(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПУРИНА ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ
вал или этиленовая группы ;
Y - бензоил или ацетил, гидролиэуют в присутствии основания с последующим выделением целевого продукта, в котором Rg - окси- или С.-С57-оксиапкил, или с последующими ацилированием и выделением целевого продукта, в котором R5 - бенЗИЛОКСИ-, бенэоилоксиметил, сульфаМОИЛОКСИ-, карбоксипропионилоксиили ацетоксигруппа. Целевые продукты выделяют в виде основания или соли. .. .
в предлагаемом способе простая эфирная цепь в положении 9 звйшщается защитной группой У. В случае, когда У - ацильная-группа, она удаляется гидролизом основаниями в мягких условиях. Обычно подогрев с водным метиламином достаточно для удаления защитной группы.
Бенвойлоксигруппа может быть удалена гидрогенолизом или каталитически f например с помощью водорода и никеля Ренея или палладия на активированном угле, или химическим путем, например с помощью натрия в жидком аммиаке. Если .используется натрий в жидком аммиаке, то избыток служит растворителем. При каталитическом гидрргенолизе алканол является предпочтительным растворителем, хотя ряд инертных растворителей, например растворители, не содержащие галоида и сульфидной группы или меркаптогруппы, могуТ быть использованы, если только они растворяют исходные реагенты, защищенные ацильной группой, например такие растворители, как бензол, тетрагидрофуран или диоксан. ..
П р и л е р 1. -(Р.-Оксиэтоксиметил) Е1денин (КрШ, ) .
Раствор 50 г б-хлор-9-(2-бенэоилоксиэтоксимехил)пурина и 31г аммиака в 120 мл метанола нагревают в бомбе (запаянной трубке) при 95 С, Извлекают реакционную смесь и растворитель отгоняют под вакуумом при 50°С. Образовавшееся твердое вещество перетирают сначала с водой, затем пооле сушки с хлороформом. Отделяют твердый 9-{.2-оксяэтоксиметил) аденин, а водную кашицу экстрагируют несколько раз, хлороформом. Водные экстракты обрабатывгиот сильно щелочной ионообменной смолой и затем уьаривают досуха под вакуумом. Оставшееся твердое вещество объединяют с твердым вещест вом со стадии перетира и перекристаллизовывают из изопропанола, получают 22 г (70 % от, теоретического) белого .9-(2-оксиэтоксиметил)аденина, т.пл. 199, 5-200с.
Пример 2, 2-ХЛОР-9-(2-оксиэтоксиметил) аденин .
При конденсации 2,6-дихлорп1тл1на с 1-бензоилокси-2-хлорметоксиэтаном получают с выходом 41 % 2,б-дихлор-9-(2-бензоилоксизтоксиметил)пурин, т.пл. 121-125 с. Его обрабатывают аналогично описанному в примере 1 и при одновременном аммонолизе б-хлор- и бензоилоксигру получают с выходом 94% 2-хлор-Э- .; -(оксиэтоксиметил)аденин, т.пл.i 188-190с после перекристаллизации из иэопропанола..
-Пример 3. 9-(2-Оксиэтоксиметил) гуанин ( R ОН, NHj) .
Смесь 2 г гуанина, 1,5 г сульфата аммония и 126 г гексаметилдисилана -нагревают при температуре дефлегмациив атмосфере азота до утра. Избыток гексаметилдисилазана отгоняют под вакуумом. В оставшееся масло прливают 10 мл сухого бензола, отфильровывают его от оставшегося сульфат аммония. В этот раствор вносят 4 мл триэтиламина и раствор 2,8 г 2-бензилоксиэтоксиметилхлорида в 15 мл сухого бензола, и смесь нагревают при температуре дефлегмации в течение 16 ч в атмосфере азота. Растворител отгоняют под вакуумом в ротационном испарителе и остаток растворяют в 95%-ном этаноле. Раствор нагревают 30 мин на паровой бане для проведения гидролиза силильных групп. Этанол отгоняют, оставшееся твердое вещество тщательно промывают водой, фильтруют и сушат. Перекристаллизовывают из метанола, затем из воды(оставшийся гуанин нерастворим в горячих растворителях, его удаляют фильтрацией) получают 0,58 г (14% от теоретического) 9-(2-бензоилоксиметил)гуанина, т,пл.222226С. При конденсации трио-(триметилсилил)гуанина р избытком (60%) 2-бензоилоксиэтоксиметилхпорида получают с выходом 32% 9-(2-бензоилоксиэтоксиметил)гуанин.
В бомбе в течение 16 ч при нагревают 0,58 г 9-(бензоилокси-. этоксиметил)гуанина и 80 мл метанола, насыщенного аммиаком.
Из бомбы извлекают реакционную смесь, растворитель отгоняют под вакуумом. Остаток тщательно промывают эфиром, затем перекристаллизовывают из метанола и получают 0,31 г (75 % от теоретического) .9т(2-оксиэтоксиметил)гуанина, т.пл. 256,5-257 С.
Пример 4. 9-(2-Оксиэтоксиметил) тиогуанин (R SH , ) .
В нагреваемый при температуре дефлегмации раствор 1,27 г 2-амино-6-хлор-9-(2-бензоилоксиэтоксиметил) пурина в 40 мл 3опропанола вносят 0,28 г тиомочевины. Реакционнук) смесь продолжают нагревать еще 1,5 ч при температуре дефлпгмадни, затем охлаждают. Отфильтровывают 0,58 г 9-(2-бенэоилоксиэтокси метил) тиогуанина, т.пл. 199-202 с. Его вносят в 40 мл аммиака (пример но 7 ни .смесь нагревают на паро вой бане 10 мин, затем продолжают перемешивать 16 ч при комнатной те пературе. Воду и аммиак отгоняют п вакуумом, остаток перетирают с аце тоном и затем с эфиром для удалени бензамида. Оставшееся твердое веща во дважды перекристаллиэовывают из воды, получают 0,26 г 9-(2-оксиэто симетил)тиогуанина в виде желтых хлопьев, т.пл. 251-254°С. .При р 5. Получение 2-ами но-9-(2-бензоилоксиэтоксиметил)але нина. Смесь 10 г 2,6-дихлор-9-(2-бензоилоксиэтоксиметил)пурина; 3,5 г азида натрия и 54 мл смеси этанола и воды (1:1 по объему) нагревают при те1 пературе дефлегмации (11012й С) и перемешивании в течение 3,5 ч. Тонкослойная хроматогр.амма реакционной смеси указывает на завершение реакции. После охлаждения в течение 16 ч отфильтровывают отвержденное .масло, промывают этанолом и водой и перекристагшизовывают из этанола. Выход количественный, т.пл. 124-125°С. Соединение лабиль но в водномОсновании и чувствител но к солнечному свету. Приготовляют раствор 1,2 г 2,6-диазидо-9-(2-бензоилоксиэтоксиметил) пурина в 150 мл смеси метанола/ тетрагидрофурана (1:1), переносят в аппарат для гидрирования (Паара) содержащий 33 мг 10%-ного палладия на угле, смоченного водой, и взбалтывают в течение 4.5ч под давление водорода 3,5. кг/см . Катализатор отфильтровывают, хорошо промывают водой и метанолом. Тонкослойная хроматограмма указывает на полное восстановление. Раствор упаривают досуха, получают с выходом 87 % 2,6-диаминопроизводное (промежуточное) . Остаток растворяют в минимуме 40%-ного водного метаноламина и нагревают 30 мин на паровой бане, охлаждают и трижды экстрагируют рав ными объемами эфира. Эфирные экстракты промывают водой и объединенные, водные фазы упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают 2-амино-9- (.2-оксиэтоксиметил) аденин с выходом 89%, т.пл. 182-183с. Пример 6. 9-(2-Оксиэтоксиметил)гуанин. Приготовляют раствор бензилата натрия в бензиловом спирте из 2,58 натрия и 28 мл бензиловогй спирта. Раствор нагревают до и в течение 10.мин вносят 1,47 г 2-амино-б-хлор-9-(2-бензоилоксиэтоксиметил) пурина. Реакционную смесь про- должают нагревать втечение 16 ч при 120-130°С при перемешивании, затем выливают в смесь воды со льдом. Образовавшуюся смесь тщательно экстрагируют хлороформом. Водную фазу нейтрализуют уксусной кислотой, по-. лучают белый осадок, который перекристаллизовывают из метанола, затем из воды, получают с.выходом 50% аналитически чистый 2-гамино-6-бензилокси-9-(2-оксиэтоксиметил)пурин, т.пл. 291-292с (разложение) . Это соединение можно расщепить восстановлением, например, водородом, палладием на угле вметаноле и получить 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанин .,-. Пример 7. 9-(2-Оксиэтоксиметил)гуанин. Раствор 0,75 мл 2-ме,ркаптоэтанола в 7,5 мл 1 М метанольного раствора ;метнлата натрия приливают к раствору .0,89 г 2-амино-6-хлор-9-(2-бензоилоксиэтоксиметил)пурина в 150 мл метанола. Реакционную смесь нагревают 3 ч при температуре дефлегмаг ции в атмосфере азота. Растворитель отгоняют под вакуумом и остаток растворяют в воде. Водный раствор нагревают 2 ч на паровой бане, охлаждают, подкисляют уксусной кислотой до рН 5,0. Образовавшееся белое вещество отфильтровывают, хорошо промывают ледяной водой и эфиром, перекристаллизовывают из метанола и получают с выходом 45% 9-(2-oкcимeтoкcимeтил)гyaнин. Пример 8. 9-(2-Оксиэтилтиометил)аденин. В течение 1,25 ч.в смесь 78,1 г 2-меркаптоэтанола и 3 мл 10%-ного раствора серной кислоты в уксусной кислоте приливают 102,1 г уксусного ангидрида. В процессе приливания применяют наружное охлаждение для поддержания температуры реакции ниже 40°С. По окончании приливания уксусного ангидрида реакционную смесь нагревают -1 ч при и оставляют на 16 ч при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляют 500 мл эфира и полученный раствор промывают водой (3 х 100 мл) и рассоом (1 X 100 мл). Эфирный раствор сушат над безводным сульфатом натрия и бикарбонатом натрия. Перегонкой получают 77,5 г 2-ацетоксиэтантиола, т.кип. 57-67910 мм рт.ст. В смесь 24 г 2-ацетоксиэтантиола 6 г параформальдегида пропускают с умеренной скоростью газообразный лористый водород при наружном охлаждении в течение 3 ч. Вносят 25 г хлористого кальция и реакционную смесь оставляют на 4 ч в бане з соли со льдом. Приливают 200 мл
.хлористого метилена, фильтруют, растворитель отгоняют, не допуская попадаиия влаги. Цолу енное в остат масло дистиллируют, получают 18,5 г 2-ацетоксиэтнлхлорметилсульфида, т. кип. 82-87°С/3 мм рт.ст.1.
3,37 г 2-ацетоксиэтилхлорметилсульфида вносят в смесь 3,09 г 6-хлорпурина, 2,23 г триэтиламина и 20 мл диметилформамида. Реакционную массу перемешивают 90 ч при комнатной температуре, затем растворитель отгоняют под вакуумом. Полученное в остатке маслЪ растворяют в 30 мл хлороформа и переносят в колоку с 200 г флоризида в хлороформе. .Элюируют хлороформом.и получают целевой продукт в 2,1 л элюата (после отставления первоначальных 300 мл), .Растворитель отгоняют, получают в остатке масло. Приливают эфир/петролейный эфир, охлаждают.и получаю.1 .1,4 г 9-(2-aцeтoкcиэтилтиoмeтил)-бxлopпvpинa, т.пл. 82-87С. При перекристаллизации ИЗ эфира получают призмы с т.пл. 89-91°С.
В бомбу помещают 1,1 г 9-{2-ацетоксиэтилтиометил)-б-хлорпурина и 20 мл ciMMKaKa и нагревают 24 ч при 60°С. Извлекают реакционную смесь и дают аммиаку испариться. Остаток перетирают .с холодной водой, фильтруют и (вновь) промывают холодной водой. Получают 0,73 г неочищенного 9-(2-оксиэтилтиометил)аденина, т.пл. 166-169,. При перекристаллизации из этанола, получаются белые пластинки, т.пл. 170-172°С.
Пример 9. 9-С2-(3-Карбок.сипропионилокси)этоксиметил гуанин.
Смесь 0,25 г 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанина, 0,55 г янтарного анги. дрида и50 ил пиридина нагре- вают 16 ч в отсутствии воды на паровой бане. Растворитель отгоняют подвакуумом при температуре ниже 40°С, последние следы отгняют азеотропно с толуолом.
Остаток перетирают с ацетоном, продукт отфильтровывают, перекристаллизовывак1Т из метанола и получают с выходом 44% (3-карбоксипропионилокси)этоксиметил гуанин, .т.пл, 203-207°С (спекание при Пример 10. 9-(3-Оксйпропоксиметил) гуанин .
Раствор 96,32 г бензоата натрия в 690:мл диметилформамида нагревают до и в течение 15 минiвносят 63,06 г 1-хлор-з-оксйп;ропана. Температуру повышают до 135 С и реакционнуЮрСмесь нагревают 3 чпри 135137 С. При фильтрации удаляют 38 г хлористого натрия (97%. от теоретического) . Фильтрат частично упаривают под вакуумом.при температуре ниже 4 О С. Упаренный фил ь трат ЛьшиScUOT в ледяную воду и тщательно эксрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают водой, суша над безводным сульфатом натрия и упаривают; Полученное в остатке масло дистиллируют через колонку и получают 85,2 г З-бензоилпропанола-1, т.кип. 124-132 с/0,055 Ш1 рт.ст.
Через раствор 15,02 г 3-бенз,оилоксипропапола-1 и 2,49 г параформальдегида в 35 мл дихлорметана пропускают в течение 1 ч при (с барботажем) безводный хлористый водород. Растворитель отгоняют под вакуумом при температуре ниже 40°С, получают с 92%-ным выходом неочищенный 3-бензоилоксипропоксиметилхлорид, который далее .используют бе (дополнительной) очистки.
По Лученный описанным в примере 6 методом раствор тримети.лсилилгуанин
в 25 мл бензола (из 2. г гуанина), содержащий триэтиламин,нагревают при температуре дефлегмации и в .. те 1ение 3 ч приливают раствор 2,96 3-бензоилоксипропоксиметилхлорида в 15 мл бензола. Реакционную смесь продолжаю.т нагревать в течение 16 ч при температуре дефлегмации в атмосфере азота. Растворитель отгоняют под вакуумом и к оставшемуся маслу приливают 95%-ный этанол и метанол. Смесь нагревают на паровой бане несколько минут и затем растворител отгоняют под вакуумом. Приливают 200 МП хлороформа, выпавший осадок отфильтровывают. Твердое вещество растворяют, вминимальном количестт ве диметилформамида, фильтруют (для удаления содержащегося гуанина) и переосаждают, добавляя воду, перекристаллизовывают из метанола (с активированным углем) и получают 0,94 г соломенно-желтого 9-(3-бензоилоксипропоксиметил) гуанина, т.пл. 198-201с.
.Смесь 0,5 г 9-(3-бeнзoилoкcипpoпoкcимвтил) гуанина и 10 мл 45%-ного водного метиламина перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Избыток метиламина и воду отгоняют под вакуумом при температуре ниже , полученный остаток перекристсшлизовывают из этанола и получают 0,24 г 9-(З-оксипропокси.метил) гуанина, т.пл. (при возвращении в твердое состояние) в виде полугидрата.
П р и м е р 11. 9-(2-Оксиэтокся,-метил)-2-метилтиоаденин.
Смесь 2,20 г (6,12 моль) 9-(2-безоилоксиэтоксиметил)-2-мвтилтиоаденина со, 100 мл 40%-ного водного раствора метиламина нагревают на бане с водяным паром при периодическом перемешивании в течение 1 ч. Этот раствор охлаждают и подвергают роторному испарению в вакууме. Полученный маслообразный продукт выщелачивают пятью 40-миллилитровыми порциями горячего диэтилового эфира ,с получением 1,31 г твердого продукта (выход 84%) т,пл. l74-176c,i В результате перекристаллизации из этанола получают аналитический образец 9- (2-оксиэтоксиметил) -2-мегтилтиоаденина, т.пл. 175-17б с. . . Алакс f- ) (10% этанола
sв растворителе): при рН 1 270 (16,7),291 (sh) (П,9),.Н„0, при рН 13 276 (15,2).
ЯМР-спектрограмма (в диметилсульфоксиде D ), d:2,49 (3H,s), 3,55 - ,(4H,s) , 4,65 (lH,brs), 5,55 -(2H,s), 7,31 (2Н,в), 8,15 (lH,s).
Найдено,%: С 42,66; Н 5,10; N 27,39. NgOgS
Вычислено,%: С 42,34; Н 5,13; .. .N 27,43.
Пример 12. 9-(2-Оксиэтокси метил)-6-меркаптопурин.
9-(2-Оксиэтоксиметил)-6-меркаптопурин получают аналогично примеру 11 (плавится с разложением).
Пример 13. (2-Оксн этокси)этил гуанин.
(2-Оксиэтокси)этил гуанин получают аналогично примеру 11, т.пл. 260°С.
Пример 14, 9-(4-пкси-н-бутоксиметил)гуанин.
9-(4-Окси-н-бутоксиметил)гуанин получают аналогично примеру 11, т.пл. 234°С,
Пример 15.. 6-Диметиламино-9-(2-оксипропокси)метилпурингидрохлорид.
. 6-диметиламино-9-(2-оксипропокси)метилпурин-гидрохлорид получают аналогично примеру 11, т.пл. 144-14б°С.
Пример 16. 9-(2-Сульфа- моилоксиэтоксиметил)аденин.
9-(2-Сульфамоилоксиэтоксиметил) аденин получают в соответствии с примером 9 (т.пл. 172-173,.
Пример 17. (П-Фторсул ь фонил бен зами до) э.токсиметилЗ аденин .,.
.Смесь 2,5 г-И-(фторсульфонил)бенэоилхлорида в 20 мл тетрагидрофурана с 156 г 9-(2-аминоэтоксиметил) аденина в 100 мл тетрагидрофурана, содержащего 10% воды; и 1,15 г триэтиламина перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Эгу смесь выливают в 200 мл воды, которую предварительно подщелачи-. . вают, добавляя 5% бикарбоната нат:Рия, и экстрагируют 3 порциями хлороформа, содержащего 10% этанола. Объединенные экстракты выпаривают , в результате чего получают белый твердый продукт, который перекрис|Таллизовывают из этанола с получением 2,1 г ()п-фторсульфонилбензамидо)этоксиметил аденина, т.пл. 201-202°С.
Пример 18. 9-(2-Бромацетамидоэтоксиметил)аденин, первичный оксалат.
5 / Указанный продукт получают в соо ветствии с примером 17 (т.пл. 132133 С).
Пример 19. 9-(2-1 Кар6обензоксифенилаланиламидоэтоксиметил) Q аденин.
Указанный.продукт получают в соответствии с примером 17 (т.пл. 208-210С).
Пример 20. 9- (2-N-Kap6o. - бензоксйфенилаланиламидо-1-циклопентилэтоксметил i-6-диметиламинопурин.
Указанный продукт получают в соответствии с примером 17 (т.пл. 146-147с).
0п р и м е р 21. 9- (2-Г Карбобензоксифенилаланиламидо-1-метилэтокси)метилД-б-диметиламинопурин.
Указанный продукт получают в со.т. ответствии с примером 17 (т.пл. 5 149-152С).
Пример 22. 9- (2-Фенилала-
.ниламидо-1 -метилэтокси)метил -6-диметиламинопурин, четверть гидП
Указанный продукт получают в соответствии с примером 17 (т.пл. 77-80с) .. .
Пример 23. 9- |.(2-Фенилаланиламидо-1-фенилэтокси)метил -6-диметиламйнопурин, четверть гидрат.
Указанный продукт получают в соответствии с примером 17 (спекается при температуре приблизительно 135°С, т.пл. 142-144с).
СГПример 24. хлористоводородный 2-амино-9-(2-гиДроксиэтоксиметил)аденин. .
0,25 г 2-амино-9-(2-гидроксиэтоксиметил)аденина растворяют в
4 50 мл горячего этанола и.раствор охлаждают в ледяной бане. К холодному раствору добавляют этанол, . насыщенный нсе, для доведений рН до 1,0, затем 50 мл сухого эфира
0 и смесь тщательно охлаждают. Получившееся телесного цвета твердое вещество отфильтровывают -и промывают холодным этанолом. Перекристаллизация из метанола дает хлорисГо5 водородный 2-амино-9-(2-гидроксиэтоксиметил)аденин, т.пл. 207-211 С (0,21 г, 74% от теоретического). Эта структура потверждена элемент-. ным анализом и ЯМР-спектрами.
6flL
Формула изобретения
Способ получения производных 65 пурина общейформулы .
СН-Х-СН-СН-Кс ill
Ь .
де Х - сера или кислород,
р - галрген, окси-, меркапто-, .-алкилтйо, амино-, С.-С4 алкиламийо- или ,C;j-C4 диалкйламиногруппа;
R - водород, галоген или аминогруппа;
R - водород или низший алкил;
Нд -водород;
Kg - ОКСИ-, бенэсэилокси-, бензоилоксиметил-, сульфамоилОКСИ-, карбоксипропионил- ОКСИ-,. адетоксигруппа или ,-оксиалкил;
Kg - водород или Cx-Gt-алкил при условии, что если X г
кислород и R,R ,Нд и Н водород, то. R не является амино- или метиламиногруппой, когда R - оксигруппа; а также при условии, если X - кислород.
то R 2 не является водородом, когда R - хлор, или его солей, -отличающийс я тем, чтосоединение.общей формулы
,-rNx, ЛхЛм
сн х-сн-си-н,-оу -Rfe
где R-f - прямая связь или метиленовая или этиленовая группы; Y - бензоиЛ или ацетил, гидролизуют в присутствии основания с последующим выделением целевого продукта, в котором оксиили С -С -оксиалкил, или с последую щим. ацилИрованием и выделением целевого продукта, в котором бен ЗОИЛОКСИ-, бензоилоксиметил, сульфамоилокси- или карбоксипропионилокчзи- или ацетоксигруппа, и вьщеляют целевой продукт в виде основа ния или соли.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Вейганд-хильгетаг, Методы г эксперимента в органической химии, 0 М.; б1мия, 1968, с. 365.
