе образуют алкиленовую группу, имеющую 2 или 3 атома углерода (такую, как этилен или триметилен). Предпочтительным является ацеталь или кеталь, в котором R⁶ и R⁷ каждый являются метильной или этильной группой, либо R⁶ и R⁷ вместе образуют этиленовую или триметиленовую группу.

Природа гидрокси-защитных групп, которые могут быть использованы в данной реакции, не имеет решающего значения, и практически могут быть использованы любые гидрокси-защитные группы, которые обычно используются в реакциях такого типа. Примерами таких групп могут служить группы, происходящие от циклических эфиров, такие, как тетрагидропиранильная или тетрагидрофуранильная группа.

В реакционной схеме В получают соединения формулы (IIIa), то есть соединения формулы (III), в котором R² является дигидродиоксазинильной группой.

В стадии В1 этой реакционной схемы соединение формулы (VI) получают с помощью реакции соединения формулы (V) с гидроксиламином или с гидроксиламиновой солью минеральной кислоты (такой как гидрохлорид или сульфат) в инертном растворителе (например, в спирте, таком как метанол или этанол) и в присутствии основания (например, алкоксида щелочного металла, такого, как метоксид натрия, этоксид натрия или т-бутоксид калия) при соответствующей температуре, предпочтительно от 0 ^oC до 150 ^oC, более предпочтительно от комнатной температуры до 100 ^oC, в соответствующий период времени, предпочтительно от 1 до 24 ч (более предпочтительно от 2 до 15 ч).

В стадии В2 данной реакционной схемы соединение формулы (VII) получают с помощью реакции соединения формулы (VI) с соединением (XVIII):
X^aCH₂CH₂X^b (XVIII)
где X^a и X^b могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом галогена. Обычно и предпочтительно реакцию осуществляют в присутствии растворителя. В этой реакции может быть использован любой растворитель без каких-либо конкретных ограничений, при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на реакцию или используемые реагенты, и способен растворять указанные реагенты, по крайней мере, до определенной степени. Примерами подходящих растворителей могут служить: вода; спирты, такие, как метанол или этанол. Предпочтительно также, если эта реакция протекает в присутствии основания, природа которого не имеет решающего значения для настоящего изобретения. Примерами таких оснований могут служить: карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия или калия; и гидроксиды щелочных металлов, такие, как гидроксид натрия или калия. Данная реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точная величина реакционной температуры не имеет решающего значения для настоящего изобретения. В основном предпочтительная реакционная температура составляет 0 ^oC до 200 ^oC (более предпочтительно от комнатной температуры до 150 ^oC). Время, требуемое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, а в частности, от реакционной температуры и природы реагентов и используемого растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, период времени осуществления реакции от 1 до 24 ч (а более предпочтительно, от 2 до 15 ч), обычно является достаточным.

Стадия В3 указанной реакционной схемы является необязательной для получения соединения формулы (VIII) и может включать одну или несколько из нижеприведенных реакций:
(1) удаление алканоил- или галоидалканоил-защитной группы, входящей в R^1а;
(2) превращение атома галогена, входящего в R^1а, в цианогруппу;
(3) превращение атома галогена, входящего в R^1а, в карбоксильную группу, с последующим превращением карбоксильной группы (если это необходимо) в алкоксикарбонильную группу, имеющую 1-4 атомов углерода в алкокси-части.

В Стадии В3 (1) данной реакционной схемы удаление алканоил- или галоидалканоил-защитной группы может быть осуществлено стандартными способами, обычно используемыми специалистами в органической химии. Например, если защитной группой является ацеталь или кеталь, то соответствующее соединение формулы (VII) подвергают реакции с кислотой (например, с минеральной кислотой, такой, как соляная кислота, серная кислота или азотная кислота; или с органической кислотой, такой, как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота или n-толуолсульфокислота). Обычно и предпочтительно реакция протекает в присутствии растворителя. В данном случае может быть использован любой растворитель без каких-либо конкретных ограничений, при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на реакцию или используемые реагенты и способен растворять указанные реагенты, по крайней мере, до определенной степени. Примерами подходящих растворителей могут служить: вода; спирты, такие, как метанол или этанол. Данная реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точная величина реакционной температуры не имеет решающего значения для настоящего изобретения. В основном, предпочтительная реакционная температура составляет от 0 ^oC до 100 ^oC (более предпочтительно, при температуре примерно от комнатной до 50 ^oC). Время, необходимое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности, от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителей. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, период времени протекания реакции от 10 мин до 5 ч (а более предпочтительно, от 30 мин до 2 ч), обычно является достаточным.

В Стадии В3 (2) данной реакционной схемы превращение атома галогена в циано-группу предпочтительно осуществляют с помощью реакции соответствующего соединения формулы (VI) с цианидом металла, таким, как цианид натрия, калия или меди. Эта реакция предпочтительно протекает в присутствии растворителя. В данном случае может быть использован любой растворитель без каких-либо конкретных ограничений, при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на реакцию или реагенты и способен растворять указанные реагенты, по крайней мере, до определенной степени. Примерами подходящих растворителей являются: амиды, такие, как диметилформамид или диметилацетамид; простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран. Данная реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точная величина реакционной температуры не имеет решающего значения для настоящего изобретения. В основном предпочтительная реакционная температура составляет 0 ^oC до 200 ^oC (более предпочтительно от комнатной температуры до 150 ^oC). Время, необходимое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности, от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, период реакционного времени от 1 до 24 ч (а более предпочтительно, от 2 до 15 ч) обычно является достаточным.

В Стадии В3 (3) данной реакционной схемы превращение атома галогена в карбоксильную группу предпочтительно осуществляют с помощью реакции соответствующего соединения формулы (VII) с магнием. Эту реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. В данном случае может быть использован любой растворитель без каких-либо конкретных ограничений при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на реакцию и реагенты, и способен растворять указанные реагенты, по крайней мере, до определенной степени. Примерами подходящих растворителей могут служить простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран. Данная реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точная величина реакционной температуры не имеет решающего значения для настоящего изобретения. В основном предпочтительная реакционная температура составляет 0-150 ^oC (а более предпочтительно от комнатной температуры до 100 ^oC). Время, необходимое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности, от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителей. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, период реакционного времени от 30 мин до 24 ч (более предпочтительно от 1 до 10 ч) обычно является достаточным. Полученный реактив Гриньяра затем подвергают реакции с газообразной двуоксью углерода при температуре, например, от 0 ^oC до 150 ^oC (более предпочтительно от комнатной температуры до 100 ^oC) в период времени например, от 30 мин до 24 ч (более предпочтительно, от 1 до 10 ч).

По желанию превращение полученной карбокси-группы в алкоксикарбонильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, может быть осуществлено с помощью реакции соответствующей карбоновой кислоты со спиртом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, таким, как метанол, этанол, пропанол, изопропанол или бутанол, в присутствии кислоты (например, минеральной кислоты, такой, как соляная кислота, серная кислота, или азотная кислота; или органической кислоты, такой, как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота или n-толуолсульфоновая кислота). Эта реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точная величина реакционной температуры не имеет решающего значения для настоящего изобретения. В основном предпочтительная реакционная температура составляет от 0 ^oC до 100 ^oC (а более предпочтительно от комнатной температуры до 50 ^oC). Время, необходимое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности, от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, период реакционного времени от 30 мин до 5 ч (более предпочтительно от 1 до 2 ч) обычно является достаточным. Вместо использования какого-либо дополнительного растворителя эту реакцию обычно проводят с использованием в качестве растворителя большого избытка спирта с 1-4 атомами углерода, который является одним из реагентов.

В Стадии В4 соединение формулы (IIIa) получают с помощью реакции соединения формулы (VIII) с галоидимидом, таким, как N-хлорсукцимид, N-бромсукцимид, N-иодосукцимид, в присутствии радикального инициатора, такого, как бензоилпероксид; или с помощью реакции указанного соединения формулы (VIII) с галогеном, таким, как хлор, бром или йод, в присутствии инертного растворителя (например, галоидированного углеводорода, предпочтительно, галоидированного алифатического углеводорода, такого, как метиленхлорид, хлороформ или тетрахлорметан). Эта реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точная величина температуры не имеет решающего значения для настоящего изобретения. В основном предпочтительная реакционная температура составляет 0-100 ^oC (более предпочтительно примерно от комнатной температуры до 50 ^oC). Время, необходимое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности, от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, период времени от 30 мин до 20 ч (более предпочтительно от 1 до 15 ч) является вполне достаточным.

В реакционной схеме С получают соединение формулы (III), то есть соединение формулы (III), в котором R² заменяется R^2а, который представляет такие же группы, что и R², за исключением дигидродиоксазинильной группы.

В стадии С1 указанной реакционной схемы соединения формулы (X) получают с помощью реакции соединения формулы (XI) с магнием в присутствии инертного растворителя (например, простого эфира, такого, как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран), в результате чего получают реактив Гриньяра. Эта реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точная величина реакционной температуры не имеет решающего значения для настоящего изобретения. Однако в основном реакцию проводят при температуре от 0 ^oC до 150 ^oC (более предпочтительно примерно от комнатной температуры до 100 ^oC). Время, необходимое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности, от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителей. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, период времени от 30 мин до 24 ч (а более предпочтительно от 1 до 10 ч) обычно является достаточным. Затем полученный реагент Гриньяра подвергают реакции с соединением формулы (XIX), (XX) или (XXI):
R^5b-CN (XIX)
R^5с-COX (XX) или
R⁵-CO-O-CO-R^5c (XXI)
где R⁵ и X определены выше; R^5b представляет собой любую из групп, определенных для R⁵, кроме группы, имеющей цианозаместилель; и R^5с представляет собой любую из групп, определенных для R⁵, кроме атома водорода. Эта реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точная величина реакционной температуры не имеет решающего значения для настоящего изобретения. Однако в основном реакцию проводят при температуре от 0 ^oC до 150 ^oC (более предпочтительно примерно, от комнатной температуры до 100 ^oC). Время, необходимое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности, от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителей. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, период времени от 30 мин до 24 ч (более предпочтительно от 1 до 10 ч) обычно является достаточным.

Стадия С2 реакционной схемы C включает в себя одну или несколько из указанных ниже необязательных реакций:
(1) удаление алканоил- или галоидалканоил-защитной группы, входящей в R^1b;
(2) удаление гидрокси-защитной группы, входящей в R^1b, R⁵ и т.п.

(3) замещение атома галогена, входящего в R^1b, в цианогруппу, с последующими и необязательными превращениями в карбамоильную группу, затем в карбокси-группу, и наконец, в алкоксикарбонильную группу, имеющую 1-4 атомов углерода в алкокси-части;
(4) превращение нитро-группы, входящей в R^1b, в аминогруппу; и
(5) превращение алкилтио-группы, входящей в R^1b, в сульфамоильную группу.

Удаление алканоил- или галоидалканоил-защитной группы в стадии С2 (1) и удаление гидрокси-защиты циклической эфирной группы в стадии С2 (2) может быть осуществлено способом, аналогичным способу, используемому в описанной выше стадии В3 (1) реакционной схемы В.

Превращение атома галогена в циано-группу в стадии С2 (3) может быть осуществлено способом, аналогичным способу, используемому в описанной выше стадии В3 (2) реакционной схемы В. В этой реакции лучше не использовать в качестве исходного материала соединение формулы (Х), содержащее атом галогена в заместителе R⁵. Но если такое соединение используется, то указанная конверсия атома галогена в циано-группу также может быть осуществлена.

Последовательное превращение циано-группы в карбамоильную группу может быть осуществлено с помощью реакции соответствующего соединения формулы (Х) с водной минеральной кислотой (такой, как водная серная, соляная или водная азотная кислоты). Эта реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точная величина реакционной температуры не имеет решающего значения для настоящего изобретения. Однако в основном реакцию проводят при температуре от 0 ^oC до 200 ^oC (более предпочтительно примерно от комнатной температуры до 100 ^oC). Время, необходимое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности, от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, период времени от 1 до 24 ч (более предпочтительно, от 2 до 15 ч) обычно является достаточным. В этой реакции по желанию может быть получено либо карбамоильное, либо карбоксильное соединение, что осуществляется путем корректировки концентрации кислоты. Например, карбамольное соединение может быть получено с помощью реакции, примерно, в 90-й серной кислоте, а затем оно может быть превращено в карбокси-соединение с помощью реакции, примерно, в 60-й серной кислоте.

Превращение карбоксильной группы в алкоксикарбонильную группу, имеющую 1-4 атома углерода в алкокси-части, может быть проведено способом, аналогичным способу, используемому в описанной выше стадии В3 (3) реакционной схемы В.

Превращение нитро-группы в аминогруппу на стадии С2 (4) может быть осуществлено с помощью реакции соответствующего соединения формулы (Х) с газообразным водородом (предпочтительно при 1-5 атм) в инертном растворителе (например, в спирте, таком, как метанол или этанол) и в присутствии восстановительного катализатора (такого, как никелевый катализатор Ренея, палладированный уголь или окись платины). Эта реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точная величина реакционной температуры не имеет решающего значения для настоящего изобретения. Однако в основном реакцию проводят при температуре от 0 ^oC до 150 ^oC (предпочтительно от комнатной температуры до 100 ^oC). Время, необходимое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности, от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, период времени от 30 до 24 ч (более предпочтительно, от 1 до 10 ч) обычно является достаточным.

Превращение алкилтио-группы в сульфамоильную группу в стадии С2 (5) может быть осуществлено с помощью реакции соответствующего соединения формулы (Х) с галоидирующим агентом (таким, как хлор или бром) в инертном растворителе (например, в воде, органической кислоте, такой, как уксусная кислота или пропионовая кислота, или в смеси из любых двух или более указанных растворителей), с получением в результате сульфонилгалогенида. Эта реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точная величина температуры реакции не имеет решающего значения для настоящего изобретения. Однако в основном реакцию проводят при температуре от 10 ^oC до 100 ^oC (а более предпочтительно от -5 ^oC до 50 ^oC). Время, необходимое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности, от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, период времени от 30 мин до 24 ч (а более предпочтительно от 1 до 10 ч) обычно является достаточным. Полученный сульфонилгалогенид затем подвергают реакции с аммиаком в инертном растворителе (например, в воде или спирте, таком, как метанол или этанол), например, при температуре 0 ^oC-100 ^oC (а более предпочтительно от комнатной температуры до 50 ^oC) в течение периода времени, например, от 30 мин до 24 ч (а более предпочтительно от 1 до 10 ч).

В стадии С3 реакционной схемы C соединение формулы (IIIb) получают путем галоидирования соединения формулы (XI), полученного в стадии С2. Эта реакция в основном аналогична реакции в стадии В4 реакционной схемы В (см. выше) и может быть проведена с использованием тех же реагентов и тех же реакционных условий.

Реакционная схема D представляет альтернативный вариант для получения соединения формулы (XI), которое получают также в стадии С2 реакционной схемы С.

В стадии D1 реакционной схемы D соединение формулы (XIII) получают с помощью реакции соединения формулы (XII) с соединением формулы (XXII):
O₂-CH₂-R^5a (XXII)
где R^5a определен выше. Эта реакция обычно и предпочтительно протекает в присутствии растворителя. В данном случае может быть использован растворитель любой природы без каких-либо конкретных ограничений, при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на реакцию или реагенты и способен растворять указанные реагенты, по крайней мере, до определенной степени. Примерами подходящих растворителей могут служить органические кислоты, такие, как уксусная кислота или пропионовая кислота. Эту реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии основания, например, аммониевой соли органической кислоты, такой, как ацетат аммония, пропионат аммония или бензоат аммония. Эта реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точная величина реакционной температуры не имеет решающего значения для настоящего изобретения. Однако в основном реакцию проводят при температуре примерно от комнатной температуры до 200 ^oC (а более предпочтительно от 50 ^oC до 150 ^oC). Время, необходимое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности, от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, период времени от 1 до 24 ч (а более предпочтительно от 2 до 15 ч) обычно является достаточным.

В стадии D2 реакционной схемы D соединение формулы (XIV) получают с помощью реакции соединения формулы (XIII) с восстанавливающим агентом (таким, как цинк или железо) в инертном растворителе (например, органической кислоте, такой, как уксусная или пропионовая кислота), а также в присутствии воды. Эта реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точная температура не имеет решающего значения для настоящего изобретения. Однако, в основном, реакцию проводят при температуре примерно от комнатной до 250 ^oC (а более предпочтительно от 50 ^oC до 150 ^oC). Время, необходимое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности, от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, период времени от 30 мин до 24 ч (а более предпочтительно, от 1 до 10 ч), обычно является достаточным.

Стадия D3 этой реакционной схемы является необязательной и предусматривает удаление алканоил- или галоидалканоил-защитной группы, входящей в R^1с. Эта реакция удаления, в основном, аналогична реакции, используемой в стадии В3 реакционной схемы В и может быть проведена с использованием тех же реагентов и реакционных условий.

Реакционная схема E представляет собой альтернативный вариант получения соединения формулы (XI), которое получают также в стадии С2 реакционной схемы C, когда R^2а в соединении формулы (XI) является формильной группой, то есть соединения формулы (XIa).

В стадии Е1 реакционной схемы E соединение формулы (XVI) получают с помощью реакции соединения формулы (XV) с восстанавливающим агентом (например, гидридом алюминия, таким, как три т-бутокси алюмогидрид лития или алюмогидрид лития). Эту реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. В данном случае может быть использован растворитель любой без каких-либо конкретных ограничений при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на реакцию и реагенты и способен растворять указанные реагенты, по крайней мере, до определенной степени. Примерами подходящих растворителей могут служить простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран. Эта реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точная температура не имеет решающего значения для настоящего изобретения. Однако в основном реакцию проводят при температуре от -30 ^oC до 50 ^oC (а более предпочтительно от 0 ^oC до комнатной температуры). Время, необходимое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности, от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, период времени от 1 до 24 ч (а более предпочтительно от 2 до 15 ч) является обычно достаточным.

Стадия Е2 реакционной схемы E является необязательной и включает в себя одну или несколько из указанных ниже реакций:
(1) удаление алканоил- или галоидалканоил-защитной группы, входящей в R^1а;
(2) превращение атома галогена, входящего в R^1а, в цианогруппу, которая может быть затем, если это необходимо, превращена в карбоксильную группу, которая в свою очередь, если это необходимо, может быть превращена в алкоксикарбонильную группу.

Эти реакции, в основном, аналогичны реакциям, описанным выше для стадии С2 реакционной схемы C, и могут быть проведены с использованием тех же реагентов и реакционных условий.

После завершения любой из указанных реакций целевое соединение может быть выделено из реакционной смеси стандартными способами. Например, нерастворимое вещество, если оно имеется, отфильтровывают, а реакционный раствор, если он является кислым или щелочным, нейтрализуют. Нужный продукт может быть затем выделен путем отгонки растворителя или путем добавления воды и экстрагирования полученной смеси органическим несмешивающимся с водой растворителем, таким, как этилацетат, с последующей осушкой экстракта и отгонкой растворителя. По желанию полученный таким образом продукт может быть затем очищен известными способами, такими, как перекристаллизация или хроматография, например, тонкослойная хроматография или колоночная хроматография, а предпочтительно колоночная хроматография.

Альтернативно, если целевое соединение является производным карбоновой кислоты, то оно может быть выделено из реакционной среды с помощью следующей процедуры: получение щелочного реакционного раствора; экстрагирование полученной смеси несмешивающимся с водой органическим растворителем, таким, как этилацетат; нейтрализациия водного слоя; экстрагирование нужного соединения несмешивающимся с водой органическим растворителем, таким, как этилацетат; осушивание экстракта; и наконец, отгонка растворителя.

Соединения настоящего изобретения, полученные в соответствии с приведенным выше описанием, могут быть превращены в их кислые аддитивные соли и/или в комплексы этих соединений с ионами металла хорошо известными способами.

Биологическая активность
Соединения формулы (I), а также их таутомеры, соли и комплексы, входящие в объем настоящего изобретения, обладают прекрасной ингибирующей активностью против агрегации тромбоцитов, а поэтому могут быть использованы для предупреждения и лечения тромбоза или эмболии. Указанная активность соединений настоящего изобретения может быть продемонстрирована с помощью приведенных ниже примеров испытаний, где использовалась хорошо известная специалистам техника получения модели указанной активности у человека и других млекопитающих.

Пример испытаний I. Продление времени кровотечения у мышей.

Для проведения настоящего испытания мышей (самцов) штамма ICR (поставляемых Japan Charles River Inc.) разделяли на группы по 10 мышей в каждой. Образец испытуемого лекарственного средства суспендировали в 5-м (мас. /об. ) водном растворе аравийской камеди и перорально вводили мышам в дозе 3 мг/кг в течение 3-х последующих дней, а именно за 48 ч, 24 ч и 4 ч до начала теста на кровотечение. Для этого теста каждую мышь закрепляли с помощью специального устройства и отрезали хвост 5 мм от конца. Оставшиеся 2 см хвоста погружали в физиологический раствор, поддерживаемый при температуре 37 ^oC. Время, при котором наблюдалось прекращение кровотечения в течение последующих 15 с, рассматривалось как время остановки кровотечения, а время, начиная от отрезания хвоста и вплоть до момента прекращения кровотечения, регистрировалось как время кровотечения. Максимальное время, в течение которого наблюдали кровотечение, составило 5 мин, и даже если кровотечение продолжалось более 5 мин, то и в этом случае время кровотечения регистрировали как 5 мин (300 с). Результаты испытаний представлены в табл. 2. Испытание проводили с использованием нескольких соединений настоящего изобретения, а также двух соединений прототипов.

Для каждого соединения настоящего изобретения, представленного в этой таблице, приводится номер, который это соединение имело в табл. 1, и номер, соответствующий номеру примера, в котором описывается получение этого соединения. В качестве соединений прототипа были использованы следующие соединения:
Соединение А: 5-(2-Хлорбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин;
Соединение В: 5-(2-Хлор-α-метоксикарбонилбензил)-4,5,6,7- тетрагидротиено[3,2-с]пиридин.

Пример испытаний 2. Ингибирование агрегации тромбоцитов.

Для проведения настоящего испытания крыс (самок) штамма SD (поставляемых Japan Charles River Inc.) разделяли на группы по 4 в каждой. Образец испытуемого лекарственного средства суспендировали в 5-м (мас./об.) водном растворе аравийской камеди и вводили перорально крысам за 4 ч до начала испытания. Контрольной группе крыс вводили только 5-й (мас./об.) водный раствор аравийской камеди, не содержащий лекарственного средства. Тест на агрегацию тромбоцитов проводили по методу P. Lumfey и P.P.A. Humphrey [J. Pharmacol. Methods, 6, 153-166 (1981)] с небольшими модификациями. 5,4 мл пробы крови, взятой из брюшной аорты анестезированной крысы, вливали в 0,6 мл 3,8-го (мас./об.) раствора цитрата натрия, служащего в качестве антикоагулянта. Полученные цитрат-содержащие пробы крови вливали в кюветы (1,2 мл в каждой кювете) и размешивали (1000 об/мин) при 37 ^oC. После предварительного нагревания в течение 2 мин из каждой кюветы брали 0,3 мл пробы крови и подсчитывали количество тромбоцитов с помощью автоматического счетчика форменных элементов крови (Е-4000, Sysmex) и это количество регистрировали как число тромбоцитов перед добавлением. Затем 0,9 мл пробы крови в кювете смешивали с 0,1 мл 0,05 М раствора аденозиндифосфата (АДФ) или с 0,1 мл суспензии коллагена (0,06 мг/мл) для индуцирования агрегации тромбоцитов. Через 2 мин после добавления АДФ, или через 4 мин после добавления коллагена, брали 0,3 мл пробы крови и подсчитывали число тромбоцитов, которое затем регистрировали как число тромбоцитов после добавления. Степень агрегации тромбоцитов определяли по следующему уравнению: 100•(число тромбоцитов перед добавлением число тромбоцитов после добавления)/число тромбоцитов перед добавлением. Ингибирующую активность соединения расчитывали как процент ингибирования обработанных групп по отношению к контрольным группам. Полученные результаты представлены в табл. 2.

Соединения настоящего изобретения, используемые в терапевтических или профилактических целях, могут быть введены как в чистом виде, так и в виде смеси с одним или несколькими стандартными носителями, разбавителями или добавками. Такое введение может быть осуществлено любым стандартным способом, например, перорально или парентерально, с соответствующим выбором формы композиции, подходящей для данного способа введения. Соединения настоящего изобретения могут быть, например, введены в виде порошков, гранул, таблеток, капсул и растворов для инъекций. Дозы вводимого соединения могут варьироваться в зависимости от тяжести, природы и симптомов заболевания, а также от возраста и веса пациента и способа введения лекарственного средства; однако в случае перорального введения рекомендуемая доза составляет от 1 до 1000 мг, более предпочтительно от 10 до 500 мг, а в случае внутривенного введения рекомендуемая доза составляет от 0,5 до 500 мг, более предпочтительно от 5 до 250 мг. Соединение настоящего изобретения может быть введено в разовой или разделенной дозе, например, от 1 до 3 раз в день, в зависимости от симптомов.

Пример 1. 5-(2-Хлор-a-трифторацетилбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин (соединение N 113).

К 0,39 г (2,6 мМ) 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина гидрохлорида и 0,28 г (2,6 мМ) карбоната натрия добавляли 10 мл метиленхлорида, а затем к полученной смеси, перемешивая при комнатной температуре, медленно добавляли раствор 0,67 г (2,2 мМ) 2- хлор-a-трифторацетилбензилбромида в 10 мл метиленхлорида. После этого смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. По истечении этого времени к реакционной смеси добавляли 200 мл этилацетата, органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении и полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью толуола и этилацетата (100: 4, по объему), в результате чего получали 0,31 г целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости.

ИК-спектр (тонкая пленка) n_макс см^-1: 1685, 1705.

ЯМР (CDCl₃) δ млн.дол. (м.д.) 2,90-3,04 (2H, мультиплет м.); 3,90 (1Н, триплет т, J=6,0 Гц); 4,01 (1Н, т, J=6,0 Гц); 5,51 (1Н, дублет д, J=7,3 Гц); 5,58 (1Н, д, J= 7,3 Гц); 6,82 (1Н, д, J=5,4 Гц); 7,19 (2Н, д, J=5,4 Гц); 7,36-7,58 (4Н, м).

МС (CI, m/z): 360 (M⁺+1). Здесь и далее в масс-спектрах "CI" означает "химическую ионизацию".

Пример 2. 5-(2-Хлор-a-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)бензил))-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин и его гидрохлорид (соединение 3).

2(а) Повторяли процедуру, описанную в примере 1, за исключением того, что вместо 2-хлор-a-трифторацетилбензилбромида использовали эквивалентное количество 2-хлор-a-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)бензилбромида, в результате чего получали целевое соединение в виде бесцветного маслянистого вещества с выходом 77
ЯМР (CDCl₃) d м.д. 2,77-2,94 (4H, м); 3,63 (1Н, д, J=14,4 Гц); 3,79 (1Н, д, J= 14,4 Гц); 3,96-4,02 (1H, м); 4,08-4,14 (1H, м); 4,27-4,32 (1H, м); 4,36-4,42 (1H, м); 4,75 (1H, c); 6,70 (1Н, д, J=5,4 Гц); 7,07 (1Н, д, J=5,4 Гц); 7,20-7,90 (4Н, м).

МС (CI, m/z): 349 (M⁺+1).

2(b) 2,7 целевого соединения, полученного, как описано в стадии (а), растворяли в 100 мл диэтилового эфира, а хлороводородный газ вдували в полученное соединение при комнатной температуре. Осажденные кристаллы собирали и получали 2,3 г гидрохлорида в виде бесцветного порошка, т.пл. 104-107 ^oC.

Элементный анализ для: C₁₇H₁₇ClN₂O₂S HCl 3/2H₂O:
Вычислено, C 49,52; H 5,13; N 6,80.

Найдено, C 49,81; H 4,73; N 6,56.

Пример 3. 5-(2-Фтор-a-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)бензил))-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин и его гидрохлорид (соединение 2).

3(а) Повторяли процедуру, описанную в примере 1, за исключением того, что вместо 2-хлор-a-трифторацетилбензилбромида использовали эквивалентное количество 2-фтор-a-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)бензилбромида (полученного, как описано в получении 19), в результате чего получали целевое соединение в виде бесцветного маслянистого вещества с выходом 50
ЯМР (CDCl₃) d м.д. 2,73-2,98 (4H, м); 3,63 (1Н, д, J=13,8 Гц); 3,79 (1Н, д, J=13,8 Гц); 3,95-4,18 (2H, м); 4,23-4,45 (2H, м); 4,61 (1H, c); 6,70 (1Н, д, J=5,4 Гц); 7,09 (1Н, д, J=5,4 Гц); 7,20-7,80 (4Н, м).

МС (CI, m/z): 333 (M⁺+1).

3(b) Повторяли процедуру, описанную в примере 2(в), используя целевое соединение, полученное, как описано в стадии (а), в результате получали гидрохлорид в виде бесцветного порошка, т.пл. 108-112 ^oC, с выходом 81
Элементный анализ для: C₁₇H₁₇FN₂O₂S HCl H₂O:
Вычислено, C 52,78; H 5,21; N 7,24.

Найдено, C 53,19; H 4,99; N 7,16.

Пример 4.

5-(2,6-Дифтор-a-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)бензил))-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин (соединение 7).

3(а) Повторяли процедуру, описанную в примере 1, за исключением того, что вместо 2-хлор-a-трифторацетилбензилбромида использовали эквивалентное количество 2,6-дифтор-a-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)бензилбромида (полученного, как описано в получении 20), в результате чего получали целевое соединение в виде бесцветного порошка с выходом 8 т.пл. 151-153 ^oC.

ЯМР (CDCl₃) d м.д. 2,81-2,93 (4H, м); 3,62 (1Н, д, J=14,0 Гц); 3,79 (1Н, д, J=14,0 Гц); 4,00-4,10 (2H, м); 4,26-4,36 (2H, м); 4,59 (1H, c); 6,70 (1Н, д, J=5,4 Гц); 7,08 (1Н, д, J=5,4 Гц); 7,20-7,80 (4Н, м).

МС (CI, m/z): 351 (M⁺+1).

Элементный анализ для: C₁₇H₁₆F₂N₂O₂S:
Вычислено, C 58,27; H 4,60; N 8,00.

Найдено, C 58,22; H 4,61; N 7,79.

Пример 5. 5-(2-хлор-a-циклопропилкарбонилбензил)-4,5,6,7- тетрагидротиено[3,2-с]пиридин и его сульфат (соединение 60).

5(а) Повторяли процедуру, описанную в примере 1, за исключением того, что вместо 2-хлор-a-трифторацетилбензилбромида использовали эквивалентное количество 2-хлор-a-циклопропилкарбонилбензилбромида, в результате чего получали целевое соединение в виде желтого маслянистого вещества с выходом 66
ЯМР (CDCl₃) d м.д. 0,78-0,90 (2H, м); 0,96-1,06 (2H, м); 2,15-2,29 (1H, м); 2,83-2,94 (4H, м); 3,56 (1Н, д, J=4,3 Гц); 3,72 (1Н, д, J=4,3 Гц); 5,06 (1H, c); 6,68 (1Н, д, J=4,9 Гц); 7,06 (1Н, д, J=4,9 Гц); 7,10-7,70 (4Н, м).

МС (CI, m/z): 332 (M⁺+1).

5(b) Повторяли процедуру, описанную в примере 2(в), используя целевое соединение, полученное, как описано в стадии (а), за исключением того, что вместо продувки газообразного хлороводорода через смесь добавляли концентрированную серную кислоту, в результате получали сульфат целевого соединения в виде белых кристаллов, т.пл. 184-186 ^oC, с выходом 70
Элементный анализ для: C₁₈H₁₈ClNOS H₂SO₄:
Вычислено, C 50,28; H 4,69; N 3,26.

Найдено, C 50,43; H 4,53; N 2,87.

Пример 6. 5-(2-Фтор-a-пропионилбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с] пиридин и его малеат (соединение 19).

6(а) 1,85 г (11,13 мМ) 1-(2-фторфенил)-2-бутанон (полученный в соответствии с получением 9) растворяли в 30 мл тетрахлорметана, а затем к полученному раствору при комнатной температуре в течение 30 мин по каплям добавляли раствор 1,78 г брома в 15 мл тетрахлорметана. После этого полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч и к реакционной смеси добавляли воду. Затем реакционную смесь экстрагировали хлороформом, а экстракт высушивали безводным сульфатом магния. После отгонки растворителя при пониженном давлении получали сырой 2-Фтор-альфа-пропионилбензилбромид. К полученному таким образом сырому продукту добавляли 1,95 г (11,13 мМ) 4,5,6,7- тетрагидротиено[3,2-с] пиридина гидрохлорида, 3,38 г (24,45 м М) безводного карбоната калия и 30 мл диметилформамида и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. По истечении этого времени к реакционной смеси добавляли толуол, нерастворимые вещества удаляли путем фильтрации, а фильтрат концентрировали путем выпаривания при пониженному давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью толуола и этилацетата (19:1, по объему), и получали 1,17 г целевого соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

ИК-спектр (тонкая пленка) n_макс см^-1: 1715.

ЯМР(CDCl₃) δ м. д. 1,03 (3Н, т, J=7,0 Гц); 2,50 (2Н, квартет кв, J=7,0 Гц); 2,80-2,95 (4H, м); 3,53 (1Н, д, J=11,0 Гц); 3,63 (1Н, д, J=11,0 Гц); 4,75 (1H, c); 6,67 (1Н, д, J=5,7 Гц); 7,05 (1Н, д, J=5,7 Гц); 7,10-7,55 (4Н, м).

МС (CI, m/z): 304 (M⁺+1), 246.

6(b) Повторяли процедуру, описанную в примере 2(в), используя целевое соединение, полученное в соответствии с описанием в стадии (а) (см. выше), за исключением того, что вместо продувки через реакционную смесь хлороводорода добавляли малеиновую кислоту и получали малеат целевого соединения в виде белого порошка, т.пл. 101- 103 ^oC,(выход 54).

Элементный анализ для: C₁₇H₁₈FNOS C₄H₄O₄ 1/2H₂O:
Вычислено, C 58,86; H 5,41; N 3,27.

Найдено, C 59,19; H 5,33; N 3,19.

Пример 7. 5-(a-Ацетил-2-хлорбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин и его гидрохлорид (соединение 10).

7(а) Повторяли процедуру, описанную в примере 6, за исключением того, что вместо 1-(2-фторфенил)-2-бутанона использовали эквивалентное количество 1-(2-хлорфенил)-2-пропанона (полученного согласно описанию в получении 10) и получали целевое соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества с выходом 44
ИК-спектр (тонкая пленка) n_макс см^-1: 1715.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 2,13 (3Н, c); 2,70-2,95 (4H, м); 3,50 (1Н, д, J=10,0 Гц); 3,70 (1Н, д, J=10,0 Гц); 4,93 (1H, c); 6,65 (1Н, д, J=5,7 Гц); 7,05 (1Н, д, J=5,7 Гц); 7,10-7,75 (4Н, м).

МС (CI, m/z): 306 (M⁺+1), 262.

7(b) Повторяли процедуру, описанную в примере 2(в), используя целевое соединение, полученное в соответствии с описанием, в стадии (а) ( см. выше), и получали гидрохлорид целевого соединения в виде бледно-желтого порошка, т. пл. 98-101 ^oC, (выход 70).

Элементный анализ для: C₁₆H₁₆ClNOS HCl 1/2H₂O:
Вычислено, C 54,70; H 5,16; N 3,98.

Найдено, C 55,09; H 4,97; N 3,80.

Пример 8. 5-(2-хлор-a-пропионилхлорбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин и его гидрохлорид (соединение 20).

6(а) Повторяли процедуру, описанную в примере 6, за исключением того, что вместо 1-(2-фторфенил)-2-бутанона использовали эквивалентное количество 1-(2-хлорфенил)-2-бутанона (полученного согласно описанию в получении 11) и получали целевое соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (выход 32).

ЯМР (CDCl₃) d м.д. 1,05 (3Н, т, J=6,5 Гц); 2,31-2,58 (2Н, м); 2,75-3,00 (4H, м); 3,48 (1Н, д, J=14,5 Гц); 3,68 (1Н, д, J=14,5 Гц); 4,97 (1H, c); 6,65 (1Н, д, J=6,0 Гц); 7,05 (1Н, д, J=6,0 Гц); 7,10-7,65 (4Н, м).

МС (CI, m/z): 320 (M⁺+1).

8(b) Повторяли процедуру, описанную в примере 2(в), используя целевое соединение, полученное в соответствии с описанием в стадии (а) (см. выше), и получали гидрохлорид целевого соединения в виде бледно-желтого порошка, т. пл. 110-115^oC, (выход 25).

Элементный анализ для: C₁₇H₁₈ClNOS HCl H₂O:
Вычислено, C 54,55; H 5,92; N 3,74.

Найдено, C 54,39; H 5,59; N 3,73.

Пример 9. 5-(2-хлор-a-гексаноилбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с] пиридин (соединение 125).

Повторяли процедуру, описанную в примере 6, за исключением того, что вместо 1-(2-фторфенил)-2-бутанона использовали эквивалентное количество 1-(2-хлорфенил)-2-гептанона (полученного в соответствии с получении 12) и получали целевое соединение в виде желтого маслянистого вещества (выход 10).

ЯМР (CDCl₃) d м.д. 0,90 (3Н, т, J=7,6 Гц); 1,10-1,60 (6H, м); 2,40 (2Н, т, J= 8,0 Гц); 2,75-3,00 (4H, м); 3,50 (1Н, д, J=14,5 Гц); 3,70 (1Н, д, J= 14,5 Гц); 5,00 (1H, c); 6,65 (1Н, д, J=6,0 Гц); 7,05 (1Н, д, J=6,0 Гц); 7,10-7,60 (4Н, м).

МС (CI, m/z): 362 (M⁺+1), 262.

Пример 10. 5-(a-ацетил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин и его малеат (соединение 9).

(10а) Повторяли процедуру, описанную в примере 6, за исключением того, что вместо 1-(2-фторфенил)-2-бутанона использовали эквивалентное количество 1-(2-фторфенил)-2-пропанона и получали целевое соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (выход 55).

ИК-спектр (тонкая пленка) n_макс см^-1: 1715.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 2,18 (3H, м); 2,80-2,95 (4H, м); 3,55 (1Н, д, J=12,0 Гц); 3,65 (1Н, д, J=12,0 Гц); 4,72 (1H, c); 6,65 (1Н, д, J=5,5 Гц); 7,05 (1Н, д, J=5,5 Гц); 7,10-7,55 (4Н, м).

МС (CI, m/z): 290 (M⁺+1), 246.

10(b) Повторяли процедуру, описанную в примере 2(b), используя целевое соединение, полученное в соответствии с описанием в стадии (а) (см. выше), за исключением того, что вместо продувки через смесь хлороводорода добавляли малеиновую кислоту и получали целевое соединение малеат в виде бледно-желтого порошка, т.пл. 104-106 ^oC, (выход 61).

Элементный анализ для: C₁₆H₁₆FNOS C₄H₄O₄ 1/2H₂O:
Вычислено, C 57,96; H 5,10; N 3,38.

Найдено, C 58,36; H 4,94; N 3,39.

Пример 11. 5-(альфа-циклобутилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7- тетрагидротиено[3,2-с]пиридин и его малеат (соединение 106).

(11а) Повторяли процедуру, описанную в примере 6, за исключением того, что вместо 1-(2-фторфенил)-2-бутанона использовали эквивалентное количество циклобутил-2-фторбензилкетона (полученного в соответствии с получением 13) и получали целевое соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (выход 24).

ЯМР (CDCl₃) d м.д. 1,70-2,55 (6H, м); 2,80-3,00 (4H, м); 3,50 (1Н, д, J= 11,0 Гц); 3,62 (1Н, д, J=11,0 Гц); 3,70-3,90 (1Н, м); 4,73 (1H, c); 6,65 (1Н, д, J=6,0 Гц); 7,05 (1Н, д, J=6,0 Гц); 7,10-7,50 (4Н, м).

МС (CI, m/z): 330 (M⁺+1), 246.

11(b) Повторяли процедуру, описанную в примере 2(b), используя целевое соединение, полученное в соответствии с описанием в стадии (а) (см. выше), за исключением того, что вместо продувки через смесь хлороводорода добавляли малеиновую кислоту, в результате чего получали малеат целевого соединения в виде бесцветного порошка, т.пл. 99-104 ^oC, (выход 57).

Элементный анализ для: C₁₆H₁₆FNOS C₄H₄O₄ 1/2H₂O:
Вычислено, C 60,78; H 5,54; N 3,08.

Найдено, C 60,97; H 5,48; N 2,94.

ЯМР (CDCl₃) d м.д. 1,70-2,30 (6H, м); 3,10-3,30 (4H, м); 3,68-3,82 (1H, м); 4,30 (2Н, шир.с.); 5,55 (1H, c); 6,30 (2H, c); 6,72 (1Н, д, J=6,5 Гц); 7,20 (1Н, д, J=6,5 Гц); 7,25-7,56 (4Н, м).

Пример 12. 5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7- тетрагидротиено[3,2-с]пиридин и его гидрохлорид (соединение 59).

(12а) Повторяли процедуру, описанную в примере 6, за исключением того, что вместо 1-(2-фторфенил)-2-бутанона использовали эквивалентное количество циклопропил-2-фторбензилкетона (полученного в соответствии с получением 8), и получали целевое соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 69).

ЯМР (CDCl₃) d м.д. 0,78-0,90 (2H, м); 0,98-1,11 (2H, м); 2,22-2,34 (1H, м); 2,72-2,98 (4H, м); 3,58 (1Н, д, J=4,2 Гц); 3,68 (1Н, д, J=4,2 Гц); 4,85 (1H, c); 6,68 (1Н, д, J=4,9 Гц); 7,06 (1Н, д, J=4,9 Гц); 7,20-7,60 (4Н, м).

МС (CI, m/z): 316 (M⁺+1), 246.

12(b) Повторяли процедуру, описанную в примере 2(b), с использованием целевого соединения, описанного в стадии (а) (см. выше), в результате чего получали гидрохлорид целевого соединения в виде белых кристаллов, т.пл. 171-173 ^oC, (выход 75).

Элементный анализ для: C₁₈H₁₈FNOS HCl:
Вычислено, C 61,44; H 5,44; N 3,98.

Найдено, C 61,37; H 5,74; N 3,85.

Пример 13. 5-(альфа-бутирил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с] пиридин и его малеат (соединение 116).

13(а) Повторяли процедуру, описанную в примере 6, за исключением того, что вместо 1-(2-фторфенил)-2-бутанона использовали эквивалентное количество 1-(2-фторфенил)-2-пентанона (полученного в соответствии с получением 5), и получали целевое соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (выход 41).

ЯМР (CDCl₃) d м.д. 0,82 (3Н, т, J=9,5 Гц); 1,45-1,70 (2H, м); 2,41 (2Н, т, J= 8,0 Гц); 2,75-2,95 (4H, м); 3,55 (1Н, д, J=13,0 Гц); 3,62 (1Н, д, J= 13,0 Гц); 4,75 (1H, c); 6,65 (1Н, д, J=6,0 Гц); 7,05 (1Н, д, J=6,0 Гц); 7,10-7,55 (4Н, м).

МС (CI, m/z): 318 (M⁺+1), 246.

13(b) Повторяли процедуру, описанную в примере 2(b), с использованием целевого соединения, полученного в соответствии с описанием в стадии (а) (см. выше), за исключением того, что вместо продувки через смесь хлороводорода добавляли малеиновую кислоту и получали малеат целевого соединения в виде бесцветного порошка, т.пл. 89-90 ^oC, (выход 36).

Элементный анализ для: C₁₈H₂₀FNOS C₄H₄O₄:
Вычислено, C 60,96; H 5,58; N 3,23.

Найдено, C 60,69; H 5,43; N 3,01.

Пример 14. 5-(2-фтор-a-валерилбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин и его малеат (соединение 120).

14(а) Повторяли процедуру, описанную в примере 6, за исключением того, что вместо 1-(2-фторфенил)-2-бутанона использовали эквивалентное количество 1-(2-фторфенил)-2-гексанона (полученного в соответствии с получением 6), и получали целевое соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (выход 46).

ЯМР (CDCl₃) d м.д. 0,83 (3Н, т, J=8,0 Гц); 1,12-1,35 (2H, м); 1,40-1,70 (2H, м); 2,45 (2Н, т, J=8,2 Гц); 2,60-2,90 (4H, м); 3,52 (1Н, д, J=14,0 Гц); 3,65 (1Н, д, J=14,0 Гц); 4,75 (1H, c); 6,65 (1Н, д, J=6,0 Гц); 7,05 (1Н, д, J=6,0 Гц); 7,10-7,50 (4Н, м).

МС (CI, m/z): 332 (M⁺+1), 246.

14(b) Повторяли процедуру, описанную в примере 2(b), с использованием целевого соединения, полученного в соответствии с описанием в стадии (а) (см. выше), за исключением того, что вместо продувки хлороводорода через смесь использовали малеиновую кислоту и получали малеат целевого соединения в виде бесцветного порошка, т.пл. 92-93 ^oC, (выход 26).

Элементный анализ для: C₁₉H₂₂FNOS C₄H₄O₄:
Вычислено, C 61,73; H 5,86; N 3,13.

Найдено, C 61,38; H 5,88; N 2,59.

Пример 15. 5-(2-фтор-a-пивалоилбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с] пиридин и его гидрохлорид (соединение 122).

15(а) Повторяли процедуру, описанную в примере 6, за исключением того, что вместо 1-(2-фторфенил)-2-бутанона использовали эквивалентное количество 1-(2-фторфенил)-3,3-диметил-2-бутанона (полученного в соответствии с получением 7), и получали целевое соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (выход 87).

ЯМР (CDCl₃) d м.д. 1,10 (9H, c); 2,74-3,00 (4H, м); 3,55 (1Н, д, J=15,0 Гц); 3,66 (1Н, д, J=15,0 Гц); 5,23 (1H, c); 6,63 (1Н, д, J=6,0 Гц); 7,03 (1Н, д, J=6,0 Гц); 7,10-7,55 (4Н, м).

МС (CI, m/z): 332 (M⁺+1), 246.

15(b) Повторяли процедуру, описанную в примере 2(b), с использованием целевого соединения, полученного в соответствии с описанием в стадии (а) (см. выше), и получали гидрохлорид целевого соединения в виде бледно-желтого порошка, т.пл. 85-90 ^oC, (выход 34).

Элементный анализ для: C₁₉H₂₂FNOS HCl H₂O:
Вычислено, C 59,14; H 6,23; N 3,63.

Найдено, C 58,99; H 6,57; N 3,17.

Пример 16. 5-[2-фтор-a-(4-фторбензоил)бензил] -4,5,6,7- тетрагидротиено[3,2-с]пиридин и его гидрохлорид (соединение 149).

(16а) Повторяли процедуру, описанную в примере 6, за исключением того, что вместо 1-(2-фторфенил)-2-бутанона использовали эквивалентное количество 2-хлорбензил-4-фторфенилкетона (полученного в соответствии с получением 22), и получали целевое соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (выход 58).

ЯМР (CDCl₃) d м.д. 2,80-3,00 (4H, м); 3,63 (1Н, д, J=16,0 Гц); 3,80 (1Н, д, J= 16,0 Гц); 5,80 (1H, c); 6,63 (1Н, д, J=6,0 Гц); 7,00-7,60 (6Н, м); 7,98-8,15 (2Н, м).

МС (CI, m/z): 386 (M⁺+1), 262.

16(b) Повторяли процедуру, описанную в примере 2(b), с использованием целевое соединение, полученное в соответствии с описанием в стадии (а) (см. выше), и получали гидрохлорид целевого соединения в виде желтовато-коричневого порошка, т.пл. 121-130 ^oC, (выход 40).

Элементный анализ для: C₂₁H₁₇ClFNOS HCl 1/2H₂O:
Вычислено, C 58,47; H 4,44; N 3,23.

Найдено, C 58,25; H 4,86; N 3,48.

Пример 17. 5-(2-фтор-a-изобутерилбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с] пиридин и его малеат (соединение 118).

17(а) Повторяли процедуру, описанную в примере 6, за исключением того, что вместо 1-(2-фторфенил)-2-бутанона использовали эквивалентное количество 2-фторбензилизопропилкетона (полученного в соответствии с получением 23), и получали целевое соединение в виде желтого маслянистого вещества (выход 44).

ЯМР (CDCl₃) d м. д. 0,95 (3Н, д, J=7,0 Гц); 1,10 (3Н, д, J=7,0 Гц); 2,60-2,80 (1H, м); 2,80-2,95 (4H, м); 3,50 (1Н, д, J=11,0 Гц); 3,65 (1Н, д, J= 11,0 Гц); 4,90 (1H, c); 6,65 (1Н, д, J=5,7 Гц); 7,05 (1Н, д, J=5,7 Гц); 7,10-7,50 (4Н, м).

МС (CI, m/z): 318 (M⁺+1), 246.

17(b) Повторяли процедуру, описанную в примере 2(b), с использованием целевого соединения, полученного в соответствии с описанием в стадии (а) (см. выше), за исключением того, что вместо продувки через смесь хлороводорода добавляли малеиновую кислоту, в результате чего получали малеат целевого соединения в виде бесцветного порошка, т.пл. 96-98 ^oC, (выход 42).

Элементный анализ для: C₁₈H₂₀FNOS C₄H₄O₄:
Вычислено, C 61,02; H 5,59; N 3,23.

Найдено, C 60,74; H 5,52; N 3,23.

Пример 18. 5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2-нитро-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин и его гидрохлорид (соединение 175).

18(а) Повторяли процедуру, описанную в примере 6, за исключением того, что вместо 1-(2-фторфенил)-2-бутанона использовали эквивалентное количество циклопропил 2-фторбензилкетона (полученного в соответствии с получением 8), а также вместо 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина гидрохлорида использовали эквивалентное количество 2-нитро-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2- с]пиридина гидрохлорида (полученного в соответствии с получением 24), и получали целевое соединение в виде коричневого маслянистого вещества (выход 72).

ЯМР (CDCl₃) d м.д. 0,82-0,92 (2H, м); 1,01-1,11 (2H, м); 2,00-2,20 (1H, м); 2,75-3,05 (4H, м); 3,61 (2H, c); 4,91 (1H, c); 7,10-7,45 (4Н, м); 7,55 (1H, c)
МС (CI, m/z): 361 (M⁺+1), 291.

18(b) Повторяли процедуру, описанную в примере 2(b), с использованием целевого соединения, полученного в соответствии с описанием в стадии (а) (см. выше), и получали гидрохлорид целевого соединения в виде белых кристаллов, т.пл. 161-168 ^oC, (выход 79).

Элементный анализ для: C₁₈H₁₇FN₂O₃S HCl:
Вычислено, C 54,47; H 4,57; N 7,06.

Найдено, C 54,47; H 4,63; N 6,89.

Пример 19. 5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7- тетрагидрофуро[3,2-с]пиридин и его гидрохлорид (соединение 168).

19(а) Повторяли процедуру, описанную в примере 12, за исключением того, что вместо 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина гидрохлорида использовали эквивалентное количество 4,5,6,7-тетрагидрофуро[3,2-с]пиридина гидрохлорида (полученного в соответствии с получением 25), и получали целевое соединение в виде коричневого маслянистого вещества (выход 21).

ЯМР (CDCl₃) d м.д. 0,75-0,95 (2H, м); 0,98-1,10 (2H, м); 2,15-2,31 (1H, м); 2,65-3,05 (4H, м); 3,40-3,60 (2H, м); 4,90 (1H, c); 6,15 (1Н, д, J=5,0 Гц); 7,05-7,55 (4Н, м).

МС (CI, m/z): 300 (M⁺+1), 230.

19(b) Повторяли процедуру, описанную в примере 2(b), с использованием целевого соединения, полученного в соответствии с описанием в стадии (а) (см. выше), и получали гидрохлорид целевого соединения в виде белых кристаллов, т.пл. 154-155 ^oC, (выход 39).

Элементный анализ для: C₁₈H₁₈FNO₂ HCl:
Вычислено, C 64,38; H 5,70; N 4,17.

Найдено, C 64,37; H 5,80; N 4,19.

Пример 20. 5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2-оксо-2,4,5,6,7-7а-гексагидротиено[3,2-с]пиридин и его гидрохлорид (соединение 235).

20(а) Повторяли процедуру, описанную в примере 12, за исключением того, что вместо 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина гидрохлорида использовали эквивалентное количество 2-оксо-2,4,5,6,7-7а-гексагидротиено[3,2-с]пиридина гидрохлорида и получали целевое соединение в виде коричневого маслянистого вещества (выход 32). К этому соединению для кристаллизации добавляли диизопропиловый эфир и получали белые кристаллы, т.пл. 123-125 ^oC. Полученный 5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2-оксо-2,4,5,6,7-7а-гексагидротиено[3,2-с] пиридин (соединение N 235) содержал небольшое количество таутомерного 5-(a-циклопропилкарбонил-2- фторбензил)-2-гидрокси-2,4,5,6,7-7а-гексагидротиено[3,2-с]пиридин (Соединение 188), от которого он не отделялся.

ЯМР (CDCl₃) d м.д. 0,75-0,96 (2H, м); 0,99-1,14 (2H, м); 1,83-2,01 (1H, м); 2,02-2,17 (1H, м); 2,25-2,45 и 2,47-2,62 (вместе 2H, каждый мультиплет); 2,85-3,10 (вместе 2H, каждый дублет, J= 12,0 Гц); 3,88-4,01 и 4,03-4,16 (вместе 2H, каждый мультиплет); 4,85 и 4,89 (вместе 1H, каждый синглет); 6,03-6,06 (вместе 1Н, каждый синглет); 7,10- 7,45 (4Н, м).

МС (CI, m/z): 332 (M⁺+1), 262.

Элементный анализ для: C₁₈H₁₈FNO₂S (%):
Вычислено: C 65,23% H 5,48% N 4,23%
Найдено: C 65,09% H 5,55% N 4,20%
20(b) Повторяли процедуру, описанную в Примере 2(b), c использованием целевого соединения, полученного в соответствии с описанием в стадии (а) (см. выше), и получали гидрохлорид целевого соединения в виде белых кристаллов, т.пл. 104-109^oC, (выход 46%).

Пример 21. 5-(2-фтор-a-пропионилбензил)-2-оксо-2,4,5,6,7-7а- гексагидротиено[3,2-с]пиридин и его гидрохлорид (соединение 234).

21(а) Повторяли процедуру, описанную в примере 20, за исключением того, что вместо циклопропил-2-фторбензилкетона использовали эквивалентное количество 1-(2-фторфенил)-2-бутанона (полученного в соответствии с получением 9) и получали целевое соединение в виде коричневого маслянистого вещества (выход 38). Полученный 5-(2-фтор-a-пропионилбензил)-2-оксо-2,4,5,6,7-7а- гексагидротиено[3,2-с]пиридин (соединение N 234), очевидно, содержал небольшое количество таутомерного 5-(2-фтор-a-пропионилбензил)-2-оксо-2,4,5,6,7-7а-гексагидротиено[3,2-с]пиридин пиридина (соединение 187).

ЯМР (CDCl₃) d м.д. 1,00 (3Н, т, J=9,1 Гц); 1,82-1,98 (1H, м); 2,25-2,50 (4H, м); 2,85 и 3,05 (вместе 2H, каждый дублет, J=14,0 Гц); 3,84-3,95 и 4,04-4,17 (вместе 2H, каждый мультиплет); 4,72 и 4,76 (вместе 1H, каждый синглет); 6,03 и 6,07 (вместе 1Н, каждый сигнглет); 7,15-7,40 (4Н, м).

МС (CI, m/z): 320 (M⁺+1), 262.

21(b) Повторяли процедуру, описанную в примере 2(b), c использованием целевого соединения, полученного в соответствии с описанием в стадии (а) (см. выше), и получали гидрохлорид целевого соединения в виде белых кристаллов, т.пл.110-115 ^oC, (выход 78).

Пример 22. 5-(2-хлор-a-циклопропилкарбонилбензил)-2-оксо-2,4,5,6,7-7а-гексагидротиено[3,2-с]пиридин (соединение 233).

Повторяли процедуру, описанную в примере 5, за исключением того, что вместо 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с] пиридина гидрохлорида использовали эквивалентное количество 2-оксо-2,4,5,6,7-7а-гексагидротиено[3,2-с]пиридина гидрохлорида и получали желтое маслянистое вещество. Маслянистое вещество кристаллизовали из диизопропилового эфира, в результате чего получали целевое соединение в виде бледно-коричневых кристаллов с т.пл. 119-123 ^oC (выход 8 ). Полученный 5-(2-хлор-a-циклопропилкарбонилбензил)-2-оксо-2,4,5,6,7-7а-гексагидротиено[3,2-с] пиридин (Соединение 233), очевидно, содержал небольшое количество таутомерного 5-(2-хлор-a-циклопропилкарбонилбензил)-2-гидрокси-2,4,5,6,7-7а-тетрагидротиено[3,2-с] пиридин (соединение 186).

ЯМР (CDCl₃) d м.д. 0,75-1,10 (4H, м); 1,75-2,10 (2H, м); 2,25-2,70 (2H, м); 2,90-3,30 (2H, м); 3,75-4,20 (2H, м); 5,09 и 5,10 (вместе 1H, каждый синглет); 5,98 и 6,07 (вместе 1H, каждый синглет); 7,10-7,50 (4Н, м).

МС (CI, m/z): 348 (M⁺+1), 278.

Пример 23. 2-Ацетокси-5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7- тетрагидротиено[3,2-с]пиридин (соединение 190).

2,6 г (7,8 мМ) 5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2-оксо-2,4,5,6,7-7а-гексагидротиено[3,2-с] пиридина (полученного в соответствии с описанием в примере 20) растворяли в смеси 10 мл диметилформамида и 5 мл уксусного ангидрида, а затем к полученному раствору добавляли 0,35 г (8,6 мМ) 60 (мас. /мас. ) дисперсии гидрида натрия в минеральном масле, охлаждая при этом льдом; после этого смесь перемешивали 20 мин при той же температуре и затем перемешивали еще 3 ч при комнатной температуре. По истечении этого времени к смеси добавляли 300 мл этилацетата, а затем промывали четыре раза (каждый раз 50 мл) насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой отделяли и высушивали безводным сульфатом натрия, а растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью толуола и этилацетата (100: 3, по объему), и получали желтое маслянистое вещество. Это маслянистое вещество кристаллизовали из диизопропилового эфира, в результате чего получали целевое соединение в виде белых кристаллов, т.пл. 120-121,5 ^oC, (выход 65).

ИК-спектр (KBr) n_макс см^-1: 1758, 1704.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,80-0,95 (2H, м); 0,99-1,16 (2H, м); 2,27 (3H, c); 2,21-2,34 (1H, м); 2,70-2,95 (4H, м); 3,47 (1Н, д, J=15,0 Гц); 3,57 (1Н, д, J=15,0 Гц); 4,83 (1H, c); 6,27 (1H, c); 7,10-7,55 (4Н, м).

МС (CI, m/z): 375 (M⁺+1), 304.

Элементный анализ для: C₂₀H₂₀FNO₃S:
Вычислено, C 64,32; H 5,40; N 3,75.

Найдено, C 64,46; H 5,39; N 3,73.

Пример 24. 5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2-пропионилокси-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин (соединение 192).

Повторяли процедуру, описанную в примере 23, за исключением того, что вместо уксусного ангидрида использовали эквивалентное количество пропионового ангидрида и получали целевое соединение в виде белых кристаллов, т.пл. 101-102 ^oC (выход 16).

ИК-спектр (KBr) n_макс см^-1: 1705, 1760.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,75-0,90 (2H, м); 0,90-1,10 (2H, м); 1,21 (3Н, т, J= 6,7 Гц); 2,15-2,37 (1H, м); 2,55 (2Н, квартет, J=6,7 Гц); 2,65-2,95 (4H, м); 3,40-3,60 (2H, м); 4,80 (1H, c); 6,25 (1H, c); 7,05-7,55 (4Н, м).

Элементный анализ для: C₂₁H₂₂FNO₃S (%):
Вычислено, C 65,10; H 5,72; N 3,61.

Найдено, C 64,80; H 5,72; N 3,61.

Пример 25. 2-Бутирилокси-5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин (соединение 194).

Повторяли процедуру, описанную в примере 23, за исключением того, что вместо уксусного ангидрида использовали эквивалентное количество ангидрида масляной кислоты и получали целевое соединение в виде белых кристаллов, т. пл. 84-85 ^oC (выход 39).

ИК-спектр (KBr) n_макс см^-1: 1756, 1706.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,75-1,10 (7H, м); 1,65-1,85 (2H, м); 2,21-2,34 (1H, м); 2,49 (2Н, т, J=7,0 Гц); 2,70-3,00 (4H, м); 3,52 (2Н, шир. т, J=16,0 Гц); 4,82 (1H, c); 6,25 (1H, c); 7,05- 7,55 (4Н, м).

MC (CI, m/z): 402 (M⁺+1), 332.

Элементный анализ для C₂₂H₂₄FNO₃S:
Вычислено, C 65,81; H 6,03; N 3,49.

Найдено, C 65,92; H 5,91; N 3,41.

Пример 26. 5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2-пивалоилокси-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин (соединение 196).

Повторяли процедуру, описанную в примере 23, за исключением того, что вместо уксусного ангидрида использовали эквивалентное количество ангидрида пивалиновой кислоты и получали целевое соединение в виде белых кристаллов, т.пл. 91-94 ^oC (выход 44).

ИК-спектр (KBr) n_макс см^-1: 1749, 1700.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,79-0,92 (2H, м); 0,98-1,09 (2H, м); 1,31 (9Н, c); 2,23-2,36 (1H, м); 2,70-2,95 (4H, м); 3,47 (1Н, д, J=14,5 Гц); 3,58 (1Н, д, J=14,5 Гц); 4,83 (1H, c); 6,26 (1H, c); 7,05-7,55 (4Н, м).

МС (CI, m/z): 416 (M⁺+1), 346.

Элементный анализ для C₂₃H₂₆FNO₃S:
Вычислено, C 66,48; H 6,31; N 3,37.

Найдено, C 66,21; H 6,40; N 3,38.

Пример 27. 5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2-нонаилокси-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин (соединение 199).

1,0 г (3,0 мМ) 5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2-оксо-2,4,5,6,7-7а-гексагидротиено[3,2-с] пиридина (полученного в соответствии с описанием в примере 20) растворяли в 15 мл диметилформамида, а затем к полученной смеси по очереди добавляли 0,18 г (4,5 мМ) 60 (мас./мас.) дисперсии гидрида натрия в минеральном масле и 0,82 мл (4,5 мМ) нонаноилхлорида, охлаждая при этом льдом. Полученную смесь перемешивали 30 мин при той же температуре 30 мин, а затем еще 5 ч при комнатной температуре. После этого к смеси добавляли 300 мл этилацетата и последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой отделяли и высушивали безводным сульфатом натрия, а растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью толуола и этилацетата (100:2 по объему), и получали желтое маслянистое вещество. Это вещество кристаллизовали из петролейного эфира и получали целевое соединение в виде белых кристаллов, т.пл. 45-48 ^oC, (выход 40).

ЯМР (CDCl₃) d м.д. 0,80-1,80 (19H, м); 2,21-2,32 (1H, м); 2,53 (2Н, т, J= 7,5 Гц); 2,70-2,95 (4H, м); 3,48 (1Н, д, J=15,0 Гц); 3,57 (1Н, д, J=15,0 Гц); 4,84 (1H, c); 6,27 (1H, c); 7,05-7,55 (4Н, м).

МС (CI, m/z): 472 (M⁺+1), 402.

Элементный анализ для C₂₇H₃₄FNO₃S:
Вычислено, C 68,76; H 7,27; N 2,97.

Найдено, C 68,56; H 7,49; N 2,97.

Пример 28. 5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2-деканоилокси-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин (соединение 200).

28(a) Повторяли процедуру, описанную в примере 27, за исключением того, что вместо нонаноилхлорида использовали эквивалентное количество деканоилхлорида и получали целевое соединение в виде желтого маслянистого вещества с выходом 40
ЯМР (CDCl₃) d м.д. 0,80-1,80 (21H, м); 2,18-2,32 (1H, м); 2,52 (2Н, т, J= 7,5 Гц); 2,70-2,97 (4H, м); 3,50 (1Н, д, J=14,5 Гц); 3,59 (1Н, д, J=14,5 Гц); 4,85 (1H, c); 6,26 (1H, c); 7,20-7,55 (4Н, м).

МС (CI, m/z): 486 (M⁺+1), 416.

28(b) Повторяли процедуру, описанную в примере 2(b), с использованием целевого соединения, полученного в соответствии с описанием в стадии (а) (см. выше), за исключением того, что вместо диэтилового эфира использовали в качестве растворителя диизопропиловый эфир и получали целевое соединение в качестве желтых кристаллов, т.пл. 62-64 ^oC, (выход 81).

Элементный анализ для C₂₈H₃₆FNO₃S HCl:
Вычислено, C 64,41; H 7,14; N 2,68.

Найдено, C 64,12; H 7,05; N 2,63.

Пример 29. 5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2-пальмитоилокси-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин (cоединение 201).

Повторяли процедуру, описанную в примере 27, за исключением того, что вместо нонаноилхлорида использовали эквивалентное количество пальмитоилхлорида и получали целевое соединение в виде белых кристаллов, т.пл. 66-68 ^oC, (выход 21).

ЯМР (CDCl₃) d м.д. 0,80-1,80 (33H, м); 2,20-2,32 (1H, м); 2,51 (2Н, т, J= 7,5 Гц); 2,70-2,95 (4H, м); 3,48 (1Н, д, J=15,0 Гц); 3,58 (1Н, д, J=15,0 Гц); 4,84 (1H, c); 6,26 (1H, c); 7,10-7,55 (4Н, м).

МС (CI, m/z): 570 (M⁺+1), 500.

Элементный анализ для C₃₄H₄₈FNO₃S:
Вычислено, C 71,66; H 8,49; N 2,46.

Найдено, C 71,72; H 8,62; N 2,43.

Пример 30. 2-t-бутоксикарбонилокси-5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин (соединение 203).

Повторяли процедуру, описанную в примере 23, за исключением того, что вместо уксусного ангидрида использовали эквивалентное количество ди-t-бутилдикарбоната и получали целевое соединение в виде белых кристаллов, т.пл. 98-99 ^oC (выход 15).

ЯМР (CDCl₃) d м.д. 0,80-0,90 (2H, м); 0,98-1,09 (2H, м); 1,55 (9H, c); 2,20-2,34 (1H, м); 2,70-2,95 (4H, м); 3,40-3,60 (2H, м); 4,83 (1H, c); 6,27 (1H, c); 7,07-7,52 (4Н, м).

MC (CI, m/z): 432 (M⁺+1), 362
Элементный анализ для C₂₃H₂₆FNO₄S:
Вычислено, C 64,02; H 6,07; N 3,25.

Найдено, C 63,57; H 6,03; N 3,27.

Пример 31. 2-Амино-5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин (соединение 177).

5 мл соляной кислоты добавляли к 0,4 г 5-(a- циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2-нитро-4,5,6,7- тетрагидротиено[3,2-с] пиридина гидрохлорида (полученного в соответствии с описанием в примере 18), а затем к полученной смеси добавляли 0,23 г порошка олова, перемешивая при этом, после чего смесь перемешивали еще час при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли 10 мл воды и затем экстрагировали метиленхлоридом. Слой метиленхлорида уделяли, а водный слой концентрировали досуха путем выпаривания при пониженном давлении, а затем кристаллизовали из диэтилового эфира, в результате чего получали комплекс целевого соединения с хлоридом олова в виде бледно-желтого порошка (выход 72).

ЯМР (CDCl₃) d м.д. 0,95-1,05 (2H, м); 1,20-1,35 (2H, м); 1,85-1,99 (1H, м); 3,60-3,80 (2H, м); 6,07 (1H, c); 7,35-7,80 (4Н, м).

Пример 32. 2-Ацетамидо-5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин (соединение 179).

1,85 г (5,13 мМ) 5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2-нитро-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с] пиридина (полученного в соответствии с описанием в примере 18) растворяли в смеси 20 мл уксусной кислоты и 2 мл уксусного ангидрида, а затем к раствору добавляли 1,85 г порошка железа, перемешивая при комнатной температуре; после этого смесь перемешивали при той же температуре 90 мин. По истечении этого времени к реакционной смеси добавляли воду и хлороформ, а смесь нейтрализовали карбонатом натрия. Осажденную таким образом неорганическую соль отфильтровывали, оставшийся органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали хлороформом. Органический слой и экстракт объединяли и высушивали безводным сульфатом магния, а затем растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью толуола и этилацетата (6:4, по объему) и получали 1,86 г целевого соединения. Это соединение кристаллизовали из диизопропилового эфира и получали 1,37 г целевого соединения в виде белых кристаллов, т.пл. 155-159 ^oC.

ЯМР (CDCl₃) d м.д. 0,78-0,94 (2H, м); 0,98-1,12 (2H, м); 2,17 (3H, c); 2,15-2,32 (1H, м); 2,70-2,99 (4H, м); 3,50 (2Н, д, J=11,4 Гц); 3,60 (1Н, д, J= 11,4 Гц); 4,86 (1H, c); 6,27 (1H, c); 7,10-7,55 (4Н, м); 7,80-8,00 (1H, шир.с).

МС (CI, m/z): 373 (M⁺+1), 303.

Элементный анализ для C₂₀H₂₁FN₂O₂S:
Вычислено, C 64,49; H 5,68; N 7,52.

Найдено, C 64,38; H 5,50; N 7,38.

Пример 33. 2-Бутириламино-5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)- 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин (соединение 181).

Повторяли процедуру, описанную в примере 32, за исключением того, что вместо уксусной кислоты и уксусного ангидрида использовали эквивалентное количество масляной кислоты и ангидрида масляной кислоты, в результате чего получали целевое соединение в виде белых кристаллов, т.пл. 154-157 ^oC (выход 61).

ЯМР (CDCl₃) d м.д. 0,78-0,94 (2H, м); 0,90-1,10 (5H, м); 1,65-1,82 (2H, м); 2,21-2,39 (3H, м); 2,69-2,95 (4Н, м); 3,47 (2Н, д, J=11,4 Гц); 3,56 (1Н, д, J=11,4 Гц); 4,81 (1H, c); 6,25 (1H, c); 7,10-7,60 (4Н, м); 7,70 (1H, с).

МС (CI, m/z): 401 (M⁺+1), 331.

Элементный анализ для C₂₂H₂₅FN₂O₂S:
Вычислено, C 65,97; H 6,29; N 6,99.

Найдено, C 65,95; H 6,36; N 6,95.

Пример 34. Оптически активный 5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин (соединение 59).

0,3 г 5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с] пиридина (полученного в соответствии с описанием в примере 12) разделяли на фракции с помощью жидкостной хроматографии [колонка: Daicel Chiralpac AD (торговая марка) 1 см•25 см); элюент смесь гексана, изопропанола и диэтиламина 1000 40 1 (по объему); температура колонки 35 ^oC; скорость потока 4 мл/мин] в результате чего получали оптически активный изомер А [время удерживания 8,3 минуты; определенный угол вращения [α]25D

: -109,4^o (C= 1,80, CHCl₃)] и изомер В [время удерживания 9,9 минуты; определенный угол вращения [α]25D: +100,1 (C=1,90, CHCl₃)] Изомеры А и В отдельно растворяли в диэтиловом эфире, а затем полученные растворы обрабатывали газообразным хлороводородом и получали 0,13 г и 0,12 г гидрохлоридов изомера А и изомера В соответственно, в виде белых кристаллов.

Гидрохлорид изомера А
Т.пл. 106-110 ^oC
Элементный анализ для C₁₈H₁₈FNOS 3/4H₂O:
Вычислено, C 59,17; H 5,65; N 3,83.

Найдено, C 59,06; H 5,74; N 3,90.

Гидрохлорид изомера B
Т.пл. 105-110 ^oC
Элементный анализ для C₁₈H₁₈FNOS HCI 1/2H₂O:
Вычислено, C 59,91; H 5,59; N 3,88.

Найдено, C 59,80; H 5,84; N 3,79.

Пример 35. 5-(α-Циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2-пивалоилоксиметокси- 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин (соединение 207).

1,0 г (3,0 мМ) 5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2-оксо-2,4,5,6,7-7а-гексагидротиено[3,2-с] пиридина (полученного согласно описанию в примере 20) растворяли в 20 мл диметилформамида, а затем к этому раствору при комнатной температуре добавляли 100 мг (0,6 мМ) иодида калия и 0,13 г (3,3 мМ) 60-й дисперсии гидрида натрия в минеральном масле; после чего смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. По истечении этого времени к полученной смеси по капле в течение 10 мин добавляли раствор 0,43 мл (3,0 мМ) пивалоилоксиметилхлорида в 5 мл диметилформамида; полученную смесь перемешивали 30 мин при комнатной температуре. После этого к реакционной смеси добавляли 300 мл этилацетата и полученную смесь промывали три раза (50 мл•3) насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой осушали безводным сульфатом натрия, а растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью толуола и этилацетата (100:3, по объему), и получали целевое соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 15%).

ИК (тонкая пленка) n_макс см^-1: 1715, 1702
ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,79-0,93 (2H, м); 0,99-1,14 (2H, м); 1,22 (9H, c); 2,18-2,31 (1H, м); 2,65-2,95 (4H, м); 3,44 (1Н, д, J=15,5 Гц); 3,55 (1Н, д, J=15,5 Гц); 4,84 (1H, c); 5,57 (2H, c); 6,04 (1H, c); 7,05-7,50 (4Н, м).

МС (CI, m/z): 446 (M⁺+1), 376.

Пример 36. 5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2-метокси-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин и его гидрохлорид (соединение 210).

36(а) Повторяли процедуру, описанную в примере 35, за исключением того, что вместо пивалоилоксиметиохлорида и иодида натрия использовали эквивалентное количество метилиодида, в результате чего получали целевое соединение в виде желтого маслянистого вещества (выход 45).

ЯМР (CDCl₃) d м.д. 0,80-0,92 (2H, м); 1,01-1,10 (2H, м); 2,20-2,36 (1H, м); 2,65-2,96 (4H, м); 3,42 (1Н, д, J=14,5 Гц); 3,55 (1Н, д, J=14,5 Гц); 3,80 (3H, c); 4,82 (1H, c); 5,80 (1H, c); 7,10-7,60 (4Н, м).

МС (CI, m/z): 346 (M⁺+1), 276.

36(b) Повторяли процедуру, описанную в примере 2(b), используя целиком соединение, полученное в стадии (а) (см. выше), и получали в результате гидрохлорид целевого соединения в виде белых кристаллов, т.пл. 102-106 ^oC, (выход 78).

Элементный анализ для: C₁₉H₂₀FNO₂S HCl 1/2H₂O:
Вычислено, C 58,38; H 5,67; N 3,58.

Найдено, C 59,08; H 5,77; N 3,53.

Пример 37. 5-[a-(2-фторциклопропилкарбонил-2-фторбензил] -2-оксо-2,4,5,6,7-7а-гексагидротиено[3,2-с]пиридин (соединение 275).

Повторяли процедуру, описанную в примере 35, за исключением того, что вместо 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с] пиридина гидрохлорида и 2-хлор-a-трифторацетилбензилбромида использовали эквивалентное количество 2-оксо-2,4,5,6,7-7а-гексагидротиено[3,2-с] пиридина гидрохлорида и 2-фторо-a-(2-фторциклопропилкарбонил)бензилбромида (полученного согласно описанию в получении 27), в результате чего получали целевое соединение в виде желтого маслянистого вещества (выход 31). Полученный 5-[a-(2-фторциклопропилкарбонил-2-фторбензил] - 2-оксо-2,4,5,6,7-7а-гексагидротиено[3,2-с] пиридин (соединение 275), очевидно, содержал небольшое количество таутомерного 5-[a-(2-фторциклопропилкарбонил-2-фторбензил] -2-гидрокси-2,4,5,6,7-гексагидротиено[3,2-с]пиридин (соединение 274), от которого он не отделялся.

ИК (тонкая пленка) n_макс см^-1: 1680.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 1,48-1,55 (2H, м); 1,85-2,01 (1H, м); 2,30-2,51 (2H, м); 2,53-2,90 (1H, м); 3,00-3,20 (2H, м); 3,83- 4,01 и 4,03-4,18 (вместе 2H, каждый мультиплет); 4,46-4,60 и 4,79- 4,92 (вместе 2H, каждый мультиплет); 6,05 и 6,09 (вместе 1H, каждый синглет); 7,10-7,45 (4Н, м).

МС (CI, m/z): 350 (M⁺+1), 262.

Получение 1. 3-(2-Хлорбензол)-5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин.

Раствор 5,0 г (29,3 мМ) о-хлорфенилуксусной кислоты и 0,3 моногидрата p-толуолсульфоновой кислоты в 50 мл метанола нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. По истечении этого времени к реакционной смеси добавляли 3,1 г (44 мМ) гидроксиламингидрохлорида, а затем 2,1 г метоксида натрия. Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником 10 ч. Затем к этой смеси добавляли 14,2 г (103 мМ) карбоната калия и 5,1 мл 1,2-дибромметана, а после этого добавляли 15 мл воды. Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником еще 10 ч. По истечении этого времени к реакционной смеси добавляли 200 мл этилацетата; после чего органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и осушали безводным сульфатом натрия, а растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью толуола и этилацетата (9:1, по объему) и получали 4,9 г целевого соединения в виде маслянистого вещества.

ЯМР (CDCl₃) d м.д. 3,67 (2H, c); 4,05 (2H, т, J=4,2 Гц); 4,29 (2H, т, J= 4,2 Гц); 7,10-7,40 (4Н, м).

МС (CI, m/z): 212 (M⁺+1), 176.

Получение 2. 3-(2-фторбензол)-5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин.

Повторяли процедуру, описанную в получении 1, за исключением того, что вместо о-хлорфенилуксусной кислоты использовали эквивалентное количество о-фторфенилуксусной кислоты и получали целевое соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 45).

Масс-спектр (CI, m/z): 196 (M⁺+1), 109.

Получение 3. 3-(2,6-дифторбензол)-5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин.

Повторяли процедуру, описанную в получении 1, за исключением того, что вместо о-хлорфенилуксусной кислоты использовали эквивалентное количество 2,6-дифторфенилуксусной кислоты и получали целевое соединение в виде бесцветного маслянистого вещества с выходом 45
ЯМР (CDCl₃) d м.д. 3,61 (2H, c); 4,04 (2H, т, J=4,1 Гц); 4,30 (2H, т, J= 4,1 Гц); 6,80-7,30 (4Н, м).

Масс-спектр (CI, m/z): 214 (M⁺+1), 127.

Получение 4. 2-Хлорбензилциклопропилкетон.

10 мл безводного диэтилового эфира добавляли к 0,45 г (18,5 мМ) металлического магния и к полученной смеси, перемешивая, медленно, по каплям добавляли раствор 2,0 мл (15,4 мМ) 2-хлорбензилбромида в 10 мл диэтилового эфира; после чего перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Полученный раствор медленно, по каплям, добавляли к раствору 1,1 мл циклопропилцианида в 10 мл диэтилового эфира и полученную смесь перемешивали 2 ч при комнатной температуре. По истечении этого времени к реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и полученную смесь перемешивали 15 мин при комнатной температуре. После этого к реакционной смеси добавляли 200 мл этилацетата; затем органический слой отделяли, последовательно промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и осушали безводным сульфатом натрия, затем растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток подвергали колоночной хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью толуола и этилацетата (9:1, по объему) и получали 2,0 г целевого соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.

ИК (тонкая пленка) n_макс см^-1: 1695.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,86-0,92 (2Н, м); 1,06-1,12 (2Н, м); 1,96-2,02 (1Н, м); 3,98 (2H, c); 7,10-7,50 (4Н, м).

Масс-спектр (CI, m/z): 195 (M⁺+1), 159.

Получение 5. 1-2-фторфенил-2-пентанон.

Повторяли процедуру, описанную в получении 4, за исключением того, что вместо 2-хлорбензилбромида и циклопропилцианида использовали эквивалентное количество 2-фторбензилбромида и бутилцианида, в результате чего получали целевое соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 36).

ЯМР (CDCl₃) d м.д. 0,90 (3H, т, J=8,0 Гц); 1,52-1,73 (2Н, м); 2,45 (2H, т, J=8,0 Гц); 3,70 (2H, c); 7,00-7,30 (4Н, м).

Масс-спектр (CI, m/z): 181 (M⁺+1), 109.

Получение 6. 1-2-фторфенил-2-гексанон.

Повторяли процедуру, описанную в получении 4, за исключением того, что вместо 2-хлорбензилбромида и циклопропилцианида использовали эквивалентные количества 2-фторбензилбромида и циклопропилцианида, в результате чего получали целевое соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 46 ).

ЯМР (CDCl₃) d м.д. 0,90 (3H, т, J=8,0 Гц); 1,20-1,39 (2Н, м); 1,50-1,65 (2Н, м); 2,50 (2H, т, J=8,0 Гц); 3,70 (2H, c); 7,00-7,30 (4Н, м).

Масс-спектр (CI, m/z): 195 (M⁺+1), 109.

Получение 7. 1-(2-фторбензил)-3,3-диметил-2-бутанон.

Повторяли процедуру, описанную в получении 4, за исключением того, что вместо 2-хлорбензилбромида и циклопропилцианида использовали эквивалентные количества 2-фторбензилбромида и т-бутилцианида, в результате чего получали целевое соединение в виде бесцветного маслянистого вещества, выход 42
ЯМР (CDCl₃) d м.д. 1,25 (9H, c); 3,80 (2H, c); 7,00- 7,30 (4Н, м).

Масс-спектр (CI, m/z): 195 (M⁺+1), 109.

Получение 8. Циклопропил 2-фторбензилкетон.

Повторяли процедуру, описанную в получении 4, за исключением того, что вместо 2-хлорбензилбромида и циклопропилцианида использовали эквивалентное количество 2-фторбензилбромида и циклопропилцианида, в результате чего получали целевое соединение в виде бесцветного маслянистого вещества, выход 70
ЯМР (CDCl₃) d м.д. 0,82-0,98 (2Н, м); 1,03-1,17 (2Н, м); 1,92-2,06 (1Н, м); 3,86 (2H, c); 7,10-7,30 (4Н, м).

Масс-спектр (CI, m/z): 179 (M⁺+1).

Получение 9. 1-(2-фторфенил)-2-бутанон 9(а) 1-(2-фторфенил)-2-нитро-1-бутен.

30 мл уксусной кислоты добавляли к 4,73 г (38,11 мМ) 2-фторбензальдегида, 4,41 (49,49 мМ) нитропропана и 3,23 г (41,90 мМ) ацетата аммония и полученную смесь нагревали с обратным холодильником, размешивая при этом в течение 4 ч. По истечении этого времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, нейтрализовывали водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт осушали безводным сульфатом натрия, а затем к раствору добавляли ксилол. Смесь концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении и получали в результате 7,4 г целевого соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

ЯМР (CDCl₃) d м. д. 1,25 (3H, т, J=6,5 Гц); 2,80 (2H, кв, J=6,5 Гц); 7,00-7,60 (4Н, м); 8,03 (1H, c).

Масс-спектр (CI, m/z): 196 (M⁺+1), 149.

9(b) 1-(2-фторфенил)-2-бутанон
100 мл 90 об/об водной уксусной кислоты добавляли к 7,4 г 1-(2-фторфенил)-2-нитро-1-бутена (полученного согласно описанию в стадии (а), см. выше), а затем к полученному раствору, нагревая при этом, частями добавляли 12,11 г (190 мМ) цинкового порошка. Смесь нагревали с обратным холодильником, размешивая при этом, в течение 4 ч. По истечении этого времени реакционную смесь оставляли на ночь, и осажденные кристаллы отфильтровывали и промывали толуолом. Фильтрат объединяли с толуоловыми промывками, и полученную смесь концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя толуолом, и получали в результате 1,85 г целевого соединения в виде бледно-коричневого маслянистого вещества.

ЯМР (CDCl₃) d м.д. 1,05 (3H, т, J=7,0 Гц); 2,53 (2H, кв, J=7,0 Гц); 3,73 (2H, c); 7,00-7,40 (4Н, м).

Масс-спектр (CI, m/z): 167 (M⁺+1), 109.

Получение 10. 1-(2-фторфенил)-2-пропанон.

Повторяли процедуру, описанную в получении 9, за исключением того, что вместо 2-фторбензальдегида и нитропропана использовали эквивалентные количества 2-хлорбензальдегида и нитроэтана, в результате чего получали целевое соединение в виде коричневого маслянистого вещества, выход 27
ЯМР (CDCl₃) d м.д. 2,20 (3H, c); 3,85 (2H, c); 7,15- 7,45 (4Н, м).

Масс-спектр (CI, m/z): 169 (M⁺+1), 125.

Получение 11. 1-(2-хлорфенил)-2-бутанон.

Повторяли процедуру, описанную в получении 9, за исключением того, что вместо 2-фторбензальдегида использовали эквивалентное количество 2-хлорбензальдегида, в результате чего получали целевое соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества, выход 17
Масс-спектр (CI, m/z): 183 (M⁺+1), 125.

Получение 12. 1-(2-хлорфенил)-2-гептанон.

Повторяли процедуру, описанную в получении 9, за исключением того, что вместо 2-фторбензальдегида и нитропропана использовали эквивалентное количество 2-хлорбензальдегида и нитрогексана, в результате чего получали целевое соединение в виде бледно-желтого вещества, выход 17
ЯМР (CDCl₃) d м.д. 0,90 (3H, т, J=8,0 Гц); 1,20-1,40 (4Н, м); 1,50-1,70 (2Н, м); 2,50 (2H, т, J=10,0 Гц); 3,80 (1H, c); 7,20-7,60 (4Н, м).

Масс-спектр (CI, m/z): 225 (M⁺+1), 125.

Получение 13. Циклобутил-2-фторбензилкетон.

20 мл безводного диэтилового эфира добавляли к 1,06 г (44 мМ) металлического магния, а затем, размешивая, к полученной смеси, медленно по капле добавляли раствор 7,56 г (40 мМ) 2-фторбензилбромида в 10 мл диэтилового эфира; после чего смесь размешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный раствор медленно по капле добавляли к раствору 4,74 мл (40 мМ) циклобутанкарбонилхлорида в 30 мл тетрагидрофурана, охлаждая при этом в бане из метанола и сухого льда в течение 2 ч. По истечении этого времени к реакционной смеси добавляли 100 мл воды и 150 мл диэтилового эфира; после чего органический слой отделяли, осушали безводным сульфатом магния и концентрировать путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью толуола и гексана (9:1), в результате чего получали 2,97 г целевого соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

ЯМР (CDCl₃) d м.д. 1,65-2,40 (6Н, м); 3,31-3,48 (1Н, м); 3,67 (2H, c); 7,00-7,30 (4Н, м).

Масс-спектр (CI, m/z): 193 (M⁺+1), 137.

Получение 14. 5-хлор-1-(2-хлорфенил)-2-пентанон.

Повторяли процедуру, описанную в получении 13, за исключением того, что вместо 2-фторбензилбромида и циклобутанкарбонилхлорида использовали эквивалентные количества 2-хлорбензилбромида и 4-хлорбутирилхлорида, в результате чего получали целевое соединение в виде желтого маслянистого вещества, выход 79
ЯМР (CDCl₃) d м.д. 1,96-2,15 (2Н, м); 2,69 (2H, т, J=7,7 Гц); 3,56 (2H, т, J=7,7 Гц); 3,86 (2H, c); 7,10-7,50 (4Н, м).

Получение 15. 1-(2-Хлорфенил)-3,3,3-трифтор-2-пропанон.

10 мл безводного диэтилового эфира добавляли к 0,9 г (37,0 мМ) металлического магния, а затем, тщательно размешивая, к полученной смеси в течение 30 мин, медленно, по капле добавляли раствор 3,9 мл (30,8 мМ) 2-хлорбензилхлорида в 10 мл диэтилового эфира; после чего размешивали 1 ч при комнатной температуре. Полученный раствор медленно, по капле, добавляли к раствору 4,3 мл (30,8 мМ) трифторуксусного ангидрида в 40 мл тетрагидрофурана, охлаждая при этом примерно до -70 ^oC, а затем смесь оставляли, размешивая в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего смесь оставляли на ночь. По истечении этого времени к полученной реакционной смеси добавляли 200 мл этилацетата, затем органический слой отделяли, последовательно промывали 1 н соляной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом натрия и концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью толуола и этилацетата (10:2, по объему), в результате чего получали 5,7 г целевого соединения в виде маслянистого желтого вещества.

ЯМР (CDCl₃) d м.д. 4,16 (2H, c); 7,10-7,50 (4Н, м).

Масс-спектр (CI, m/z): 223 (M⁺+1), 125.

Получение 16. 2-Хлоро-a-трифторацетилбензилбромид.

2,0 г (9,0 мМ) 1-(2-Хлорфенил)-3,3,3-трифтор-2-пропанона растворяли в 30 мл тетрахлорметана и к раствору добавляли 0,46 мл (9,0 мМ) бромида, после чего полученный раствор перемешивали 10 ч при комнатной температуре. По истечении этого времени к реакционной смеси добавляля бисульфат натрия натрия, полученную смесь размешивали 15 мин при комнатной температуре и после этого удаляли нерастворимые вещества путем фильтрации. Фильтрат концентрирования путем выпаривания при пониженном давлении, а остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью толуола и этилацетата (10:2, по объему), в результате чего получали 0,87 г целевого соединения в виде желтого маслянистого вещества.

ЯМР (CDCl₃) d м.д. 6,39 (2H, c); 7,30-7,70 (4Н, м).

Масс-спектр (CI, m/z): 302 (M⁺+2), 300 (M⁺), 221.

Получение 17. 2-Хлоро-a-(4-хлорбутирил)бензилбромид.

Повторяли процедуру, описанную в получении 16, за исключением того, что вместо 1-(2-Хлорфенил)-3,3,3-трифтор-2-пропанона использовали эквивалентное количество 1-(2-Хлорфенил)-5-хлор-2- пентанона, в результате получали целевое соединение в виде желтого маслянистого вещества, выход 72
ЯМР (CDCl₃) d м.д. 2,01-2,14 (2Н, м); 2,40-2,90 (2Н, м); 3,49-3,61 (2Н, м); 5,98 (1H, c); 7,20-7,60 (4Н, м).

Масс-спектр (CI, m/z): 311 (M⁺+1), 231.

Получение 18. 2-Хлоро-a-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)бензилбромид.

4,0 г (19 мМ) 3-(2-хлорбензил)-5,6-дигидро-1,4,2-диоксазина (полученного согласно описанию в получении 1) растворяли в 40 мл тетрахлорметана и к полученному раствору добавляли 4,1 г (23 мМ) N- бромсукцинимида и 0,2 г бензоилпероксида, после чего смесь перемешивали при нагревании в течение 8 ч. По истечении этого времени к раствору добавляли 100 мл этилацетата и 100 мл гексана и полученную смесь размешивали 30 мин при комнатной температуре с последующим удалением нерастворимых веществ путем фильтрации. Фильтрат концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении, в результате чего получали 4,8 г целевого соединения в виде желтого маслянистого вещества.

Масс-спектр (CI, m/z): 292 (M⁺+3), 290 (M⁺+1), 212.

Получение 19. 2-Фтор-a-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)бензилбромид.

Повторяли процедуру, описанную в получении 18, за исключением того, что вместо 3-(2-хлорбензил)-5,6-дигидро-1,4,2-диоксазина использовали эквивалентное количество 3-(2-фторбензил)-5,6-дигидро-1,4,2-диоксазина (полученного согласно описанию в получении 2), в результате чего получали целевое соединение в виде красного маслянистого вещества, выход 98
Масс-спектр (CI, m/z): 276 (M⁺+3), 194.

Получение 20. 2,6-Дифтор-a-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)бензилбромид.

Повторяли процедуру, описанную в получении 18, за исключением того, что вместо 3-(2-хлорбензил)-5,6-дигидро-1,4,2-диоксазина использовали эквивалентное количество 3-(2,6-дифторбензил)-5,6-дигидро-1,4,2-диоксазина, полученного согласно описанию в получении 3), в результате чего получали целевое соединение в виде красного маслянистого вещества, выход 57
Масс-спектр (CI, m/z): 294 (M⁺+3), 214.

Получение 21. 2-Хлор-a-циклопропилкарбонилбензилбромид.

Повторяли процедуру, описанную в получении 18, за исключением того, что вместо 3-(2-хлорбензил)-5,6-дигидро-1,4,2-диоксазина использовали эквивалентное количество 2-хлорбензилциклопропилового кетона (полученного согласно описанию в получении 4), в результате чего получали целевое соединение в виде красного маслянистого вещества с выходом 83
ЯМР (CDCl₃) d м.д. 0,80-1,20 (4Н, м); 2,04-2,16 (1Н, м); 6,18 (1H, c); 7,20-7,60 (4Н, м).

Масс-спектр (CI, m/z): 275 (M⁺+1), 193.

Получение 22. 2-Хлорбензил-4-фторофенилкетон.

Повторяли процедуру, описанную в получении 13, за исключением того, что вместо 2-фторбензилбромида и циклобутанкарбонилхлорида использовали эквивалентные количества 2-хлорбензилбромида и 4-фторбензоилхлорида, в результате чего получали целевое соединение в виде бесцветного порошка, выход 34
ЯМР (CDCl₃) d м.д. 4,40 (2H, c); 7,10-7,45 (6Н, м) 8,04-8,10 (2Н, м).

Масс-спектр (CI, m/z): 249 (M⁺+1), 213.

Получение 23. 2-фторбензилизопропилкетон.

Повторяли процедуру, описанную в получении 4, за исключением того, что вместо 2-хлорбензилбромида и циклопропилцианида использовали эквивалентные количества 2-фторбензилбромида и изобутиронитрила, в результате чего получали целевое соединение в виде бесцветного маслянистого вещества, выход 25
ЯМР (CDCl₃) d м.д. 1,15 (6H, д, J=7,5 Гц); 2,75 (1H, септет, J=7,5 Гц); 3,78 (2H, c); 6,97-7,30 (4Н, м).

Масс-спектр (CI, m/z): 181 (M⁺+1), 109.

Получение 24. 2-Нитро-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина гидрохлорид 24 (а) 2-Ацетил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин.

К 200 мл этанола добавляли 35,1 г (200 мМ) 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина гидрохлорида и 38,57 (200 мМ) 28 мас./об. метоксида натрия в метаноле и полученную смесь размешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Осажденную таким образом неорганическую смесь отфильтровывали и фильтрат концентрировали досуха путем выпаривания при пониженном давлении. Затем, размешивая, к остатку добавляли целиком 50 мл уксусного ангидрида и полученную смесь размешивали 1 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь концентрировали досуха путем выпаривания при пониженном давлении, и полученный таким образом остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью толуола и этилацетата (6:4, по объему), и получали 29,32 г целевого соединения в виде желтого маслянистого вещества.

24(b) 5-Ацетил-2-нитро-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин.

20 мл раствора уксусного ангидрида, содержащего 5,43 г (30 мМ) 2-Ацетил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с] пиридина (полученного в стадии (а)), по каплям, в течение одного часа и при температуре 10-18 ^oC добавляли к 30 мл раствора уксусной кислоты, содержащей 4,2 г (60 мМ) 90-й дымящей азотной кислоты; полученную смесь перемешивали 1 ч при температуре не выше 18 ^oC. Затем реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали метиленхлоридом. После этого органический слой отделяли, последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой и осушали безводным сульфатом магния. Затем растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении и полученный остаток кристаллизовали из смеси гексана и толуола, в результате чего получали 4,46 г целевого соединения в виде желтых кристаллов.

ЯМР (CDCl₃) d м.д. 2,19 и 2,21 (вместе 3H, каждый синглет); 2,83-3,05 (2Н, м); 3,80 и 3,95 (вместе 2H, каждый триплет); 4,55 и 4,66 (вместе 2H, каждый синглет); 7,66 (1H, c);
Масс-спектр (CI, m/z): 227 (M⁺+1).

24(c) 2-Нитро-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина гидрохлорид.

2,38 г (10,53 мМ) 5-ацетил-2-нитро-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2- с]пиридина (полученного на предыдущей стадии) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч в 60 мл 10-й (мас./об.) водной соляной кислоты. Затем реакционную смесь концентрировали досуха путем выпаривания при пониженном давлении и получали 2,19 г целевого соединения в виде коричневых кристаллов.

ЯМР (CD₃OD) d м.д. 3,22 (2H, т, J=6,2 Гц); 3,60 (2H, т, J=6,2 Гц); 4,31 (2H, c); 7,87 (1Н, c).

Масс-спектр (CI, m/z): 185 (M⁺+1).

Получение 25. 4,5,6,7-тетрагидрофуро[3,2-с]пиридин.

3,7 г (46 мМ) 37-го водного раствора формальдегида по каплям, при комнатной температуре, добавляли к 5,1 г (46 мМ) 2- фурилэтиламина (соединение, которое описано, например, в Brit. J. Pharmacol. 9, 376 (1954)) и полученную смесь перемешивали примерно 15 мин, после чего ее экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический экстракт промывали водой и осушали безводным сульфатом натрия, после чего диэтиловый эфир удаляли путем дистилляции при пониженном давлении. Затем к остатку добавляли 5 мл диметилформамида и полученный раствор по каплям добавляли к 15 мл диметилформамида, содержащего 3,6 г (100 мМ) сухого хлороводорода при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали 3 ч. По истечении этого времени большую часть диметилформамида удаляли путем дистилляции при пониженном давлении и к остатку добавляли воду и 0,1 н водный раствор гидроксида натрия, так чтобы pH раствора достигало примерно 11, после чего смесь экстрагировали хлороформом. Органический экстракт промывали водой и осушали безводным сульфатом натрия. Хлороформ удаляли путем выпаривания при пониженном давлении, а полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесь хлороформа и метанола (50:1, по объему), в результате чего получали целевое соединение в виде коричневого маслянистого вещества, выход 27
ЯМР (CDCl₃) d м.д. 3,10 (4H, м); 3,70-3,80 (2Н, м); 6,20 (1Н, c); 7,27 (1Н, c).

Масс-спектр (CI, m/z): 124 (M⁺+1).

Получение 26. 2-Фторбензил-2-фтороциклопропилкетон.

Повторяли процедуру, описанную в получении 13, за исключением того, что вместо циклобутанкарбонилхлорида использовали эквивалентное количество 2-фторциклопропилкарбонилхлорида, в результате чего получали целевое соединение в виде бесцветного маслянистого вещества, выход 27
ЯМР (CDCl₃) d м.д. 1,38-1,58 (2Н, м); 2,34-2,56 (1H, м); 3,90 (2H, c); 4,54-4,61 и 4,86-4,93 (вместе 1H, каждый мультиплет); 7,05-7,35 (4Н, м).

Масс-спектр (CI, m/z): 197 (M⁺+1), 109.

Получение 27. 2-Фтор-a-(2-фторциклопропилкарбонил)бензилбромид.

Повторяли процедуру, описанную в получении 18, за исключением того, что вместо 3-(2-хлорбензил)-5,6-дигидро-1,4,2-диоксазина использовали эквивалентное количество 2-фторбензил 2-фторциклопропилкетона, в результате получали целевое соединение в виде бесцветного маслянистого вещества, выход 76
ЯМР (CDCl₃) d м. д. 1,44-1,73 (2Н, м); 2,54-2,76 (1H, м); 4,54-4,68 и 4,85-4,99 (вместе 1H, каждый мультиплет); 5,93 (1H, c); 7,05-7,60 (4Н, м).

Масс-спектр (CI, m/z): 277 (M⁺+2), 275 (M⁺), 195.

Использование: в фармакологии для ингибирования агрегации тромбоцитов. Соединение получают взаимодействием замещенного бензилгалогенида с замещенным конденсированным гидропиридином в присутствии инертного растворителя и основания. 2 с. и 29 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Производные тетрагидротиено[3,2-с]пиридина или их фуроаналоги общей формулы I

где R¹ водород или галоген;
R² алканоильная группа, имеющая 1 10 атомов углерода, замещенная галогеном алканоильная группа, которая имеет 2 10 атомов углерода, циклоалкилкарбонильная группа, имеющая 4 8 атомов углерода, замещенная галогеном циклоалкилкарбонильная группа, которая имеет 4 8 атомов углерода, замещенная галогеном бензоильная группа, или 5,6 дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ильная группа;
R³ водород, гидроксильная группа, алкоксигруппа, имеющая 1 4 атомов углерода, алканоилоксигруппа, имеющая 1 18 атомов углерода, алканоилоксиалкоксигруппа, где алканоильная часть имеет 1 6 атомов углерода и алкоксичасть имеет 1 4 атомов углерода, алкоксикарбонилоксигруппа, имеющая 2 5 атомов углерода, аминогруппа, алканоиламиногруппа, имеющая 1 18 атомов углерода или нитрогруппа;
Y кислород или сера;
n 1 или 2, если n 2, то группы, представленные R¹, могут быть одинаковыми или различными;
а также их таутомеры и фармацевтически приемлемые соли этих соединений и указанных таутомеров. 2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что указанный таутомер имеет формулу Iа

где R¹, R², Y и n имеют указанные значения,
Z группа формулыNH или кислород. 3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R² алканоильная группа, имеющая 2 6 атомов углерода, замещенная галогеном алканоильная группа, которая имеет 2 6 атомов углерода, циклоалкилкарбонильная группа, имеющая 4 7 атомов углерода, замещенная галогеном циклоалкилкарбонильная группа, которая имеет 4 7 атомов углерода, замещенная бензоильная группа, имеющая по крайней мере один фтор-заместитель или 5,6-дигидро-1,4,2- диоксазин-3-ильная группа. 4. Соединение по любому из пп.1 3, отличающееся тем, что R³ - водород, алкоксигруппа, имеющая 1 4 атомов углерода, алканоилоксиметоксигруппа, в которой алканоильная часть имеет 1 5 атомов углерода, алканоилоксигруппа, имеющая 1 18 атомов углерода, алкоксикарбонилоксигруппа, имеющая 2 5 атомов углерода, аминогруппа, алканоиламиногруппа, имеющая 1 8 атомов углерода. 5. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что R¹ водород, R² алканоильная группа, имеющая 2 6 атомов углерода, замещенная галогеном алканоильная группа, которая имеет 2 6 атомов углерода, циклоалкилкарбонильная группа, имеющая 4 7 атомов углерода, замещенная галогеном циклоалкилкарбонильная группа, которая имеет 4 7 атомов углерода, замещенная бензоильная группа по крайней мере одним фтор-заместителем или 5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ильная группа, R³ водород, гидрокисильная группа, алкоксигруппа, имеющая 1 4 атомов углерода, алканоилоксиметоксигруппа, в которой алканоильная часть имеет 1 5 атомов углерода, алканоилоксигруппа, имеющая 1 18 атомов углерода, алкоксикарбонилоксигруппа, имеющая 2 5 атомов углерода, аминогруппа или алканоиламиногруппа, имеющая 1 18 атомов углерода, Y кислород или сера. 6. Соединение по любому из пп.1 5, отличающееся тем, что R² - алканоильная группа, имеющая 2 6 атомов углерода, замещенная алканоильная группа, которая имеет 2 6 атомов углерода и является замещенной по крайней мере одним атомом фтора, циклоалкилкарбонильная группа, имеющая 4 7 атомов углерода, или замещенная циклоалкилкарбонильная группа, которая является замещенной по крайней мере одним атомом фтора. 7. Соединение по любому из пп.1 6, отличающееся тем, что R³ - водород, метоксигруппа, этоксигруппа, т-бутоксигруппа, алканоилоксиметоксигруппа, в которой алканоильная часть имеет 1 5 атомов углерода, алканоилоксигруппа, имеющая 1 12 атомов углерода, алкоксикарбонилоксигруппа, имеющая 2 5 атомов углерода, аминогруппа или т-бутоксикарбониламиногруппа. 8. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что R¹ галоген, R² алканоильная группа, имеющая 2 6 атомов углерода, замещенная галогеном алканоильная группа, которая имеет 2 6 атомов углерода, циклоалкилкарбонильная группа, имеющая 4 7 атомов углерода, или замещенная галогеном циклоалкинилкарбонильная группа, замещенная бензоильная группа, имеющая в качестве заместителя по крайней мере один фтор-заместитель, или 5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил, R³ водород, метоксигруппа, этоксигруппа, т-бутоксигруппа, алканоилоксиметоксигруппа, в которой алканоильная часть имеет 1 5 атомов углерода, алканоилоксигруппа, имеющая 1 12 атомов углерода, алкоксикарбонилоксигруппа, имеющая 2 5 атомов углерода, аминогруппа или т-бутоксикарбониламиногруппа и Y кислород или сера. 9. Соединение по любому из пп.1 8, отличающееся тем, что R³ - водород, пивалоилоксиметоксигруппа, алканоилоксигруппа, имеющая 2 10 атомов углерода, алкоксикарбонилоксигруппа, имеющая 2 5 атомов углерода. 10. Соединение по любому из пп.1 9, отличающееся тем, что Y сера. 11. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что R¹ галоген, R² алканоильная группа, имеющая 2 6 атомов углерода, замещенная алканоильная группа, которая имеет 2 6 атомов углерода и является замещенной по крайней мере одним атомом фтора, циклоалкилкарбонильная группа, имеющая 4 - 7 атомов углерода, или замещенная циклоалкилкарбонильная группа, которая является замещенной по крайней мере одним атомом фтора, R³ водород, пивалоилоксиметоксигруппа, алканоилоксигруппа, имеющая 2 10 атомов углерода, алкоксикарбонилоксигруппа, имеющая 2 5 атомов углерода, и Y сера. 12. Соединение по любому из пп.1 11, отличающееся тем, что R¹ - фтор или хлор. 13. Соединение по любому из пп.1 12, отличающееся тем, что R² - ацетильная группа, пропионильная группа, замещенная ацетильная или пропионильная группа, которая является замещенной по крайней мере одним атомом фтора, циклопропилкарбонильная группа, циклобутилкарбонильная группа или замещенная циклопропилкарбонильная или циклобутилкарбонильная группа, которая является замещенной по крайней мере одним атомом фтора. 14. Соединение по любому из пп.1 13, отличающееся тем, что R³ - водород, пивалоилоксиметоксигруппа, алканоилоксигруппа, имеющая 2 6 атомов углерода, или алкоксикарбонилоксигруппа, имеющая 2 5 атомов углерода. 15. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что R¹ фтор или хлор, R² ацетильная группа, пропионильная группа, замещенная ацетильная или пропионильная группа, которая является замещенной по крайней мере одним атомом фтора, циклопропилкарбонильная группа, циклобутилкарбонильная группа или замещенная циклопропилкарбонильная или циклобутилкарбонильная группа, которая является замещенной по крайней мере одним атомом фтора, R³ водород, пивалоилоксиметоксигруппа, алканоилоксигруппа, имеющая 2 6 атомов углерода, или алкоксикарбонилоксигруппа, имеющая 2 5 атомов углерода, Y сера. 16. Соединение по любому из пп.1 15, отличающееся тем, что n 1. 17. Соединение по п.1, которое представляет собой 5-(2-фторо-α - пропионилбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с] пиридин или его фармацевтически приемлемую соль. 18. Соединение по п.1, которое представляет собой 5-(α -циклопропилкарбонил-2-фторобензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с] пиридинил или его фармацевтически приемлемую соль. 19. Соединение по п.1, которое представляет собой 5-(2-хлор-α -циклопропилкарбонилбензил)-4,5,6,7- тетрагидротиено[3,2-с]пиридин или его фармацевтически приемлемую соль. 20. Соединение по п. 1, которое представляет собой 2-ацетокси-5-(α -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7- тетрагидротиено[3,2-с]пиридин или его фармацевтически приемлемую соль. 21. Соединение по п.1, которое представляет собой 5-(α -циклопропилкарбонил-2-фторобензил)-2-пропионилокси-4,5,6,7 -тетрагидротиено[3,2-с]пиридин или его фармацевтически приемлемую соль. 22. Соединение по п. 1, которое представляет собой 2-бутирилокси-5-(α -циклопропилкарбонил -2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин или его фармацевтически приемлемую соль. 23. Соединение по п.1, которое представляет собой 5-(α -циклопропилкарбонил-2- фторобензил)-2-пивалоилокси-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин или его фармацевтически приемлемую соль. 24. Соединение по п.1, которое представляет собой 2-трет-бутоксикарбонилокси-5-(α -циклопропилкарбонил -2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин или его фармацевтически приемлемую соль. 25. Соединение по п.1, которое представляет собой 5-(α -циклопропилкарбонил-2-фторобензил)-2 -пивалоилоксиметокси-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин или его фармацевтически приемлемую соль. 26. Соединение по п.1, которое представляет собой 5-(2-хлор-α -циклопропилкарбонилбензил)-2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидротиено[3,2-с] пиридин или его таутомер, или его фармацевтически приемлемую соль. 27. Соединение по п.1, которое представляет собой 5-(2-фтор-α -пропионилбензил -2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидротиено[3,2-с] пиридин или его таутомер, или его фармацевтически приемлемую соль. 28. Соединение по п.1, которое представляет собой 5-(α -циклопропилкарбонил-2-фторобензил)-2-оксо-2,4,5,6 7,7а-гексагидротиено[3,2-с]пиридин или его таутомер, или его фармацевтически приемлемую соль. 29. Соединение по п.1, которое представляет собой 5-(α -(2-фтороциклопропилкарбонил-2-фторобензил)-2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидротиено[3,2-с] пиридин или его таутомер, или его фармацевтически приемлемую соль. 30. Способ получения соединения формулы I по любому из пп.1 29, отличающийся тем, что осуществляют реакцию взаимодействия соединения формулы III

где R¹, R² и n имеют значения по п.1;
Х галоген,
с соединением формулы IV

где Y имеет значения по п.1;
R^3a водород или гидроксильная или нитрогруппа,
с получением соединения формулы Iс

где R¹, R², R^3 a, n и Y имеют указанные значения,
и, если необходимо, превращают гидроксильную или нитрогруппу R^3 a в любую другую группу R³. 31. Соединение по любому из пп.1 29, обладающее активностью ингибитора агрегации тромбоцитов.